EN SOLUTION HUILEUSE DANS LA TUMEUR

L'histoire de cette malade vaut d’être contée plus longuement.

Il s’agissait d’un épithélioma fortement pigmenté, évoluant depuis deux ans et siégeant sur la face plantaire du pied gauche. Cette tumeur se serait développée aux dépens d’un nævus pigmentaire. À l’entrée de la malade, elle est bourgeonnante, ulcérée, saignante, de consistance moyenne, fixée aux plans profonds, entourée d’un sillon qui'le sépare des téguments voisins. Ceux-ci sont pigmentés par endroits.

Il existe aussi sur la face inférieure du mollet de petites élevures saillantes, recouvertes d’une peau d’apparence normale, non pigmentées, dures, de couleur rosée. :

À Dans un premier temps, nous attaquons la tumeur initiale par des injections d’huile colchicinée. Nous faisons trois injections, de 0 gr. 005 chacune, à deux jours d'intervalle, sans observer d’autre réaction générale qu’une légère diarrhée, apparue tardivement au quatrième jour.

Un traitement radiothérapique, puis curiethérapique, est institué immédiatement, en raison de la gravité de l’état, et la malade rentre chez elle.

B) Elle revient faire un séjour plus de deux mois après.

a) La tumeur initiale a considérablement diminué.

Elle disparaîtra en quelques jours, pendant le nouveau séjour de la malade;

b) Maïs les nodules cutanés métastatiques de la jambe ont augmenté de nombre et de volume.

Nous essayons alors d’arrêter le processus évolutif en agissant sur ces derniers. Choisissant un certain nombre d’entre eux, à l’exclusion des autres, nous faisons une petite expérience qui nous permettra d’avoir une idée précise du mode d’action des injections intratumorales.

Il existe sur le membre inférieur gauche sept groupes de noyaux métastatiques; nous en choisissons deux, dans lesquels nous injectons une petite quantité d’huile colchicinisée. Nous nous assurons d’abord, par deux biopsies, l’une avant, l’autre après le traitement, que ce dernier a bien agi. Or, c’est indiscutable : pas de mitoses dans la première; nombreuses stathmocinèses dans la seconde.

Nous attendons alors un certain temps, et, au bout d’un mois, nous observons que les nodules cutanés in- Jectés de colchicine ont presque complètement régressé : à leur place, il y a de petites plaques kératosiques peu saillantes, {andis que les nodules non colchicinisés ont doublé de volume et ont continué leur évolution.

Voilà donc l'expérience décisive: chez un même malade et dans le même tissu, deux groupes de nodules métastatiques reçoivent, l’un des injections de colchicine, l’autre rien; le premier diminue de volume, le second augmente. Un autre nodule métastatique a été traité par la trypaflavine sans aucun résultat.

Nous passons alors à l’expérience inverse, nous injectons dans les nodules ayant doublé de volume une solution huileuse de colchicine. Il est encore trop tôt pour savoir si le même fait se reproduira encore.

Nous avons également appliqué des injections de colchicine (3 injections simultanées, de 0 gr. 005 chacune, en solution huileuse) à une autre malade, qui présentait une volumineuse tumeur creusante de la paroi abdominale, métastase d’un néoplasme ovarien opéré.

L'examen d’une biopsie, pratiquée 24 heures après les injections, nous a montré une quantité énorme de mitoses colchiciniques. Un traitement radiothérapique a été appliqué par la suite et la rétrocession de la lésion s’amorce déjà huit jours après.

Nous rapportons simplement ces observations, qui prouvent: ;

1° Qué la colchicine agit sur la cellule néoplasique comme sur la cellule normale;

9 Qu'elle est capable d’arrêter, au moins provisoirement, la prolifération;

3 Que la mise en solution huileuse permet d’utiliser des doses suffisamment énergiques en action locale et que la diffusion est assez lente pour éviter les accidents toxiques généraux.

VE y 0

Tout le long de ce travail nous avons côtoyé le problème majeur de la Biologie: celui de la multiplication: des cellules et de l’hyperplasie tissulaire. Nous pouvons maintenant établir un lien entre des phénomènes apparemment éloignés les uns des autres, comme la régression d’une tumeur et la production de plantes à grandes fleurs. Ces deux résultats, l’un thérapeutique, l’autre agricole, sont pourtant liés parce que le même alcaloïde du colchique peut conditionner l’un et l’autre. C’est que, nous le croyons du moins, il n’y a pas de cloisons étanches en Biologie, et en Médecine il vaut peut-être mieux aborder un problème par son côté le plus général, en délaissant un peu le point de vue de l’infirmier, qui n’est pes toujours le plus exact, ni le plus fécond.

Nous avons vu Dusrin arriver à une découverte par une voie détournée, la cytologie pure conduire à des conclusions thérapeutiques et l’expérimentation sur des

animaux très différents des Mammifères conclure cepen-

dant à des notions applicables à l'Homme, C’est qu’en Biologie, comme ailleurs, si l’on veut éviter de tomber dans un scepticisme absolu, il faut bien admettre que la Vérité est une:

1° Beaucoup de corps chimiques ou de substances biologiques ont été soupçonnés d’agir sur les phénomènes de prolifération et la division des cellules. Parmi eux certains se sont arrogés cette qualité, d’autres l’ont indiscutablement: ces derniers sont doués d’une efficacité générale sur tous les types cellulaires quels qu ils soient, animaux ou végétaux, êtres inférieurs ou d’orgaisation complexe, homéothermes ou poïkilothermes. Parmi ces corps dont on peut être assuré qu'ils agissent par un mécanisme direct sur la mitose, un seul est vraiment bien connu: c’est la colchicine.

9° Bien qu’on ait reconnu partout la vivacité, l’intensité et la régularité de l’action de cet alealoïde, il n’en est pas moins vrai — et nous avons pu le constater nousmême — que celle-ci est sujette à des variations à la fois qualitatives et quantitatives, assez mal expliquées. Doit-on penser qu’il y a des organes particulièrement sensibles aux agressions toxiques et même à d’autres actions venues de l’extérieur? Y a-t-il des chromatines & euclastiques », suivant la conception de Dusrin? Le fait semble acceptable en gros pour le thymus et les organes lymphoïdes. Quoi qu’il en soit, faut-il attribuer les discordances observées à une sensibilité différentielle des organes, ce qui représente, disons-le en passant, une explication assez verbale? Viennent-elles simplement de ce que la colchicime, agent spécialement électif, agit sur un tissu au prorata de l’activité divisionnelle dans ce tissu? Ou bien faut-il faire intervenir le degré ou la vitesse de pénétration et pent-être les transformations chimiques que subit le toxique, avant d'arriver jusqu’à l’effecteur cellulaire?

Il est probable que ces diverses causes interviennent pour donner la raison de ces différences d’action. En tous cas, comme l’a montré Buzarp, l'injection de try. paflavine, considérée comme d'efficacité nulle sur le testicule, à l’intérieur même du tissu spermatique, prouve qu’une action toxique peut apparaître, là où elle semblait inexistante auparavant, simplement parce qu’on a porté le poison au contact même des cellules qu’on veut léser.

3° Si l’on s’adresse à un matériel susceptible de subir directement et d’une façon régulière l’action toxique étudiée (par exemple cultures de tissus ou œufs), l’effet biologique obtenu apparaît comme relativement simple et soumis à des lois générales, qui peuvent même donner prise à l’analyse mathématique.

4° Si l’on augmente la dose de poison ou si de deux substances d’activité à peu près égale, l’une d’elles est douée d’une toxicité plus élevée, l’effet apparent du toxique le plus actif peut se montrer d’abord comme paradoxal (exemple : colchicine à hautes doses), mais si l’on connaît mieux les lois qui régissent cette action, on arrive à expliquer ce paradoxe apparent d’une facon très simple: en augmentant la dose de colchieine on n’augmente pas nécessairement le nombre de mitoses colchiciniques, mais l’effet inhibiteur s’accroît au prorata de la dose. En revanche, quand on s’adresse à des effets biologiques complexes (tels que effets inverses d’un médicament sur la tension artérielle, par exemple), il va de soi qu’on ne peut arriver à de pareilles précisions. C’est justement en choisissant comme effet un phénomène simple et très général, comme la division cellu-

laire, qu’on peut arriver à une analyse critique. très

rigoureuse et à des lois indiseutablement établies. Cela évite d'admettre trop rapidement et sur le vu de préparations apparemment caractéristiques, des actions d’excitation sur la division cellulaire (rayons X et cacodylate à faibles doses, colchicine au début), puis d’inhibition dans des conditions différentes (rayons X et cacodylate à doses fortes, colchicine à la deuxième phase), comme Dusrin en avait émis l’hypothèse.

5° L'étude cytologique à laquelle nous nous sommes livré montre qu’il existe toute une gamme d’effets passant par une série de paliers successifs: action sur le cloisonnement, l’orientation du fuseau et sa formation qui aboutissent aux anomalies suivantes : cellules plurinucléées, modifications de l’axe de poussée proliférative, pluriporalité et aberrances, enfin ralentissement et blocage au milieu de la division. Un degré de plus, et celleei s’avère impossible: la cellule ne peut même pas entrer en prophase (cas des rayons X par exemple). Tantôt le même corps peut donner des effets différents suivant les doses, tantôt leur toxicité respective suffit à établir des distinctions entre eux (gamme croissante paradichlorobenzène, acénaphtène, colchicine, chloral, rayons X et peut-être trypaflavine).

6° S’opposant à la plasticité et à la résistance de la cellule végétale, qui, même intoxiquée, peut reconstituer son noyau malgré l’absence d’anaphase, la réaction de la cellule animale montre avant tout une dégénérescence. Or, si la polyploïdie peut créer des races nouvelles, la dégénérescence des cellules est un moyen thérapeutique de destruction des tumeurs.

7° Il semble actuellement que la plupart des effets observés soient en relation avec des phénomènes physi-

ER é, Pos

ques (viscosité, perméabilité, courants d’osmose intracellulaires), mal connus mais certains. Il faut opposer les poisons de la chromatine (poisons caryoclasiques de Dusrix) qui agissent en détruisant le noyau par pyenose et Les poisons de la division qui atteignent le eytoplasme ou le fuseau, éléments moins fixes de la cellule. Les premiers pourraient être appelés caryolytiques et les seconds mito-inhibiteurs. La possibilité de découvrir des poisons excitomitotiques paraît actuellement bien douteuse.

8° Dans la mesure où les premiers peuvent détruire les cellules au repos (action sur le thymus), où les seconds peuvent inhiber la prolifération, par dégénération de la mitose chez l’animal, on peut les utiliser chez l'Homme comme cancéricides, à condition que leur toxicité soit faible pour l’organisme en général et pour les cellules normales en particulier.

9° Dans la mesure où la colchicine, poison mito-inhibiteur, « à action itérative » (Garrigues) peut accumuler dans une zone germinative les mitoses bloquées, elle peut servir de test biologique pour la détection des zones divisionnelles et des tissus en hyperplasie. La théorie excitomitotique ne confère pas à ce test une plus grande valeur théorique.

10° Enfin, et bien que l’excès de prolifération ne soit pas le seul caractère de la malignité cellulaire, peut-on espérer au moyen de ces toxiques arrêter cette prolifération redoutable et permettre aux facteurs de destruction de reprendre le dessus? Les essais que nous avons faits en clinique semblent autoriser cet espoir. En attendant, la colchicine, par ses propriétés, peut être considérée comme un facteur de radio-sensibilité artificielle

et en tous cas peut préparer les tissus à recevoir l’action énergique des radiations.

Aussi bien dans la conduite de nos expériences, parmi les tâtonnements et les lenteurs du travail technique, que dans les patientes recherches bibliographiques, nous avons retrouvé non pas des faits isolés, mais un faisceau d’observations à comparer entre elles, à analyser et à critiquer.

Pendant que se déroulait devant nos yeux l’immense travail expérimental qui a précédé nos modestes recherches et pendant que nous interrogions, avec anxiété parfois, les réactions de la cellule vivante, nous ävons pu voir grandir et se renforcer peu à peu un ensemble d'idées, qui ne nous étaient pas apparues d’abord comme évidentes. Ces idées n'étaient appuyées ni sur quelques faits, ni sur quelques inductions, ni sur des lois, au sens mathématique du mot, mais elles puisaient leur force dans une convergence saisissante de preuves et construisaient un édifice savamment harmonisé. Nous ne pouvions évidemment pas leur demander la certitude, mais, comme dit BerGson, « cette probabilité indéfiniment croissante qui supplée l’évidence et qui y tend comme à sa limite ».

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La pycnose expérimentale ou crise caryoclasique réalisée par l'injection des dérivés de laniline. C. R. Soc. Biol. t. xceunr, p. 464, 1925.

A propos d’un travail de WATJEN sur l’action de larsenic sur les organes Ilymphoïdes. €. R. Soc. Biol., t. xcrn, p. 467, 1925.

Les sensibilités différentielles aux poisons caryoclasiques chez la Souris blanche. C. R. Soc. Biol. t. x, p. 1535, 1925.