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la formation d’un précipité jaune serin, dense et adhérent, insoluble dans l'eau, qui est de réaction neutre et représente le monochlorydrate de dioxyamidoarsénobenzol ; continuant l'addition de soude, on voit le précipité se redissoudre rapidement : si on s'arrête à ce stade, on a la solution de dioxyamidoarsénobenzol monosodique ; ce corps, injecté d’abord par beaucoup de médecins, a paru jouir de propriétés coagulantes vis-à-vis du sang, et dut être abandonné. On continue encore l’addition de soude jusqu'à ce qu'on en ait versé 13,5 centimètres cubes : la . Solution est à ce moment jaune d'or, très limpide, très ” mobile.

Il reste à la filtrer et la diluer : on prend pour cela un entonnoir en verre, assez étroit pour pénétrer dans le tube droit de l’ampoule de sérum ; nous plaçons sur cet entonnoir un filtre en papier également stérilisé et nous versons la solution ; elle se mélange parfaitement aux 100 centimètres cubes de sérum qui restent dans l’ampoule et nous avons le produit prêt à être injecté. On enlève alors l’entonnoir, on adapte à l’ampoule un tube de caoutchouc de 8 à 10 millimètres de diamètre et de 1 mètre 60 de long, portant deux regards en verre pour surveiller le passage du liquide, et muni à son autre extrémité d’un petit embout en cuivre qui s'adapte à l'aiguille. On brise alors l’autre extrémité de l’ampoule de sérum, et on fait descendre le liquide dans le tube de caoutchouc en prenant bien soin qu'il ne s'y mélange pas de bulles d'air ; on adapte à l’ampoule une soufflerie, l’injection est prête ; on cherche de visu, ou à défaut par la palpation une veine du pli du coude, on y plante l'aiguille le plus obliquement possible ; cette aiguille doit être d'un

diamètre assez fort et avoir un biseau très court, afin qu'elle n’aille pas léser la paroi veineuse en face d'elle, ou même qu’elle ne traverse pas d’un seul coup la veine de part en part ; l'écoulement de sang noir qui se produit aussitôt assure que l'aiguille est bien dans la veine ; on y adapte le tube de caoutchouc et l'injection rasse. Pour amener le liquide à une température voisine de celle du corps, on fait passer le tube de caoutchouc dans un récipient d'eau chaude à 50°. Avec une certaine habitude, cette manipulation, injection et pansement compris, de mande 8 à 10 minutes. Nous avons fait à la Maison de Secours, par ce procédé, environ 300 injections sans que survienne le moindre ennui.

Nous avons abandonné cette méthode lorsque nous furent envoyés, en mai 1912, des échantillons de « Néosalvarsan». Ce corps, qui porte dans la série d'Ehrlich le n° 914, simplifie considérablement la technique : c’est un sel alcalin qu'il suffit de dissoudre dans l'eau distillée : donc, plus de sérum, plus de soude, plus de précipitation ; le néosalvarsan, très facilement soluble, est dissous dans de l’eau distillée stérilisée dans la proportion de 4 pour 150, et injecté à froid. Moins actif et moins toxique que le salvarsan, il doit être employé à doses de moitié plus élevées ; 30, 45, 60, 75, 90 centigrammes de néosalvarsan correspondent respectivement à 20, 30, 40, 50, 60 centigrammes de 606. Cette question de dose mise à part, les deux produits, 606 et 914, nous ont paru et sont généralement considérés comme identiques, aux points de vue des résultats thérapeutiques, des réactions, des accidents et autres ; tout au plus le nouveau produit nous a-t-il paru un peu mieux supporté par les malades, sans

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doute parce que le volume de l'injection est réduit de moitié. La simplification de la technique à fait généralement préférer le néosalvarsan à son aîné : quoi qu'il en soit, nous désignerons dans ce travail les deux produits, indifféremment sous les noms de Salvarsan, Arsénobenzol, ou 606, comme le font tous les auteurs, les doses de néosalvarsan étaient ien entendu ramenées aux doses correspondantes du salvarsan proprement dit.

Cette question des doses de 606 a fait l'objet de bien des controverses : les préceptes des auteurs et d'Ehrlich lui-même ont maintes fois varié, tant sur la quantité de produit à injecter que sur le nombre des injections et des séries d’injections à effectuer, et sur les intervalles de temps entre chaque injection.

Nous allons citer à cet égard les, principales méthodes successivement employées et préconisées par les auteurs.

On crut au début qu'une seule injection suffirait à aœuéïir les accidents, et pendant les premiers mois, on s'en tint là.

D'après les principes de la méthode d'Ehrlich, on savait qu'il faut injecter du premier coup la dose la plus massive possible, cette dose se trouvant bien entendu limitée par la toxicité du produit. Les premiers tubes envoyés par Ehrlich étaient de 30, 40, 45 centigrammes, les envois suivants comptaient des tubes de 50 et 60 centigrammes. Les premiers expérimentateurs, Alt, Scheiber, commencaient d'abord par 30 centigrammes, puis à la suite de quelques récidives rapides, on s'enhardit à des doses plus élevées, 50, 60, 80 et même davantage. Voici, à ce sujet, les résultats de l'enquête ouverte parmi les médecins allemands par la Medizinische Klinik, en septembre et octo-

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bre 1910.

Scholtz, qui avait commencé par 30 et 40 centigrammes,

injecte à ce moment 60 à 70. Schlesinger utilise des doses de 30 et de 60. Schreiber n’a jamais dépassé 70, Saalfeld 60, Herxheimer 60; Schultz va de 30 à 45, Kromayer de 30 à 20; Isaac déclare obtenir les mêmes résultats avec les doses de 30 ou de 60. Quelques autres médecins font des doses plus . élevées : Duhot, de Bruxelles, va jusqu'à 80 centigrammes pour l'injection intraveineuse et 1 gramme 10 pour l'injection intramusculaire, Géronne fait 80 et 90, Mendel 1 gramme, Pinkus 1 gramme 10, Fraenkel et Grouven 1 gramme 20 ; ces derniers ont même administré à des malades 1 gramme 80 en deux fois, et même 2 grammes 40 en trois fois ; disons en passant que ces auteurs ne paraissent pas avoir eu nlus d'accidents que les autres. D'ailleurs peu à peu, les cas de récidive devenant de plus en plus nombreux, on en arriva très rapidement aux injections répétées, et il ne se trouve plus personne aujourd'hui pour prétendre, comme il y a deux ans, guérir la Syphilis avec une seule injection de 606. Groner, Wechselmann, Iversen furent les premiers à préconiser les injections répétées ; Ehrlich lui-même, bien qu'il considérât que le but devait être atteint par la première injection, à forte dose, se rallia, au congrès de Kænigsberg, à la méthode d'Iversen : première injection intraveineuse de 50 centigrammes, suivie, au bout de 48 heures, d’une injection intramusculaire de 40. Mais bientôt la plupart des médecins, surtout en France, arrivèrent aux injections triples et quadruples, l'insuffisance de l'injection unique devenant de plus en plus évidente. En février 1911, Leredde recommandait à la Société de Derma-

tologie une première injection de 30 et deux autres de 60 ; Milian à la même séance déclarait donner habituellement une première injection intraveineuse de 30 centigrammes, une injection intramusculaire de 60 cinq jours après, et enfin une troisième injection intraveineuse de 60, le vingtième jour : ou même, dans certains cas, une injection de 30 et trois injections de 60 dans le même laps de temps, soit au total 1 gramme 80 à 2 grammes 10 en vingt jours. En juillet 1911, à la même société, Bayet et Leredde conseillaient de renoncer aux injections uniques, aux doses faibles et aux injections intramusculaires, et de faire dans la moyenne des cas trois injections intraveineuses de 60 centigrammes. Balzer et Godlewski au contraire, et dans la même séance, préconisaient les injections intramusculaires de 10 centigrammes, fréquemment répétées, et des injections intraveineuses de 30 centigrammes répétées deux, trois ou quatre fois.

Brocqa et Fernet, à la même époque, obtenaient de bons résultats avec des doses de 20 et 30 centigrammes, associées au traitement mercuriel. Ehrlich a déclaré maintes fois que les petites doses ne pouvaient obtenir la stérilisation complète ; pourtant en septembre 1911, il recommandait de faire des doses faibles ef répétées aux malades présentant des accidents nerveux ; Leredde admettait également cette réserve pour les lésions du système nerveux en activité. à condition d'augmenter progressivement les doses et d'arriver jusqu'à 60 centigrammes.

Emery, en novembre 1911, préconisait la méthode suivante : faire d'abord une série de cinq ou six injections intraveineuses de 30 centigrammes, laisser le malade au repos pendant deux mois, puis une nouvelle série de trois

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injections à la même dose, revoir le malade trois mois plus tard et, s'il présente à ce moment une réaction de Wassermann positive, luï faire encore une troisième série d'injections. Le même auteur dans son livre paru en mars 4911, conseille, pour le traitement des syphilitiques atteints par surcroît de lésions cardiaques, hépatiques, nerveuses ou pulmonaires, l'emploi de très faibles doses 10, 15 et 20 centigrammes, fréquemment répétées , nous connaissons un malade hémiplégique pour lequel il à conseillé deux séries de 10 injections biquotidiennes de 10 centigrammes. Nous sommes déjà bien loin on le voit, de la stérilisation instantanée promise dans les journaux l'année précédente. Voici, à titre documentaire, les méthodes suivies par quelques autres médecins : Queyrat, à l'hôpital Ricord, faït de sept en sept jours 30, 40 et 50 cen- ‘tigrammes par voie intraveineuse, et complète ensuite la cure par une injection intramusculaire. Hudelo, au même hôpital, fait cinq injections de 30 centigrammes ; Nicolas et Moutot, à l'Antiquaille de Lyon, font 40, 50 et 60. Le professeur Audry, de Toulouse, en février 1912, conseille de faire à la période du chancre, deux injections de 60 centigrammes séparées par un intervalle de dix jours, et, dans les cas de Syphilis secondaire, une seule injection en général, et deux si la première n'a pas suffi à faire disparaître les lésions ; il reprend ensuite, cela va sans dire, le traitement mercuriel. Leredde, dans son intéressante brochure, « La stérilisation de la Syphilis », parue en avril 1912, recommande la ligne de conduite suivante : à la période du chancre, tant que la réaction de Wassermann est encore négative, faire en quinze jours trois injections de 60 centigrammes ; dès que la réaction est de-

venue positive, et dans les cas d'accidents secondaires et tertiaires, le même auteur, après avoir maintes fois condamné les doses faibles et répétées, conseille maintenant de faire quatre injections successivement de 20, 30, 40 et 50 centigrammes, de recommencer cette série deux mois après, et de faire encore ultérieurement d’autres séries. A quoi nombre d'auteurs objectent avec raison, que si le 606 doit être employé en séries espacées et répétées comme le mercure, 1l perd beaucoup de son intérêt et de sa soi-disant supériorité vis-à-vis de ce dernier. En juillet 1912, le même auteur déclare encore qu’il traite tous ses malades à la dose normale de 1 centigramme de 606 par kilogramme d’individu, sinon d'emblée, du moins après de premières injections, progressivement croissantes. Guénot, dans sa thèse récente, conseille d’administrer un total de 1 gramme 50, réparti en trois ou quatre injections. Küfting, avec trois injections de 50 à 60 centigrammes, séparées les unes des autres par des intervalles de quatorze à vingt et un jours, obtient de bons résultats et n’a jamais eu d'accidents à déplorer. Kopijtowski, au contraire, Se rapprochant de la nouvelle méthode d'Emery, injecte un total de 60 centigrammes répartis en dix doses de 10 centigrammes, avec des intervalles de deux jours. Wolff et Mulzer, de Strasbourg, ont publié tout récemment une série de traitements aux doses suivantes : quawe injections successives de 0,90 centigrammes, 1 gramme, 1 gramme 20, 1 gramme 50 de néosalvarsan, équivalant à 60, 67, 80 centigrammes et 1 gramme de salvarsan ; ils ont observé des phénomènes d’intolérance et même des accidents sérieux. Nous-mêmes, dans les premiers temps, faisions seulement des injections de 30 centigrammes ; en-

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suite encouragé par l'absence de tout incident ou accident, nous sommes allé jusqu'à 50 et 60 centigrammes. Actuellement, avec le néosalvarsan, nous injectons habituellement 45, 75, 90 centigrammes, à trois jours d’intervalle (c'est-à-dire 30, 50, 60 de salvarsan 606) ; dans les cas de Syphilis grave ou de lésions tenaces, nous faisons une quatrième injection, à la même dose que la troisième ; enfin, chez les malades qui sont en période aiguë ou de propagation, c'est-à-dire au moment de la roséole, ainsi que chez les malades peu robustes, la première injection est de 20 centigrammes seulement. Nous avons fait à la Maison de Secours, suivant cette méthode, environ 700 injections sans avoir jamais la moindre alerte.

Ce rapide exposé de la question des .doses montre d’abord que les divers auteurs ne se sont pas encore mis d'accord à leur sujet, et en second lieu, que la plupart d’entre eux ont, après beaucoup de tâtonnements, modifié plusiers fois leur posologie. Ces alternatives et ces variations doivent être rattachées à l'influence de quatre groupes principaux de considérations ; ce sont l’activité du médicament, sa toxicité, l'arsénorésistance et la réaction de Herxheimer. Nous allons consacrer quelques pages à ces questions pour ne plus y revenir.

L'insuffisance des injections uniques et des'‘doses faibles pour un traitement énergique fut, dans les premiers mois de l’expérimentation, à peu près unanimement constatée, et rares sont les auteurs qui aujourd'hui se contentent de une ou deux applications de 606 ; ce sont d’ailleurs ceux qui considèrent le 606 comme insuffisant a priori pour traiter à lui seul la Syphilis, mais comme un moyen plus rapide de guérir les accidents, en continuant le

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traitement mercuriel classique ; nous verrons plus loin que cette opinion est probablement la plus proche de la vérité, dans la majorité des cas tout au moins. La majorité des expérimentateurs, au contraire, ont tenu compte du principe même de la méthode d'Ehrlich, attaquer la maladie le plus vite et le plus fortement possible, employer la dose maxima pour tuer du premier coup le plus grand nombre possible de Treponèmes. Malheureusement cette dose est limitée par la toxicité du 606. D'après les premières expériences d'Ehrlich, les singés, les souris, les lapins supportent parfaitement la dose colossale de 1 gramme 60 par kilogramme. D'autre part, Alt, qui essaya un des premiers l’arsénobenzol, s'est injecté, à lui-même et à ses élèves, du 606, sans’ en éprouver le moindre inconvénient. Au point de vue de la toxicité absolue, le 606 est beaucoup moins toxique que le mercure ; à partir d'une certaine dose apparaissent des phénomènes d'intoxication : le premier de ces symptômes est une élévation de température, absolument constante, mais très inégale, suivant les malades ; cette fièvre du 606 peut prendre des proportions inquiétantes ; maintes fois nous avons vu le thermomètre dépasser 40 et même 41 degrés quelques heures après l'injection ; le pouls pendant ce temps subit une accélération très légère ou nulle ; la fièvre dure habituellement 24 heures, il est exceptionnel qu’elle se maintienne plus longtemps ou qu’elle apparaisse tardivement. Contrastant avec ces températures élevées, l'état général le plus souvent n’'inspire aucune inquiétude sérieuse ; la prostation et la dyspnée sont très rares ; souvent, au contraire, des troubles subjectifs légers accompagnent cette « fièvre du 606 » :

maux de têtes, vertiges, nausées ; parfois la réaction gastro-intestinale se traduit par des vomissements et une diarrhée abondante, qui surviennent eux aussi aussi 4 à 6 heures après l'injection et disparaissent sans traitement. Certains auteurs ont vu dés accidents plus sérieux : hématurie, hémoglobinurie, albuminurie, néphite aiguë, æœdème pulmonaire et pleurésie ; ces faits sont devenus d’ailleurs de plus en plus rares. Voilà à quoi se bornent généralement les symptômes immédiats d'intoxication. Il est un autre groupe d'accidents qui apparaissent plus tard, dans un délai de 3 jours à 3 mois ; ce sont les accidents nerveux ; considérés par certains auteurs comme des névrites toxiques arsenicales, par d'autres comme des récidives syphilitiques ; c'est le groupe des Neurorécidives. Nous nous réservons d'étudier de plus près, avec faits à l'appui, cette question dans le chapitre III, à propos des récidives

Enfin de nombreux cas de mort ont été signalés à la suite des injections de 606. En février 19142, Yvan Dreyfus, dans sa thèse inaugurale (Etude critique des cas de mort attribués au 606. —— Travail de la clinique du professeur Oltramare. Genève), en réunit 158 cas. Analysant en détail chacun de ces cas, il en élimine d'abord un certain nombre, qui, de toute évidence, n'ont aucun rapport avec l'injection, ce sont des morts accidentelles ; un autre groupe de cas concerne des malades injectés in extremis, et qui sont morts malgré le 606 ; d’autres sont morts d'affections intercurrentes, sans rapport avec l'injection, pneumonies, tuberculoses péritonéales, ou pulmonaires, etc. Les autres semblent dus réellement à l'intoxication arsenicale ; parmi eux, l’auteur en trouve 60 chez des malades atteints de syphilis cérébro-spinale grave ou de.