D. —— CANCER EN DEHORS DE LA LITHIASE

Dans l’infime minorité des cas, le néoplasme s’est développé sans que l’on puisse invoquer une origine lithiasique après contrôle anatomique.

À cet égard, Dévé rapporta, en 1914, un cas de néoplasme vésiculaire intéressant : Le

A l’autopsie d’une femme de 69 ans, morte d’un volumineux cancer nodulaire du foie secondaire à un cancer latent de la vésicule, celle-ci ne contenait aucun calcul. Par contre, au niveau du fond de la vésicule, la paroi présentait plusieurs diverticules de Lushka, et c’est dans la région correspondante que le neoplasme avait pris naissance.

Dévé admet qu’au niveau de quelques-uns de ces diverticules muqueux, s’est produite une inclusion épithéliale, point de départ d’une prolifération métatypique. Selon lui, on aurait affaire en ce cas à un processus semblable à celui qui s’observe fréquemment dans le cancer de l’appendice, presque toujours consécutif à des lésions d’appendicite chronique ayant isolé certains des culs-de-sac glandulaires.

En conclusion :

De l’ensemble des cas observés, on peut dire que le développement d’un cancer de la vésicule suppose la préexistence de Ja lithiase quasi constante. Supprimer celle-ci à un stade

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où son potentiel de transformation maligne est évident, c’est supprimer le cancer de la vésicule à coup sûr, ainsi que nous le verrons au traitement.

Actuellement, on tend de plus en plus à admettre que l'irritation permanente de la paroi par le calcul se traduit par une inflammation point de départ de l’hyperplasie, stade souvent intermédiaire et transitoire pouvant aboutir à la tumeur bénigne ou au néoplasme confirmé.

Ces tumeurs bénignes de la vésicule sont bien connues depuis les publications de Ringel, Savy et Bonnet. Abell, en 1922, les a étudiées de facon complète. Leur fréquence mérite d'être mise en relief. Dominici avait déjà insisté sur ce point en 1911.

En 1914, Irwin et Mac-Carthy, sur 2.168 vésicules examinées, trouvent 85 tumeurs bénignes.

Savy et Bonnet en rassemblent 20 observations en 19143.

Mayo, en 1915, trouve 107 vésicules adénomateuses sur 2.538 vésicules extirpées.

Abell, de 1915 à 1922, rassemble 8 cas (5 adénomes, 3 papillomes) sur 288 cholécystectomies.

Le même auteur fait remarquer que sur ces 8 cas, 7 se sont manifestés sur des vésicules lithiasiques. Elles surviennent à peu près au même âge que la tumeur maligne dont elles revêtent parfois l'aspect macroscopique; elles dégénèrent environ 20 fois sur 100 d’après lui.

Ainsi, de toutes les complications qui menacent le lithiasique, la dégénérescence néoplasique s’avère la plus redoutable, non seulement par l’inefficacité des armes qu’on lui oppose au stade de tumeur maligne évoluée (notion classique), mais encore par sa fréquence (notion moins connue). La conclusion s’impose d’elle-même.

RECHERCHES EXPERIMENTALES

Le point de départ des tentatives de production d’un cancer expérimental doit être attribué aux publications de Cornil et Carnot en 1897.

Mais, le premier auteur qui a inclus dans la vésicule des corps étrangers, facteurs d’une irritation-chronique supposée à l’origine de la dégénérescence cancéreuse, est le Japonais Yoshiaki Kazama. Il s’adressa successivement au chien, au lapin et au cobaye. La vésicule du cobaye lui parut être un organe électif.

Les différents agents introduits dans la vésicule avaient pour but de produire une irritation simplement mécanique (cailloux — muqueuse vésiculaire), où d’agir en outre par réaction chimique (goudron). À quatre reprises, Kazama réussit à provoquer la formation de tumeurs donnant des métastases à l’intestin, au foie, à la paroi thoracique (ses expériences portant sur 30 animaux).

"Les expériences les plus complètes sont celles d’Archibald Leitch.

Leitch a choisi le cobaye, le lapin étant trop gros, la souris trop petite et le rat n'ayant point de vésicule; cependant,

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ce choix peut sembler audacieux, le cobaye n'étant presque jamais atteint de cancer spontané et se montrant réfractaire à l’inoculation de tumeurs malignes.

Technique opératoire. — Elle est très simple : après incision des téguments parallèles aux dernières côtes on découvre aisément la vésicule à parois minces, demi-transparentes, la maintenant par 2 pincès fines, on l’incise; on introduit le corps étranger et l’on fait une suture continue avec un catout très fin.

Chez 25 cobayes, Leitch a ainsi inclus un ou deux calculs de dimensions lenticulaires : ces calculs avaient été enlevés quatre ans plus tôt chez un lithiasique; conservés à sec, ils n’ont pas été stérilisés. Chez 5 autres cobayes, il a introduit de petites pierres lisses, stérilisées; enfin, chez 5 autres, des pilules de goudron.

Sur les 35 animaux opérés, 2 sont morts rapidement d’hémorragie; 17 sont morts dans un délai de quinze jours à un an; 15 sont vivants après quinze mois.

Les 17 cobayes qui sont morts ont présenté des lésions différentes suivant que leur survie a été courte, inférieure à quatre mois, ou au contraire prolongée.

Voici un cas de mort précoce

Cas XVIIT. — Insertion d’un caleul biliaire le 11 janvier; mort un mois après.

La vésicule est contractée et ses parois épaissies (2 millimètres ou davantage). L'épithélium superficiel et les glandes sont détruits: le tissu conjonctif intertubulaire dénudé constitue le bord de la cavilé; la paroi épaissie contient dans ses parties profondes, des tubes glandulaires d'aspect irrégulier.

Ainsi, chez les animaux morts précocement, on constate la destruction de l’épithélium de revêtement, survie d’une régénération qui commence dans les parties profondes. Dans une autre observation, on observe que l’activité, de cet épithélium tubulaire et du stroma conjonctif devient de plus en plus marquée.

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Le traumatisme constant exercé par le corps étranger entraîne une destruction incessante de l’épithélium superficiel et une prolifération incessante de l’épithélium glandulaire.

Le plus souvent, cette activité épithéliale progresse; les tubes s’accroissent dans la profondeur et de façon désordonnée; aussi chez les cobayes, morts tardivement, observe-t-on des lésions du type cancéreux.

En voici deux exemples :

Cas XIII. — Insertion d’un calcul le 9 janvier 1923; incision exploratrice le 9 janvier 1924, au cours de laquelle, en dissociant les adhérences, la vésicule paraît petite, non épaissie et translucide; le calcul est bien palpable.

Une anse intestinale ayant été déchirée, l’animal meurt de péritonite le 18 janvier.

Une coupe faite à travers le foie et la vésicule adhérente montre que la plus grande partie de la vésicule a gardé un aspect normal, mais que la zone adhérente au foie est irrégulièrement épaissie. Cette masse pousse dans dans le foie une sorte de prolongement d'aspect hémorragique, tandis qu’un gros bourgeon mou fait saillie dans la cavité et la remplit presque entièrement, sauf la partie occupée par le calcul.

À l'examen microscopique : Cette masse est composée d’un stroma très riche en cellules, dans lequel sont enfermés des tubes irréguliers, rétrécis; en d’autres parties, les tubes sont larges et irréguliers, et revêtus de plusieurs couches de cellules hautes, cylindriques.

Cas XXX. — Inclusion d’une petite pierre le 19 janvier 1923; incision exploratrice le 25 janvier 1924. On découvre des adhérences serrées autour de la vésicule; il se produit une hémorragie abondante qui entraîne la mort.

À l’autopsie. intestin et épiploon sont fortement adhérents à la paroi abdominale. La vésicule est transformée en une masse dure qui ne contient qu'une petite cavité où est la pierre; la paroi est formée d’un tissu blanchâtre avec des zones hémorragiques; en

quelques points, elle est fort épaisse (1 centimètre).

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Au microscope, la paroi de la vésicule biliaire est revêtue d’un épithélium tubulaire qui a proliféré très abondamment et érrégulièrement vers la profondeur, dans le tissu conjonctif dense. On retrouve par places des îlots de tissu hépatique. En certains points, l’épithélium bordant la cavité vésiculaire est du type pavimenteux. L'épiploon adhérent est infiltré de cellules cancéreuses.

Les autres observations de morts tardives rapportent toutes l'existence d’une tumeur vésiculaire, envahissant le foie ou le plastron sterno-costal, et des aspects d’adéno-carcinome avec prolifération très importante de l’épithélium tubulaire. Leitch estime qu'il y a des lésions cancéreuses chez 8 de ces cobayes dont il a fait l’autopsie.

Il est fort difficile d'apprécier cette prolifération; ainsi que le fait remarquer Rouillard : « d’une part, la couche musculaire ne forme pas dans la vésicule normale un revêtement continu, et dans ces expériences, les fibres musculaires sont en général détruites entièrement, de sorte qu’on ne peut déterminer exactement quand il y a vraiment hétérotopie, et quand la croissance irrégulière des tubes épithéliaux cesse d’être une simple hyperplasie pour réaliser une néoplasie maligne. » 5

Par contre, l’envahissement des tissus voisins est un argument de grande valeur; un des caractères primordiaux de ces tumeurs est l'atteinte du foie par continuité et non par métastase.

Parfois la tumeur hépatique ou vésiculaire envahit le diaphragme, les muscles de l’abdomen ou de tous les côtés sans que l’on puisse mettre en évidence au niveau de ces nodules secondaires la présence de cellules malignes; peut-être ceci est-il dû à leur faible vascularisation. w

La translormation observée deux fois de l’épithélium cylindrique ou pavimenteux est à retenir, ce dernier se défendant mieux contre les irritations mécaniques. Cette transformation s’observe fréquemment chez l’homme dans les vieilles vésicules lithiasiques et les carcinomes vésiculaires.

Enfin l’absence de métastase à distance est corroborée par l’évolution clinique chez l’homme.

Si nous comparons les constatations faites chez l’homme et les résultats expérimentaux, nous trouverons un certain nombre de points communs :

a) Cornil et Ranvier ont mis en évidence l'aspect macroscopique de la vésicule cancéreuse humaine perdue au sein d'une volumineuse masse néoplasique propagée dans le foie, ou ne lui adhérant, au contraire, qu’au niveau de la zone adjacente.

Et cet aspect se retrouve dans le protocole des observations de Leitch.

b) Histologiquement, nous le verrons plus loin pénétrer ensuite sur les premières productions adénomateuses précancéreuses, dégénérant par la suite en néoplasmes vrais à structure typique, métatypique ou atypique.

Dans les observations mentionnées ci-dessus, on note d’abord une irritation épithéliale, la formation d’adénomes, enfin la cancérisation secondaire.

Les tumeurs provoquées par Leitch sont très voisines des tumeurs métatypiques de Ménétrier et s’apparentent à une observation de cet auteur dans son livre sur le cancer.

Malgré leur indiscutable intérêt, les conclusions de Leitch ne sont pas sans être justiciables de critiques. Insuffisance des descriptions histologiques, des reproductions photôgraphiques; absence d’amaigrissement chez les animaux sacrifiés tardivement; pas de mention des ganglions, absence de certains caractères histologiques des tumeurs cancéreuses (volume des noyaux et colorabilité).

Creighton doute qu'il s’agisse de cancer. Pour cet auteur, il s’agit de tubes épithéliaux développés dans les interstices d’un tissu atteint de réaction inflammatoire chronique; il rapproche ces cas de deux observations de tumeurs pulmonaires spontanées observées par Sternberg chez des cobayes, et considérées par lui comme des « adénomes destructeurs ».

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Lazarus Barlow, en 1912, introduit un facteur nouveau dans la pathogénie des cancers de la vésicule. Cet auteur, ayant constaté que des calculs provenant d’une vésicule cancéreuse étaient radio-actifs, incrimina cette radio-activité dans la production du néoplasme.

Reprenant les expériences de Barlow, Delbet et Godard entreprirent de vérifier les conceptions de Barlow.

L'examen de calculs provenant d’une vésicule cancéreuse ne permit pas d'y déceler une radio-activité quelconque. Poussant plus luin leurs investigations, les auteurs parisiens essayèrent de mettre en évidence des facteurs jusque-là indéterminés, source d'un pouvoir cancérigène particulier.

Chez une première série de cobayes (6), on pratiqua l'injection de calculs de vésicule cancéreuse humaine. Chez une seconde série de 10 animaux, on introduisit des calculs de vésicule lithiasique humaine banale. Les animaux furent sacrifiés environ un an après.

Chez les cobayes de l’une et l’autre série, il n'y a jamais eu de tumeurs s’accompagnant de métastases. Mais les aspects histologiques de certaines vésicules rappellent le cancer.

Les lésions histologiques produites par l'inclusion des calculs biliaires d'origine humaine sont toujours considérables.

On observe :

a) D'abord des lésions irritatives simples sans caractère nettement inflammatoire. La muqueuse pousse des villosités, des franges exubérantes, irrégulières (aspect d'une trompe). On note la formation de petites cavités kystiques isolées de la cavité principale et probablement développées aux dépens des diverticules normaux chez le cobaye. Ce sont là, pour Delbet et ses élèves, «des lésions précancéreuses, mais sûrement pas cancéreuses ».

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b) Dans d’autres cas, les lésions sont plus accusées. On note la formation de cavités kystiques de toutes dimensions circonscrites par des cellules épithéliales très nettes, à noyaux pauvres en chromatine. Beaucoup de ces céllules sécrètent de la mucine en abondance, qui se présente au microscope sous forme de grains très fins.

Parfois, ces cellules ont tendance à se décoller du tissu conjonctif et perdent leur adhérence, « Dans le sein, écrit Delbet, ce caractère est un bon signe de cancérisation. » à

Souvent, la lésion déborde la vésicule. Elle envahit le foie et l’on trouve à ce niveau une zone scléreuse contenant des formations épithéliales diverses. Dans l’observation 3.613-4, l'animal garda le calcul dix-neuf mois, l'examen histologique montre deux ordres de lésions épithéliales : très irritatives dans l’un, très destructives dans l’autre. Certains points de la coupe rappellent l'aspect d’un épithélioma colloïde d’origine intestinale.

L'interprétation de ces faits doit être envisagée à deux points de vue :

a) A-t-on produit des cancers de la vésicule ?

Delbet et ses élèves n’ont pas constaté de métastases et n'ont pas fait de tentatives de greffe. La preuve biologique de la nature cancéreuse des lésions n'existe pas.

Au point de vue histologique, dans le cas 3.520, la perte d’adhérence et de cohérence des calculs plaide en faveur du cancer.

Dans le cas 3.613, ces boyaux de cellules sécrétant un mucus qui passe dans le tissu conjonctif constituent un ensemble qui n’a été observé que dans les cancers (Delbet).

Delbet s’en tient à l'opinion formulée par Letulle, qui examina les préparations : « Si un chirurgien envoyait une pièce de ce genre à des histologistes, tous donneraient sans hésiter le conseil formel de traiter la lésion comme un cancer. »

b) Les calculs provenant d'une vésicule humaine cancé-

reuse ont-ils eu une action particulière ?

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Delbet conclut négativement.

Salmon, dans le laboratoire de la clinique médicale de l'Hôtel-Dieu, a repris ces expériences; la mort prématurée des cobayes ne lui a pas permis d'en tirer des déductions.

De tout ceci, il ressort que l’on n’a pu obtenir, de façon indiscutable, des tumeurs présentant les caractères biologiques et histologiques d’une lésion cancéreuse. Le problème ainsi envisagé dans le domaine expérimental demande de nouvelles investigations, des recherches longuement et patiemment poursuivies.

Cependant, dès maintenant, les travaux que nous venons de relater démontrent nettement l’action d’un processus tantôt irritatif, tantôt destructif, déterminant un état inflammatoire chronique, constituant, suivant la terminologie devenue classique de Ménétrier, « un état précancéreux ».

De nouveaux travaux sont en cours, en Allemagne en particulier, Genkin et Dmitruk ont publié, au début de 1932, un article sur cette question, que nous n'avons pu, malheureusement, nous procurer.