PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES METHODES DE STANDARDISATION BIOLOGIQUE

Le curare naturel brut se présente sous forme d’une substance noirâtre ou brunâtre, d’une saveur amère; avec le temps, ces extraits deviennent solides et présentent une cassure Lrillante. Les Indiens préparent ces poisons à partir de nombreuses plantes : Strychnos toxifera, Strychnos coge us, Strychnos pediculata, Chondodendron tomestosum, ste.; les substances curarisantes se trouvent également dans les racines et les tiges des Ménispermacées (par exemple le Felitoxicum minutiflorum).

Les premiers travaux chimiques présentant un certain intérêt sont dus à BOEHM, qui réussit à isoler, en 1896, une base presque inactive tertiaire : la « curine », et ensuite une base quaternaire, à l’azote pentavalent, très active.

Il faut signaler ici que PETCHOLT, dans ses nouveaux travaux, démontre que les bases quaternaires n’existeraient pas préformées, dans les plantes fraîches, mais se développeraient seulement au cours de la préparation des extraits par action de certaines plantes alcalinisantes qui entrent dans la composition des curares naturels.

Comme nous l’avons vu, KING isola en 1935 à partir du < curare-en-tubes » la d-tubocurarine, un alcaloïde à fonction ammonium quaternaire, cristallisé sous forme de chlorure.

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KING lui attribua la formule suivante : C*‘H‘‘O'"N°C/°. La formule développée n'est pas encore définitivement connue, cependant les chimistes admettent la formule suivante :

(CH) H N—C OH CAPOTE LÉ Le a NE rat ne N HR NAN A CNRS ARE + ie CH,O N f 4 Ke /ANEr H.

AE ANS NÉ PE : 2 HO CH'O {NE [1 AS ci (CH)

La première préparation utilisée en clinique (« Intocostrin ») ne fut pas autre chose qu’un extrait purifié et titré biologiquement du Chondodendron tomentosum.

Les tests utilisés pour titrer les curares naturels sont nombreux. On pourrait les résumer en une phrase : essais sur les animaux d’une part, essais sur les organes isolés d’autre part.

Le test le plus utilisé est celui de la chute de la tête du lapin (head-drop method). Il repose sur la suppression du tonus des muscles de la nuque et du cou de cet animal. L'unité — fixée arbitrairement — est la quantité de préparation active qui, en tenant compte du poids, provoque la chute de la tête du lapin. L'avantage de ce test est d'être celui qui se rapproche le plus de l’emploi du curare en thérapeutique humaine, puis-

qu’il s'arrête à une atonie de la musculature la plus préco-

cement touchée (cou, nuque), atonie d'ailleurs rapidement réversible puisqu'après dix minutes l’animal redevient normal. Parmi les tests pratiqués sur les organes isolés — tests qui

s’éloignent davantage des conditions d'utilisation clinique —

nous allons en mentionner uniquement deux :

1° Essai sur le M. rectus abdominalis de la grenouille.

Le muscle placé dans du sérum physiologique aéré, on ajoute au bain des doses bien déterminées d’acétylcholine, qui

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entraînent aussitôt des contractions. Ces contractions sont enregistrées, puis on introduit le produit curarisant et on observe la diminution des contractions, en comparant toujours avec l’action produite par l’étalon de d-tubocurarine.

2° Test de la préparation nerf phrénique-diaphragme du rat.

On place cette préparation dans du Ringer et on stimule le nerf phrénique; on note la diminution des contractions du muscle diaphragmatique après un contact de trois minutes avec la substance curarisante.

Une première préparation du curare naturel introduite en France est venue d'Angleterre sous le nom de « TUBARINE »; une autre spécialité fut importée des U.S.A. — sous le nom d’ « INTOCOSTRIN » (SQUIBB). Elles furent suivies bientôt de très nombreuses spécialités de tubocurarine.

Toutes ces solutions ont une réaction acide; elles précipitent au contact d’une solution alcaline, mais sont süsceptibles de se redissoudre dans un excès de la même solution, ce qui rend possible le mélange avec des solutions alcalines — à condition que certaines proportions soient respectées.

Les préparations françaises (et anglaises) sont titrées en milligrammes de d-tubocurarine; les produits américains sont titrés en unités biologiques — ce qui crée une certaine confusion. Il est donc indispensable, avant de se servir d’une spécialité curarisante, d'en déterminer le dosage exact.

ACTION PHARMACODYNAMIQUE

Les expériences de laboratoire et les essais en clinique ne sont, malheureusement, pas comparables. Les recherches portant sur toute une série de substances, dont la composition et l’action différaient parfois considérablement l’une de l’autre, donnèrent des résultats souvent variables sinon contradictoires.

Cependant, un certain nombre de faits restent acquis, constituant une base suffisamment solide pour permettre l’utilisation du curare en thérapeutique humaine. Nous envisagerons

uniquement ici l’action physiologique de la d-tubocurarine, principe actif des curares naturels.

Le curare pris par la bouche se comporte comme un amer. Il est très lentement résorbé, mais n’a aucune action myorésolutive. Par la peau intacte, il est mal absorbé; cependant MARTINS, ainsi que HUMBOLT, ont décrit une paralysie partielle des doigts chez ceux qui manipulent fréquemment cette drogue.

Injecté par voie intradermique, le curare naturel fait apparaître des papules urticariennes, semblables à celles que l’on observe après injection d’histamine (COMROE). Cette action histaminique du curare sera reprise plus loin.

L’élimination se fait essentiellement par les reins; il semble pourtant qu’une partie du toxique soit décomposée dans le foie. Claude BERNARD a prouvé que le suc gastrique ne détruit guère le curare. Si le curare n’exerce pas d'action après administration par voie orale, c’est que sa résorption intestinale serait trop lente par rapport à l'élimination urinaire. Une heure après injection par voie intraveineuse d’une dose moyenne de d-tubocurarine, le sang ne contient plus de traces de cette substance. ;

Envisageons maintenant son action sur les divers organes.