LEO ESA PRES
Les solutés de gluconate de calcium A et L sont sta- Dilisés avec un composé du bore (recherche de cet élément positive dans lés deux cas).
Nous signalerons simplement -que pour obtenir un virage de la phanolphtaleie il faut o cm? 40 de soude N/10 avec le soluté-de calcium € (une ampoule de ro cm®) alors que pour le gluconate de calcium A nécessaires,
> 12! Tim Sont
En résumé, l'addition d'acide borique ou de borate à une solution de gluconate de calcium abaisse-le pH
nee
d'abord par formation d’un compiexe défini du type (CSHUOT?Ca, B?05, x H?20 phénomène classique dû aux fonctions alcools du gluconate et ensuite. après chauffage à une température élevée .le pH est encore abaissé par suite de la décomposition de ce complexe. Ceci conduit donc à rejete: définitivement l'acide borique et les borates comme stabilisants des solutés injectables de gluconate de calcium car il v a non seulement modification de la composition chimique de gluconate de calcium mais le soluté obtenu n’est pas à proprement par'er un soluté de gluconate de calcium et son activité thérapeutique n’est peut-être pas la même que celle d’un soluté de gluconate de calcium pur. D'autre part le pH, c'est-à-dire une des constantes physico-chimiques importantes Ge soluté, est considérablement modifié et cet abaïis-
sement de pH n'est peut-être pas une qualité requise pour un soluté récaicifiant. C’est pour cela que l’acide borique et les borates solubles ne sont pas à préconiser comme stabilisants de solutés injectables de gluconate de calcium.
Autres stabilisants
Chlorure de magnésium, aux doses de 5 à 10 Ÿ, il stabiliserait les solutés injectables de gluconate de calcium. Si ce sel n’amène pas de variation de pH, il introduit une quantité importante de produit non actif et le chlo-
rure de magnésium n’est donc pas à recommander. Sont encore employés : le phosphate mono-sodique, l'hexaméthylène tétramine, le bromure de calcium et le mannonate de calcium, mais leur efficacité est plus ou moins démontrée
Essais personnels.
Nous avons essayé divers produits appartenant à Îla chimie minérale ou à ia chimie organique. La seule condition que nous leur avons demandé de remplir c’est d'être des corps couramment employés en thérapeutique et autant que possible par voie parentérale,
ns Che
Camphosulfonate de sodium.
Employé à la concentration de 1 Ÿ, il donne un soluté de pH 6,7 après stérilisation à 110°. Ne peut donner de choc et pourrait même prévenir ceux dus à l’introduction d’une solution saturée dans l’organisme.
Nous avons préparé une première fois 150 ampoules de 3 cm? et une deuxième fois 275 ampoules de 3 cm?
et 753 ampoules de 10 cm$ de soluté à 10 7 de gluconate de calcium et 1 Ÿ de camphosulfonate de sodium. La stérilisation a été effectuée à l’autoclave à 110°. Pendant les 15 premiers jours suivant la stérilisation ces ampoules ont été conservées à la glacière, puis ensuite à température normale.
À la sortie de la glacière, 2 ampoules de 5 cc? sur 273 avaient donné un dépôt cristallisé et 4 de 10 ccè, aucune nouvelle ampoule a subi d’altération à température normale ; mais toute ampoule brisée ou filée donne une cristallisation.
| Aprés stérilisation Aprés 45 jours à la | Aprés 45 Josrsà |
glaclere température normale Ampoules dép ree | limpides ,.,...%: 275 273 273 Ampoules de 10 ec Nnpides IRIS 75 71 7I
Ce soluté a un pH de 6,8, il est normal. Son emploi par voie intra-veineuse ne donne lieu à aucun accident.
Camphosulfonate de calcium.
N'ayant eu à notre disposition qu'une très petite quantité de ce produit, nous n'avons pu faire de nombreux essais. La solubilité du camphosulfonate de calcium dans l'eau est plus élevée que celle du gluconate de calcium. Une solution à 20 Ÿ dé camphosulfonate de calcium est trés stable, aussi a-t-on préconisé ce corps en remplacement du gluconate de calcium. À concentration égale les solutions de camphosulfonate de calcium sont moins
SAS à
riches en calcium que celles de gluconâte. Le camphosulfonate de calcium renferme 7,38 7 de son poids de ‘calcium alors que le gluconate en renferme 8,94 7.
Un soluté renfermant s 7. de gluconate de calcium et s 7 de camphosulfonate se conserve bien, même en récip'ent non clos et non stérilisé. Une soluté renfermant 15 à 20 7 de camphosulfonate de calcium et 3 % de gluconate se conserve absolument limpide à l'air libre. L’association de ces deux sels de calcium présente donc un réel intérêt, mais la concentration en glucônate ne doit pas excéder Se |
L’injection d’un soluté de en bhouliontte de ‘calcium pur ou du mélange camphosulfonate Éluonate ne donne lieu à aucun accident.
Hyposulfite de magnésium. .
Emplové à la concentration de r 7, donne un soluté stable après stérilisation à 110°, mais au bout de quelques mois, on note un dépôt floconneux qui disparaît
par chauffage à 100°.
Le soluté stérilisé de gluconate de calcium 10 % hyposulfite de magnésium 17 a un pH de 6,8 et ne donne
aucun accident à l’emploi.
Toute ampoule filée ou brisée laisse apparaître un dé-
pôt cristallin.
Glycéro-phosphate de sodium.
Soluté renfermant 10 de gluconate de calcium et 1 Ÿ de glycérophosphate de sodium. Stérilisation à l’autoclave à 110°.
Essai effectué sur 100 ampoules de 5 cm* et 30 ampoules de 10 cmé.
pH après stérilisation = 7,4 :“soluté limpide.
Conservation : 13 jours à la-glacière : aucune altération ; à température normale ensuite : 1 ampoule de 5 cm* donne un dépôt cristallin.
Clycérophosphale de calcium.
Emplové à la concentration de 1 7 donne un. soluté limpide. Stérilisation à 110°.
Mine
Essai effectué : 80 ampoules de 10 cc.
pH après stérilisation : 7,4.
Conservation : 13 jours à la glacière, puis à température ordinaire.
Aucune ampoule ne s’altère.
Toute ampoule dont la pointe est brisée donne une cristallisation du gluconate de calcium.
Hypophosphite de calcium.
Ce corps est probablement employé quoique nous n’ayons pas obtenu des preuves certaines de son emploi.
Employé à la concentration de 1 Ÿ : Stérilisation du soluté à 110°. :
Essai sur 80 ampoules de-10 cc
pH après stérilisation = 3,8...
Conservation : 15 jours à la glacière : 14 ampoules donnent des précipités : ensuite à température normale, d’autres ampoules cristallisent.
Remarques : Les ampoules demeurées limpides laissent voir une suspension de microcristaux, particulièrement si on les examine à la lumière solaire ; cette suspension peut donner un léger dépôt si les ampoules -sont laissées quelques jours au repos. Nous avons noté un phénomène semblable avec des ampoules d'un soluté spécialisé vendu couramment dans le commerce.
L’hypophosphite de calcium, s’il est de préparation ancienne, peut devenir acide et communiquer cette acidité au soluté qui peut avoir un pH de 4,6 à 3 de ce fait.
L'altération par cristallisation de nombreuses ampoules doit être essentiellement imputée à une déficience des récipients, la porosité dont nous parlerons par la suite. Saccharate de calcium.
Employé aux USA à la: concentration de 0,30 ©”, donne un soluté avant un pH 6,2 après stérilisation. Soluté se conservant très bien en milieu clos, mais toute ampoule ouverte donne un précipité de gluconate de calcium,
IT est à noter que la formation de ce précipité est moins rapide cependant qu'avec un soluté pur de gluconate -de calcium, |
Comment agissent ces corps et ont-ils en fait une efficacilé certaine ?
Nous pouvons dire que le borate de sodium forme avec le gluconate de calcium un complexe ayant une
forme cristalline toute différente que celle du gluconate.
Le corps est nettement plus soluble dans l’eau que le gluconate mais malheureusement il a en solution aqueuse un pH trop acide et d’autre part son activité thérapeutique n’est peut-être pas semblable à celle du gluconate. Quant aux autres corps ils peuvent intervenir en retardant la cristallisation du gluconate de calcium, ‘c’est :e cas du bromure de calcium, ainsi que nous l'avons vu à propos de la préparation par. voie électrolytique du gluconate de calcium. Le bromure de calcium a été et peut être employé pour stabiliser le soluté de gluconate de calcium. Les autres sels de calcium (glycérophosphate, hypophosphite) ont peut-être une action ab eue
Les autres corps préconisés ou ceux dont nous avons fait l’essai n’ont probablement aucune activité, car toute ampoule dont la pointe est brisée donne rapidement un abondant dépôt cristallin. Il serait d’ailleurs assez extraordinaire qu'ils aient une efficacité quelconque. Au cas où ils formeraient un comptexe plus soluble, ce corps ne pourrait plus être considéré comme du gluconate de calcium ce qui restreindrait l’emploi en thérapeutique de ce nouveau composé.
Essai de préparation sans stabilisant.
Nous avons signalé, à propos de la purification du gluconate de calcium, une sérièé de chauffages successifs des solutés qui facilitent et augmentent la solubilité de ce produit dans l’eau. Une très faible partie du gluconate de calcium est probablement hydrolysée avec libédation d'acide gluconique selon la réaction
| Gluconate de calcium + eau 4 acide gluconique + hydrate de calcium.
Si la réaction se produit en milieu clos et stérile un équilibre séra attéint dans le sens —-> équilibre qui assurera la stabilité du soluté saturé.
Après avoir effectué la dissolution à chaud, nous filtrons le soluté. Cette opération a un rôje primordial dans la préparation de tout soluté injectable et plus particulièrement dans le cas présent. En effet une seule filtration sur papier introduit souvent dans la solution des fibres de cellulose. Ces fibres invisibles au moment de la préparation du soluté se recouvrent peu à peu d’une couche du produit en solution et sont visibles au bout de quelques semaines.
Dans le cas du gluconale de calcium, les fibres jouant le rôle d’amorce de cristallisation favorisent et activent ce phénomène. Il ‘convient donc d'éliminer soigneusement : ces impuretés : ù soit par DER filtrations successives sur le même papier, z
soit par filtration sur bougie ou sur plaque poreuse avec un appareïllage approprié.
Nous avons même dans certains essais associé les deux procédés de filtration de tous les solutés additionnés ou non de stabilisants.
Le soluté soigneusement filtré est mis rapidement en ampoules dé 5 cm° et 10 Cm# par remplissage à la cloche à vide, les ampoules sont scellées aussitôt et stérilisées à l’autoclave à 110° immédiatement après. Nous insistons sur la nécessité d'aboutir rapidement à la stérilisation des ampoules, car la cristallisation du gluconate peut être amorcée au cours du remplissage ou avant la fermeture des ampoules, Elle peut aussi se produire après la fermeture des ampoules si on ne les stérilise pas rapidement. C’est pour cette raison que l'on a conseillé de conserver les ampoules scellées non stérilisées dans un B. M. de 60-70° jusqu'à leur stérilisation.
En effet, nous avons vu une série de plusieurs centaines d’ampoules totalement cristallisées pour ne pas avoir été stérilisées dans les 24 heures suivant leur fermeture. D'ailleurs nous avons proposé de les soumettre à trois stérilisations successives et le gluconate de calcium a été rédissout. Cependant le soluté obtenu n'était pas d'une limpidité parfaite,
2h L Dee
Si l’on effectue une seule stérilisation, la majeure partie des ampoules demeureront limpides, ainsi que le prouvent les chiffres suivants.
aprés |5 jours à température normale
aprés 15 jours à
aprés stérilisation S la glaciére
Ampoules de 1o cc limpides
Ampoules de s cc limpides 275 272 +3 vides
Les ampoules avant cristallisé redeviennent limpides après une ou deux nouvelles stérilisations à 110° à l’autoclave et le demeurent,
Nous proposons donc le mode opératoire suivant qui nous à donné d'excellents résultats :
Dissolution à chaud du gluconate de calcium dans l’eau distillée, filtration du soluté chaud sur papier de bonne qualité, recommencer trois fois ou filtrer deux ou trois fois sur bougie ou plaque poreuse, rémplissage rapide des ampoules, les sceller immédiatement après et les stériliser à 110° à l’autoclave dans l'heure suivant leur fermeture ; 24 heures après, stériliser à nouveau à l’au- | toclave à 110° ; 24 ou 48 heures après, 3° et dernière stérilisation à 110° (cette Stérilisation n’est pas absolument indispensable). | Le soluté ainsi préparé est limpide, se conserve de façon excellente sauf pour les ampoules cassées ou fêlées, il v a pH de 6,8 et ne donne aucun accident à l'emploi -à la condition d’avoir été préparé avec un produit de bonne qualité. Au cours de l'hiver nous avons exposé des ampoules de soluté de gluconate de ‘calcium ainsi préparées à un froid intense, le liquide s’est totalement pris en masse et les ampoules mises à une température de 13 à 16° ont redonné un'soluté absolument limpide et
