CHAPITRE IV

Propriétés physiologiques de l’Ergotamine et comparaisons pharmacodynamiques

Vazeille a donné une étude documentée des propriétés phy- siologiques de l’ergotamine accompagnée de tracés nombreux fixant les résultats obtenus en particulier par Rothlin dans ses recherches expérimentales et pharmacodynamiques.

Nous savons ainsi, que, sur l'utérus, l'ergotamine possède l'action persistante caractéristique de l’ergot de seigle. Elle agit plus lentement parfois seulement au bout de quelques minutes. Par contre, une fois cette action en jeu, elle peut se prolonger pendant des heures et persister, même après des lavages répétés de l'utérus avec une solution physiologique. Les contractions rythmiques se reproduisent régulièrement; et, pour provoquer une contraction permanente, il faut recourir à des doses très élevées.

Sur la pression artérielle, Rothlin a démontré expérimentalement que l'injection de doses d’ergotamine de 1/10 à 1/2 mil. par kg. d'animal (chien et chat) sous narcose, produit irrégulièrement une élévation de, la pression sanguine de la grande circulation tandis que la petite circulation n’est pas ou très peu influencée.

Sur le cœur, l’ergotamine exerce une action chronotrope négative. Les injections répétées diminuent la fréquence ‘du cœur. Ce ralentissement du cœur, une fois établi, peut per-

sister relativement longtemps. La pression artérielle se maintient toutefois à son niveau normal, Cette influence négative apparaît également après le sectionnement du vague ou l'atropinisation de l'animal. Ces observations ont été relevées dans les expériences sur la pression sanguine où l’on a eu recours à des injections répétées d’ergotamine.

Sur la respiration : x à 2 milligr. influencent à peine la respiration, la fréquence respiratoire est la même, tandis que l’amplitude est plutôt augmentée.

Sur l'appareil gastro-intestinal, l'ergotamine provoque une augmentation de la motilité gastro-intestinale; l’ergotamine annihile l’action inhibitrice de l’adrénaline sur l'intestin isolé du cobaye.

Des recherches récentes sur la valeur comparée, au point de vue pharmacodynamique, des divers alcaloïdes de l’ergot, ont conduit Raymond Hamet à des constatations fort intéressantes.

Dans une communication à l’Académie de Médecine, Raymond Hamet, étudiant l’action pharmacodynamique de l’ergotinine cristallisée comparativement à celle de l’ergotamine cristallisée, a montré que « l’ergotamine provoque la paralysie des vaso-constricteurs rénaux adrénalinotropes à la dose de 1/30 à 1/60 de milligramme par kilogramme d'animal, alors qu'il faut 5 à ro milligr. d’ergotinine par kilogramme d’animal, pour produire le même effet », et conclut à une puissance d'action nettement supérieure sur l’exotinine.

Le même auteur, dans une communication à l’Académie des Sciences, comparant l'ergotamine cristallisée à l’ergotoxine, autre alcaloïde de l’ergot, mais obtenu à l'état amorphe, établit le fait suivant :

« On peut conclure que, même au point de vue de leur action sur la respiration, l’ergotamine et l’ergotoxine ne diffèrent pas qualitativement. Il importe toutefois de remarquer : 1° Que, contrairement à l’ergotoxine qui est une substance amorphe ayant des caractères chimiques mal définis, l'ergota-

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mine est un alcaloïde pur, eristallisé et à constantes physiques nettement fixées:

2° Qu'il résulte, tant des expériences de Clark et de Broom que de nos expériences personnelles, que l’action de l'ergotamine est nettement plus forte que celle de l’ergotoxine.

Enfin, il semble bien que l’ergotinine est un corps instable se transformant peu à peu en ergotoxine, ce qui lui confère une certaine instabilité thérapeutique.

« Nous nous proposons de démontrer, dit R. Hamet, à la Société de Chimie biologique, qu'en solution lactique diluée, l'ergotinine se transforme, même à froid, en ergotoxine. Si l'on tient pour acquis que — comme l’a récemment fait justement observer le Professeur Tiffeneau (1) — l’ergotinine, quoique pharmacodynamiquement active, l’est cependant beaucoup moins que l'ergotoxine, et si, d'autre part, on veut bien se souvenir qu'en raison de son insolubilité dans l’eau et de sa très faible solubilité dans l'alcool, l’ergotinine doit être dissoute dans l'acide lactique étendu, aussi bien pour l’expérimentation pharmacodynamique sur l’animal que pour l’application à la thérapeutique humaine, on comprend combien il importe de savoir si, dans cette solution, l’ergotinine se transforme ou non en ergotoxine. Or, c'est là une question encore controversée. »

Et, de ses recherches pharmacologiques, l’auteur conclut :

« Ges expériences démontrent que l’activité pharmacodynamique des solutions d’ergotinine dans l'acide lactique dilué augmente beaucoup avec le temps. Elles expliquent les phénomènes toxiques — sans grande gravité d'ailleurs, — que

certains obstétriciens (1) ont parfois constatés à la suite de l'injection de telles solutions.

(1) TIFFENNEAU. — Bulletin des Sciences pharmacologiques, XXX, 1923, p. 661.

Action physiologique de l’ergotamine sur le système nerveux sympathique

Nous faisons de ce sujet qui, en réalité, fait partie de l'étude physiologique générale de l’ergotamine, un chapitre spécial en raison de l'importance croissante que prend, à l'heure actuelle, dans l'étude du système nerveux autonome, la place de l’ergotamine, inhibiteur type du sympathique.

Vazeille a déjà, dans sa thèse, consacré plusieurs pages à cette question, mais à la 7° Réunion internationale de Neurologie tenue à Paris en juin 1926, Rothlin a donné les précisions suivantes :

1° L'effet vaso-constricteur de l’ergotamine obtenu par l'excitation du sympathique (cervical ou splanchnique) ou par l'adrénaline, est paralysé ou même renversé par l’administration préalable d’ergotamine. Ce phénomène s'observe, soit sur la pression carotidienne de l’animal, en anesthésie générale, soit avec des préparations en circulation artificielle (Graphique N° 1).

2° L'action accélératrice de l’adrénaline sur le cœur est inhibée par l’ergotamine. L’ergotamine ralentit le rythme cardiaque chez l'animal normal, c'est-à-dire en équilibre neuro végétatif, P. E. : 1/10° de millig. par kg. réduit le pouls normal du chat de 200 pulsation à 148 par minutes.

Le même ralentissement a été observé chez la grenouille, le lapin et le chien.

3° La réaction de l'utérus à l'excitation sympathique varie avec l'espèce animale. L'’utérus de lapine est contracté par l'adrénaline. L'administration d’ergotamine paralyse ou même renverse cet effet accélérateur de l’adrénaline. La vésicule séminale du cobaye se prête particulièrement bien pour démontrer cette action antagoniste de l’ergotamine envers l’adrénaline.

4° L'hyperglycénie adrénalique ne se produit plus après administration d'ergotamine.

Ges expériences démontrent que l’ergotamine paralyse chez

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Fic. 1. aet b. — Chat de 3.700 kg. narcotisé à l’uréthane. Enregistrement : 1, pression carotidienne; 2, fréquence respiratoire; 3, volume de l'air respiré; 4, signal de Deprez marquant l'excitation; 5, temp: en secondes. L’animal a reçu préalah ment 1/2 mg. de sulfate d’atropine

Sur graphique 1 a, à la marque V 24 (distance des deux bobines) le vague est excité; il n’y a pas de chingement de la pression sous l'influence de l’atropine. À la marque S 24, on excite le sympathique cervical, ce qui provoque une augmentation frappante de la pression carotidienne.

Ensuite, on injecte À l'animal, par voie intraveineuse, 1 mg. de tratrate d’ergolamine.

Sur le graphique 1 b, on voit que l'excitation du sympathique à la marque S 24, ne provoque plus d'augmentation de la pression sanguine. L'effet inhibiteur de l'ergotamine existe encore deux heures après l'injection.

l'animal sain les phénomènes dus à l’activité accélératrice de l'excitation du grand sympathique ou de l’adrénaline. Des effets comparables ont été décrits avec l'ergotinine et avec l'er-

Fi. 2. — Expérience sur le gros intestin isolé du cobaye. À Ia marque 1, on administre de l’adrénaline 1 : 50.000.000; ïl y a arrêt du rythme et relâchement du tonus. La marque V signifie lavage de la préparation; à la marque 2, on administre du tartrate d'’ergotamine 1 : 2.000.000, ce qui renforce le rythme légèrement; à la marque 3, On administre de nouveau de l’adrénaline 4 : 50.000.000 L'effet inhibiteur de l’adrénaline est complètement paralysé.

Fic. 3. — Expérience sur l'utérus isolé du cobaye à la marque 1, on administre de l’adrénaline 1 : 50.000.000, ce qui relâche le tonus et arrête le rythme; à la marque 3, on administre de l’adrénaline 1 : 50.000.000; il n’y a changement ni du tonus ni du rythme, L’ergoitamine a complètement paralysé l’action de l’adrénaline.

gotoxine. Dale à conclu de ses recherches que l’ergotoxine paralyse uniquement les nerfs accélérateurs et laisse intactes les terminaisons des fibres inhibitrices du sympathique. Les résultats ci-dessous prouvent qu'il en est autrement pour l’ergotamine.

5° Le grand sympathique et l’adrénaline inhibent les fonctions motrices et sécrétoires du tube digestif. Par l’adminis-

tration d'ergotamine, ce phénomène est paralysé sur l'intestin, im situw, et sur l'intestin isolé (graphique 2).

Fic. 4 b.

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Fic. 4 a, b et c. — Expérience sur le chat narcotisé à l’uréthane. Temps en trois secondes. Sur le graphique #4: a, on excite à la marque v le bout central du nerf vague, ce qui provoque un abaissement de la pression sanguine (phénomène dépresseur).

Sur le graphique 4 b, on injecte par voie intraveineuse. 0,5 mg. de sulfate d’atropine; il y a augmentation de la pression artérielle. À la marque V, on excite le nerf vague. Le phénemène dépresseur reparaît, mais plus prononcé.

Sur le graphique 4 c, on injecte à la marque 2, 0,2 mg. de tartrate d’ergotamine par voie. intraveineuse, À la, marque V, on excite le vague. Le phénomène dépresseur est presque complètement paralysé par suite de l’ergotamine.

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6° L'ergotamine inhibe l'action paralysante de l’adrénaline sur le tonus et sur le rythme de l'utérus du cobaye (graphique 3).

7° L’excitation électrique du bout central du nerf dépresseur du lapin ou du nérf vague chez le chat et le chien, déclenche un abaissement de la pressin sanguine. Or, tandis que l’atropine accentue ce phénomène, l’ergotamine l'inhibe et même le paralyse. Je conclus de cette expérience que le phénomène dépresseur consiste en une dilatation des vaisseaux, due en fin de compte aux fibres sympathiques (tracé 4).

Cette deuxième série d'expériences démontre qu'il est possible de paralÿser avec l'ergotamine, non seulement les terminaisons des fibres accélératrices ou motrices, mais aussi Îles terminaisons des fibres inhibitrices du grand sympathique. Nous assistons à un antagonisme parallèle entre l’action de l'adrénaline et celle de l'ergotamine vis-à-vis du grand sympathique, comparable à celui que nous connaissons vis-à-vis du para-sympathique entre la pilocarpine et l'atropine. Je crois donc être autorisé à conclure que l’ergotamine peut être considérée, au point de vue pharmacodynamique, comme le chef de file des agents inhibiteurs du grand sympathique.

Il reste à examiner si l’ergotamine possède des propriétés pharmacologiques, biologiques même, aussi caractéristiques que celles de ces autres agents thérapeutiques, chefs de file incontestés. nr

Le critérium principal est l'affinité spécifique ou action élective. L'action sur l'utérus mise à part, c'est l’affinité sympathicotrope de l'ergotamine qui apparaît au premier plan.

Les expériences que nous venons d’énumérer en sont la meilleure preuve. Le degré de cette affinité élective est caractérisé par un point d'attaque périphérique à des doses physiologiques, thérapeutiques même.

Si nous abordons la question de posologie, nous remarquons que les doses nécessaires pour démontrer l'action élective de l'ergotamine chez l'animal sain sont en général du même ordre de grandeur que pour les autres agents électifs.

En thérapeutique humaine, voici la posologie comparée de ces quatre chefs de file :

‘Pilocarpine 5 à 10 milligr. par dose, voie sous-cutanée. Atropine 12 à 1 — — —— Adrénaline 14/2à 1 — — — — Ergotamine 4/2 à 1 — — — —

En ce qui concerne la durée de l’action, l’adrénaline et la pilocarpine ont une action beaucoup plus courte que celle de l’atropine et de l’ergotamine. Il est intéressant, au point de vue thérapeutique, de constater que les deux agents accélérateurs et les deux agents inhibiteurs présentent ces mêmes particularités.

Vient enfin la question de l’amphotropisme. Il est connu qu'adrénaline, pilocarpine et atropine possèdent des propriétés amphotropes, et peuvent agir, sous certaines conditions, sur le grand sympathique et sur le para-sympathique. J’ai pu observer que l'ergotamine administrée avant l'excitation électrique du vague, augmente son excitabilité. Hess a démontré, d'autre part, que l'action mydriatique de l’atropine peut être jugulée par l'ergotamine. L’ergotamine n'est donc pas exclusivement sympathicotrope, mais, sous certaines conditions, parasympathicctrope.

Cet ensemble de propriétés place l’ergotamine sur le même pied que les autres agents thérapeutiques électifs. La physiologie et la thérapeutique possèdent en elle l'agent à affinité élective utile pour compléter nos connaissances des fonctions du système nerveux végétatif.

On peut prévoir, pour ces résultats expérimentaux, une répercussion, en clinique, sous deux points de vue : l'application de l’ergotamine comme moyen d'exploration et comme agent thérapeutique. Dans tous les cas, l’ergotamine pourra aider à éclaircir la complexité des symptômes que présentent les maladies où s’accuse un déséquilibre du système végétatif.

Ce déséquilibre, comme nous le savons, d'après Daniélopolu, Bard, Laignel-Lavastine, se manifeste le plus souvent, sous des formes mixtes, infiniment plus intriquées que les formes de sympathicotonie ou de vagotonie pures énoncées

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par Eppinger et Hess. Les recherches récentes (Kylin, Dresel) ont établi, toutefois, qu'on peut distinguer trois types caractéristiques de réaction envers l’adrénaline : type normal, type vagotonique, type sympathicotonique. On peut donc admettre qu’une étude systématique de l’ergotamine mettra en évidence des types de réaction propres à une prédominance sympathicotonique ou parasympathicotonique. Comme moyen d'exploration, j'ai la conviction que cet alcaloïde peut devenir un auxiliaire précieux. Pour l’adrénaline, l'indicateur de choix est la pression sanguine; pour l’ergotamine, je proposerai comme indicateur le rythme cardiaque.

D'autres auteurs ont.étudié les effets inhibiteurs de l’ergotamine sur le sympathique et R. Rigler et R. Silberstein ont montré que l’ergotamine possède une action antipyrétique probablement en provoquant par son action sur le sympathique un ralentissement des réactions chimiques exothermiques.

Les recherches sur le lapin ont montré à ces auteurs que la dose de 3 milligr. par kg d'animal et chez le rat la dose d'un demi à 1 milligr. par 100 gr. abaisse la température normale et cela sans effets secondaires fâcheux.

L'ergotamine d’autre part neutralise une hyperthermie provoquée.

Enfin, tout récemment, O. Schotte montre que l’ergotamine sans inhiber complètement la régénération des pattes amputées du triton cristatus, retarde la mise en train du phénomène de régénération, d’au moins quarante jours par rapport aux animaux témoins, et cela par inhibition du système sympathique.

Bouckaert a montré les effets de l’ergotamine sur le métabolisme basal, exagère l’alcaloïde, abaisse le métabolisme PE inhibition du sympathique.

: Nous verrons plus loin, dans notre étude clinique de l’ergotamine, toutes les conséquences thérapeutiques de cette notion primordiale de l’inhibition du sympathique par l’ergotamine Stoll.

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