CONCLUSION

Historique

C’est le nom de CHESNAY qui, le premier, doit être rattaché à l'historique des anti-thyroïdiens de synthèse. En 1928, en effet, il constata l’action goitrigène du chou chez le lapin. KENNEDY, peu après, découvrit la même propriété à la graine de colza. Des recherches chimiques aboutirent à l’attribution de cette propriété à la thiousanamine, dérivée de la thiourée (23).

En 1942, la preuve était faite que la thiourée était le corps responsable de cette hypertrophie thyroïdienne qui s’accompagnait par ailleurs d’une diminution de l’activité glandulaire (RICHTER et CLisBy [53], Mac KENZIE et Mac CocLum [41 |).

AsTwoop, le premier, sut appliquer à la pathologie humaine ces découvertes et, dès 1943, il rapportait les premiers résultats du traitement de la maladie de Basedow par la thiourée et le thiouracile.

Parallèlement à ces travaux, JANTET, médecin de l’usine Rhône-Poulene à Lyon, observa l’apparition de goitres avec hypothyroïdie chez les ouvriers travaillant dans l’atelier de préparation de l’aminothiazol. L’un d’eux, basedewien léger, fut même très amélioré spontanément., JANTET sut tirer profit de ces observations et. BOvET put en faire une expérimentation poussée. Marcel PERRAULT appliqua ses conclusions à la pathologie humaine.

Les expérimentateurs qui se sont intéressés à ces

questions furent unanimes à reconnaître l'efficacité de ces produits sur tous les signes de l’hyperthyroïdie. Mais ils s’aperçurent bientôt de la fréquence des accidents toxiques causés par ces corps. Pour l’aminothiazol il s'agissait surtout dé troubles digestifs allant jusqu’à l’ictère grave (20, 45) et d’éruptions médicamenteuses. La thiourée et le thiouracile créaient dans bien des cas des accidents bénins: fièvre, céphalées, vertiges, œdèmes fugaces, éruptions, arthralgies... Mais la menace la plus grave était l’agranulocytose. Sur un ensemble de rapports anglo-saxons intéressant 7.425 cas, la proportion d’agranulocytose atteint 2,6 %, dont 0,57 % furent mortelles (23).

On doit noter également la fréquence de l’intolérance digestive à ces médicaments empêchant la poursuite de la thérapeutique. Enfin, une conséquence de l’action du traitement était l’apparition possible d’un myxædème fruste, toujours curable cependant.

Margaret E. MorGans a publié (46) un rapport complet de ces faits. Après une étude clinique et statistique des complications à redouter, elle conclut:

« La thiourée doit être écartée à cause de ses effets désagréables, et parce qu’elle diminue définitivement le nombre de granulocytes.

« L’aminothiazol, malgré l’opinion des auteurs continentaux, agit sur les granulocytes. Deux cas d’ictères dont un sérieux nous ont amené à l’abandonner.

« Le thiouracile et le méthyl thiouracile provoquent tous deux souvent de la leucopénie et, dans quelques cas, à un degré sérieux. Mais la proportion des autres effets toxiques est très basse. Leur emploi à doses peu élevées donne une sécurité suffisante ».

Cependant, devant l'efficacité évidente des antithyroïdiens de synthèse, leur emploi tendit à se généraliser, et l’on parla à leur sujet de révolution dans la thérapeutique thyroïidienne (45). Mais l’accord était — et est encore — loin d’être fait au sujet de leur uti-

lisation: un autre aspect des inconvénients de ces pro-

duits devait en effet être mis en évidence par les chi-

rurgiens qui ont attiré l’attention des thérapeutes sur le danger de la modification anatomique de la glande

après le traitement: friabilité, congestion, tendance à

l’hémorragie... entraînant des difficultés importantes

pour une thyroïdectomie ultérieure. Ainsi, selon eux, les anti-thyroïdiens de synthèse constituent une perte de temps inutile et dangereuse pour le malade. Rav-

DIN (50), dans une remarquable étude des armes théra-

peutiques opposées à la maladie de Graves, affirme que

les anti-thyroïdiens de synthèse ne sont indiqués que dans quelques rares cas:

—- hyperthyroïdie bénigne avec goitre minime et augmentation modérée du métabolisme basal, sans atteinte viscérale ou cardiaque,

— goitre diffus bénin, |

— malades présentant une contre-indication à l’acte chirurgical.

Mais il concède que les anti-thyroïdiens employés d’une facon prolongée dans la préparation à l’intervention donnent une rémission parfaite de la thyréotoxicose et entraînent une diminution de la morbidité et de la mortalité opératoires.

WeLri (60) s’élève contre la perte de temps inutile, alors que l’efficacité est le plus souvent inexistante: iraiter une hyperthyroïdie par les antiithyroïdiens, c’est, selon lui, accepter le risque d’exposer le malade aux complications graves de l’hyperthyroïdie (accidents thyréo-cardiaques, exophtalmie grave).

De plus, une aggravation de la thyréotoxicose peut survenir lors d’un traitement aux anti-thyroïdiens soit par accident d’intolérance, soit par crise thyréotoxique. Le chirurgien, lors de l’exérèse, sera gêné par l’augmentation de friabilité et de congestion du goitre.

Enfin, WELTI accuse les anti-thyroïdiens de favoriser la cancérisation ou tout au moins d’en dissimuler l’apparition.

Un fait restait certain après ces premières expérimentations: les anti-thyroïdiens, à l’origine, offraient trop de risques d’accidents toxiques pour que leur emploi soit généralisé en thérapeutique.

Cependant, AsTwoop (5) avait largement agrandi le champ de son expérimentation et avec ses collaborateurs, il entreprit une étude de grande envergure tendant à apprécier le degré d’activité anti-thyroïdienne de nombreuses substances: ses résultats portent sur 106 corps chimiquement définis. L’expérimentation fut faite sur le rat, la substance à l’essai étant incluse dans la nourriture. Dans les premières expériences, le critère était la dose minima nécessaire pour produire un effet notable sur la structure thyroïdienne. Cette méthode était trop grossière et les tests choisis par la suite furent le poids et la concentration en iode de la glande thyroïde après dix jours d’administration du produit à l’animal. Pour exprimer le degré d’activité relative des corps CH ASTWOOD fixa comme unité le thiouracile: activité = 1 établie par 37 dosages.

Sur cette base, les dérivés de la thiourée, et en particulier la tétraméthylthiourée, représentent 1/8 1/10" de l’activité du thiouracile.

Les thiazols-et les imidazols sont aussi actifs que le thiouracile, mais très toxiques.

Enfin, c’est parmi les dérivés du thiouracile que l’on trouve les corps les plus actifs, surtout dans les composés à formule simple:

6 propyl thiouracile ....: 11 fois plus actif que le thiouracile 6 benzyl thiouracile .... 10 > > 6,3 butyl thiouracile ..... 9 >» > 6 iso propyl thiouracile.. 9 > > 6 éthyl thiouracile ..... 8 » »

6,2 butyl thiouracile ..... 6 > »

6 iso butyl thiouracile ... 5 > > 5 iso propyl thiouracile.. 2,5 > > 5,6 diéthyl thiouracile .... 2 > »

Pret ir bi

La comparaison avec l’aminothiazol montra pour ce corps une activité égale environ au quart de celle du thiouracile.

Nous basant sur ces résultats, nous avons entrepris d'étudier l'efficacité thérapeutique de l’un des corps les plus actifs selon Asrwoop: le 6 benzyl thiouracile.

Avant d’envisager son étude chimique et biologique, nous allons essayer de définir le mode d’action des anti-thyroïdiens sur la thyroïdie.

Mode d’action des anti-thyroiïdiens de synthèse

Les auteurs (14, 23, 45, 50), s’accordent à dire que les anti-thyroïdiens agissent par inhibition de la synthèse de l’hormone thyroïdienne et, par suite, de son stockage sous forme de colloïde (pré-hormone active). Mais ces corps n’atteignent pas la thyroxine agissant déjà dans l’organisme et ne la neutralisent pas puisque les sujets traités restent sensibles à l’administration de cette hormone. En un mot, il s’agit d’une inhibition fonctionnelle de la glande.

L’aspect histologique créé peut paraître paradoxal: apparence d’hyperthyroïdie avec: cellules hautes stratifiées; hyperplasie de l’épithélium thyroïdien mais les vésicules sont petites, vides de colloïdes. Après de fortes doses d’anti-thyroïdien on peut observer une véritable destruction avec nécrose du tissu glandulaire.

En somme, la glande travaille à vide, et cet aspect est assez voisin de celui que l’on observe chez l’animal après injections répétées de thyréo-stimuline. Par ailleurs, cette hyperplasie épithéliale n’apparaît pas si l’on pratique auparavant l’ablation de l’hypophyse (expériences de Mac KEnziE [40]).

En fait done, les anti-thyroïdiens exercent une dou-

ble action: