S III. — ETHERS ÉTHYLIQUES DES ACIDES GRAS DE L'HUILE DE CHAULMOOGRA

Nous avons vu que les éthers éthyliques des acides gras à point de fusion élevé, extraits de l'huile de chaulmoogra par Power, de 1904 à 1907, ne furent utilisés dans le traitement de la lèpre qu’en 1909. D'abord vendus sous le nom d’antiléprol ils s’administraient par voie digestive et hypodermique. Peu à peu, l’antiléprol tomba dans l’oubli, mais les éthers retrouvèrent la faveur des léprologues après leur passage en Amérique et leur changement d'état civil. Ils étaient devenus les «dérivés de Dean », du nom du chimiste, doyen de l'Université de Hawaii, qui s'était consacré à leur étude à partir de 1919, à l'instigation d’ailleurs du Dr Hollmann, médecin-chef de la

léproserie de Kalihi.

19 ANTILÉPROL. — Cet éther éthylique avait été préparé dès 1908 par la maison Bayer, en Allemagne. C'est un liquide limpide à réaction neutre, de goût et d’odeur non désagréables. Son poids spécifique est peu élevé,

motte

L'administration en est simple et commode. Il peut se donner, soit par la bouche, soit en injections sous-cutanées.

Barbera faisait prendre l'antiléprol dans un peu de vin ou d'autre liquide, entre les repas. On commence par une dose journalière de X gouttes, V le matin et V l'après-midi. On élève chaque jour la dose de T goutte pour arriver au total quotiden de CCC à CCCL gouttes. Cette quantité d’antiléprol ne provoque aucun trouble intestinal.

Barbera traita de la sorte de nombreux ouvriers qui continuêrent à vaquer à leurs occupations habituelles,

Engel-Bey avait, dès son apparition, employé l’antiléprol dans 40 cas ‘de lèpre Luberculeuse et nerveuse. Il obtint d'excellents résultats dans l’une et l’autre forme, après un traitement prolongé pendant un an ou deux, jusqu’à dis-parition des lésions objectives. Engel-Bey donnait le remède à la dose de 2 à 5 gr. par jour, à prendre de préférence dans du thé ou du lait, aux repas. I formula quelquefois des capsules gélalineuses de 0 gr. 50 à 1 gr. chacune, On atteint la dose efficace en une ou deux semaines,et l’on s’y maintient. Les troubles gastriques légers et la fièvre, qui peuvent se manifester ne doivent pas faire suspendre la médication. Il suffit d’abaisser quelque temps la dose.

Piccardi, Serra, d’autres encore, recommandent les mêmes doses : 2 à 5 gr. par jour, en plusieurs fois (Serra a pu donner jusqu’à 10 gr. sans inconvénient).

Les injections intra-musculaires d’antiléprol sont douloureuses et ne Conviennent pas, d'après Barbera qui les a essayées, à la pratique ambulatoire.

Mais les injections sous-cutanées n’ont pas cet inconvénient ; Barbera à cependant constaté que la résorption est parfois lente à se produire, et que le malade éprouve de ce fait une sensation gênante de Lension au point de piqûre.

Par la voie hypodermique on injecte 1 à 2 ce par 24 heures. Les injections sont souvent suivies de l'apparition de nodosités douloureuses plus ou moins Lurgescentes, disparaissant en 3 ou 4 jours. Les examens successifs, pratiqués après biopsie, à

Re

diverses périodes du traitement, ontdémontré la diminution, puis la disparition des bacilles, au niveau des lésions lépreuses.

Piccardi concluait, de ces phénomènes, que l’antiléprol est un spécifique de la lèpre, Pour lui, l'apparition au cours du traitement de nodosités dépourvues de bacilles, est dûe probablement à une réaction produite par des endotoxines mises en circulation par les cadavres bacillaires.

Serra partage cette facon de voir. Il considère qu'on obtient de meilleurs effets avec l’antiléprol qu'avec l'huile de Chaulmoogra, et qu'il est moins dangereux que celle-ci.

Nous ne savons pas pourquoi l’antiléprol n’est pas entré définitivement dans la pratique antilépreuse. La guerre est-elle cause de l'oubli qui l’enveloppe?, Quoi qu'il en soit, d’autres éthers éthyliques de l'huile de Chaulmoogra ont été préparés en Amérique suivant la méthode de Hollmann et Dean. Nouveaux venus, les « dérivés de Dean» ont déjà pris une place prépondérante dans l'arsenal thérapeutique opposé à la lèpre.

20 DÉRIVÉS DE DEAN. — C’est sous ce nom de « Dérivés de Dean » que les éthers éthyliques des acides de l'huile de Chaulmoogra sont connus dans les pays de langue anglaise.

Le Doôêteur Hollmann, directeur de la léproserie de Kalihi (îles Hawaii) traitait depuis longtemps l'infection hansénienne par l'usage intensif d'huile de chaulmoogra. En 1916,il avait signalé de nombreuses améliorations, dues à ladministralion d’une mixture dont nous avons déjà parlé {au chapitre relatif aux injections intra-musculaires de l'huile totale).

Partant de ce principe que les acides palmitique, stéarique et oléique sont inactifs, Hollmann exposait ainsi le problème à résoudre. « Il faut disait-l :

19 Trouver le ou les principes auxquels sont dus les résultats que donne généralement l'huile de Chaulmoogra.

20 Obtenir ce ou ces principes à l’état aussi pur qug possible, à fin d'utilisation par voie hypodermique. EL faire en sorte qu’on n'ait à injecter que des doses faibles, de telle façon qu'il ne se produise pas de réaclion locale sévère ».

Les

Pour la réalisation de ces desseins, Hollmann s’adressa au DT Dean. Celui-ci rechercha donc les acides gras de l'huile, et isola (4 fractions grasses ». Mais il considéra qu’il ne pouvait s'arrêter à l’idée, naturelle pourtant, de la transformation de celles-ci en savons solubles. « À cause de leur état physique ils sont aussi peu désirables que les glycérides pour l’usage hypodermique ».

L'expérience avait mis en évidence la fluidité des éthers éthyliques des acides gras de l'huile de Chaulmoogra. C'est à leur étude que s’appliqua Dean. Pour identifier le principe actif de lhuile, il BE quatre préparations qu'il expérimenta séparément, Il nous a semblé intéressant de rappeler ici la méthode suivie par ce chimiste éprouvé pour arriver au résultat que sollicitait Hollmann.

a) Premières expériences de Dean. — Donc, voici comment procédait le D' Dean pour isoler les fractions d'acides gras de l'huile de chaulmoogra :

100 gr. d'huile sont saponifiés par la potasse alcoolique. Le savon de potasse est additionné d’un volume d’eau considérable el acidifié par l'acide chlorhydrique. Les acides gras ainsi libérés sont lavés à l'eau chaude, asséchés el dissous dans 450 ce. d'alcool à 920. On laisse une nuit dans un appareil réfrigérant. Une grande quantité d'acides gras cristallise. On enlève ces acides par filtration. Cette première série de cristaux, par dissolutions et recristallations successives dans l'alcool, donne l'acide chaulmoogrique. Celui-ci converti en éther éthylique, devient la préparation A.

Les liqueurs mères des cristallisations successives d'acide chaulmoogrique, et qui renferment Lous les acides gras obenus dans la première cristallisation pa: l'alcool (sauf l'acide chauimoogrique entrant dans là préparation A) sont réunies el évaporées. Le résidu solide est alors éthérifié : il forme la préparation B.

Le liquide de filtration provenant de la séparation initiale par l'al- 6001 contient 165 acides les plus solubles. Ceux-ci sont transformés en

Savons de polasse qui sont casuile traités par l’acétale de plomb,

Per 1 TR

Les savons de plomb, évaporés dans le vide, sont placés dans 1,000 ct. d'éther. On agite fortement la {otalité de la masse, qu'on laisse reposer toute une nuit. Le culot (sels de plomb insolubles), et la solution éthérée sont traités séparément dans de l’eau chaude, par addilion successive d'acides acétique et chlorhydrique. Le plomb est ainsi totalement enlevé: on recueille deux groupes d'acides gras différents l'un del'autre par la solubilité inégale de leurs sels de plomb dans l'éther. Ces acides gras sont alors é(hérifiés : is constituent la préparation C, dont les sels de plomb sont,solubles, el la préparation D dont les mêmes sels sont insolubles dans l’éther.

En résumé, Dean avait donc oblenu quatre préparations qu'il allait expérimenter sur un groupe de lépreux..

Ces 4 préparations furent ainsi désignées :

A) Ether éthylique de l'acide chaulmoogrique.

B) Ethers éthyliques des acides cristallisés par l’alcool dans l'isolement initial de l'acide chaulmoogrique.

C) Ethers éthvyliques des acides solubles dans l’alcool à 929, et qui donnent des sels de plomb solubles dans l’éther.

D) Ethers éthyliques des acides dont les sels de plomb sont insolubles dans l’éther.

b) Elude de ces élhers élhyliques. — Dean prépara ces éthers pour l'usage hypodermique. Iles chauffa sur une platine électrique juqu’à disparition de l'odeur d’éther, ce qu'il obtint vers la 24e ou la 48€ heure. Les solutions furent stérilisées ensuite à l’autoclave, pendant une heure, sous pression de 7 kgr. 500.

Les premières expériences de Dean et Hollmann portèrent sur 26 cas. Les malades prenaient de l'huile de Chaulmoogra et de la solution de Lugol par la voie digestive. En même Lemps on leur administrait les éthers, par injections hebdomadaires dans les masses musculaires de la fesse, Les premières injections étaient de 1/10 cc. Chaque semaine on augmentait la dose de 1 /10 cc. jusqu’à 1/2 ce. Alors on procédait par additions de 1/2 ce. à la quantité précédemment injectée, et la

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progression n'élail arrêtée qu'après réaction trop vive au point de piqûre. La dose nécessaire à la production de cette réaction est variable suivant le sujet, el suivant Ja préparation, À. et D causant les moindres désordres, et Péther éthylique des 4 préparations combinées les phénomènes locaux les plus accusés.

Chez les malades, Dean n'a jamais observé de troubles respiraloires, mais avec les doses supérieures à 2 cc. il survient fréquemment un vertige violent d'une durée de 5 minutes environ, quel quesoit, d’ailleurs, l’éther administré, Souvent aussi, le sujet se plaint de céphalée, qui disparaît généralement dans les 24 heures. A et D semblent les moins nocifs. C a pu, dans certains Cas, déterminer la perte de la connaissance, parfois aussi une dépression cardiaque très marquée.

Dans les cas de lèpre nodulaire ainsi traités les auteurs observèrent des réactions au Siège des lésions. Ces réactions allaient de la simple hvperémie des nodules existants à l’inflammation érysipélateuse. Dans un cas avancé, les nodules répandus sur presque toute la surface du corps s’enflammèrent et gonflèrent en un jour ou deux. Puis à chaque injection suivante, leur résorption alla s’accentuant, jusqu’ complète.

à disparition

Voici le résumé des premières observations d° Ho!lmann et Dean :

2) Cas traités par préparation À 6

“Arnéloration tt 5) Pas d'amélioration ....... l (traité moins de 3 mois). B) Cas traités par préparation B 6 Grande amélioration ...... d Pas daméloration,. 294 2 (1lraité moins de 3 mois) 6) Cas traités par préparation CG 6 Grande amélioration ...... 6 2) Cas traités par préparation D 5 Grande améiloration ...... o (Bacilles disparus) +) Cas traités par A B CD 3