DEUXIÈME LEÇON

Médicaments [suite] : opium : étude pharmacodynamique ; morphinisme aigu, morphinisme chronique.

Messieurs,

Nous avons commencé l'année dernière l'étude de la médication de la douleur. Après vous avoir exposé brièvement la physiologie de cet important élément morbide de manière à vous permettre de comprendre le mode d'action des nombreux moyens utilisés, j'ai fait brièvement l'histoire de l'anesthésie générale et de l'anesthésie locale. Nous connaissons actuellement le chloroforme et i'éther, le protoxyde d'azote, le chloral, la cocaïne et les médicaments analogues. Avant de vous décrire l'anesthésie mixte, je crois devoir vous parler de l'opium et de ses alcaloïdes.

L'opium, type des narcotiques, est un des médicaments les plus précieux. Il y a peu d'années encore, on pouvait répéter avec les médecins du dernier siècle : « sans opium, point de médecine ». Actuellement, on possède un bon nombre de succédanés de l'opium ; mais ne croyez pas que ce niédicament soit pour cela devenu moins important ; il n'y en a pas un seul parmi les nouveaux qui puisse le remplacer; il n'y en a pas un aussi bien étudié et qui soit capable de remplir un aussi grand nombre d'indications.

Hippocrate et les autres hippocratiqiies parlent, sous le nom de pxcbv, d'un calmant qui était probablement le suc desséché d'une euphorbiacée. L'introduction dans la matière médicale du suc du pavot date cependant de cette époque reculée; mais pendant des siècles l'opium resta peu apprécié. Il entrait toutefois dans la composition de préparations célèbres : le mitliridate de Damocrate, vanté par Pline; la thériaque d'Andromachus, médecin de Néron, mélange complexe préparé souvent par Galien. L'opium {meconiiim) était aussi employé par Dioscoride, et Alexandre de Tralles le faisait entrer dans la composition de la masse de cynoglosse. Cependant, ses remarquables propriétés n'ont été bien reconnues que par les Arabes : Rhazès, Avicenne, Avenzoar. Plus tard, Paracelse a également prisé l'opium à sa valeur.

Mais il faut arriver jusqu'aux médecins du dernier siècle pour trouver des renseignements exacts sur ses applications thérapeutiques. On les doit surtout à Sydenham, à Freind et à Morton.

L'opium est originaire de l'Egypte, peut-être aussi

Matière ^ ^ . o j i ^ i ^

médicale. de la Chine. Il provient dn papave?- somniferum^ dont les principales variétés sont le pap. nïgrum, le jmp. album^ le pap. hortense. Ce dernier est l'indigène, actuellement délaissé.

Les pavots qui fournissent l'opium commercial sont cultivés en Asie Mineure, en Egypte, en Perse, dans les Indes, en Chine. La récolte se fait par divers procédés que BourHer a bien décrits. Qu'il me suffise de vous indiquer les principales variétés commerciales.

L'opium de Smyrne, le plus recherché, se présente sous la forme de masses déformées, aplaties (pains d'opium), enveloppées de feuilles de pavot et de fruits

" MÉDICATION DE LA DOULEUR. 2d

de rumex. Sa cassure est d'un brun clair, son odeur forle et nauséeuse. 11 renferme de 13 à 14 p. 100 de morphine.

L'opium de Constanlinople est en pains volumineux et aplatis ou en masses petites, lenticulaires, de 5 à 6 centimètres de diamètre. Il est enveloppé de feuilles de pavot et ne contient que 10 à 12 p. 100 de morphine.

Le moins riche, celui d'Égypte, est livré au commerce sous forme de pains aplatis, réguliers, d'un roux clair, présentant des vestiges de feuilles. On n'y trouve que 2 à 3 p. 100 de morphine.

Les autres sortes proviennent de Perse, de ïrébizonde, des Indes, de Patna, de Malva, de Bénarès. La valeur du produit est estimée d'après le rendement en morphine. Un bon opium doit en contenir 10 p. 100. Comme les échantillons commerciaux sont fréquemment falsifiés avec des jaunes d'œufs ou d'autres substances provenant du pavot, les pharmaciens sont obligés de doser la morphine lorsqu'ils veulent se rendre compte de la qualité des pains qu'ils achètent.

On ne compte pas moins de 17 alcaloïdes dans l'opium, La première base extraite en 1804 par Derosne (sel de Derosne) est la narcotine. Aujourd'hui elle est inusitée.

Les seuls principes qui méritent d'être connus sont la morphine, la narcéine et la codéine.

La morphine, de beaucoup le plus important, a été Morphine, obtenue en 1816 par Serluerner. Elle a pour formule O'lV'Az0'-}-W0. Elle se présente sous l'aspect de petits cristaux blancs, reclangulaires ou octaédriques, peu solubles dans l'eau (1 p. 1000 dans l'eau froide; 1 p. 400 dans l'eau bouillante), d'une saveur amère.

En voici les deux principales réactions. Lorsque la morphine a été chauffée avec de l'acide sulfurique concentré, l'addition après refroidissement d'une goutte d'acide nitrique donne une coloration rouge, puis violette; dans les mêmes conditions le bichromate de potasse produit une coloration brune.

Les principaux sels sont le chlorhydrate, le sulfate et l'acétate.

Effets La morphine et ses sels ont donné lieu à un grand

loiogiques. nombre de recherches physiologiques, parmi lesquelles

il convient de placer en première ligne celles de

CL Bernard,

La plupart des expériences ont été faites sur la grenouille et sur le chien. D'une manière générale on a reconnu que les animaux sont beaucoup moins sensibles que l'homme à l'action de la morphine. C'est sur le système nerveux que se produisent les principaux phénomènes.

Une dose de 0^\0b chez un chien de taille moyenne provoque de l'engourdissement, puis un étal de sommeil léger avec conservation de la sensibilité Pendant cette sorte de sommeil l'encéphale est congestionné (Picard).

Au début de l'action, Ed. Hilzig et Cl. Bernard ont noté une exagération de l'excitabihté, évidente sur la grenouille, moins sensible chez le chien. Cependant celui-ci tressaute lorsqu'on produit un bruit soudain.

MM. Grasset et Amblard ont observé chez les chiens avec des doses de 0,01 à 0,05 de véritables convulsions. Celles-ci se manifestent rarement chez l'homme. Les hautes doses déterminent d'emblée une abohtion des réflexes. Pendant la narcose chez le chien il existe du strabisme interne avec légère contraction pupillaire; le pincement de la peau produil une dilatation de la

pupille et une augmentation dans la fréquence des pulsations dans la proportion de 42 p. 100. La pupille se dilate également au moment des convulsions.

Les nerfs sensitifs restent indemnes ; les nerfs moteurs présentent après l'emploi des petites doses, au début une exagération et plus tard une diminution de leur excitabilité.

Les fortes doses amènent immédiatement, d'après Gschleiden, une diminution puis une abolition de leur excitabililé.

Elles déterminent, de plus, une diminution de l'excitabilité du nerf grand sympathique (Picard).

Les pelites doses exciteraient, au contraire, le splanchnique et cet etîet serait pour Nothnagel la principale cause de la constipation résultant de l'emploi de la morphine.

La circulation, accélérée au début, seralentitbientôL Ce phénomène est la conséquence d'une dilatation vasculaire généralisée qui a été constatée dans le cerveau, dans les muscles, dans les glandes, dans toute la tête et qui s'accompagne de battements dans les veines jugulaires (Picard).

MM. Rebatel et Picard ont démontré que la morphine affaiblit le système auto-moteur du cœur, de sorte que cette substance peut arrêter le cœur lorsqu'elle est introduite directement dans la circulation par injection intra-veineuse. Comme conséquence de la dilatation vasculaire, la pression sanguine tend à s'abaisser (Christaller). Cependant les doses simplement somnifères ne paraissent pas influencer le système vasculaire et la morphine peut être employée sans danger, chez l'homme, quel que soit l'état du cœur et des vaisseaux.

La respiration éprouve des désordres analogues.

Après avoir élé légèrement accélérée, elle se ralentit (Laborde et Calvet); en même temps lexcitabilité du centre respiratoire de la moelle allongée diminue (bschleiden et Witltowski).

D'une manière générale les sécrétions sont diminuées par la morphine. Cl. Bernard a noté chez le pigeon un arrêt de la digestion qu'il rattache à une action probable sur les ganghons du sympathique. La sécrétion urinaire est amoindrie, mais l'absence de miction produite par les hautes doses n'est que la conséquence de la rétention hée à la paralysie vésicale. Dans ses expériences sur le sulfate de soude, Moreau a noté sur les chiens morphinisés une diminution de la sécrétion intestinale.

La sueur fait exception; la sécrétion en est augmentée en même temps que surviennent des démangeaisons à la peau. La sécrétion sahvaire est diminuée et il en est de même, d'après Kossbach, de la sécrétion bronchique ; celle de la bile n'est pas influencée (Rutherford).

La température du corps, d'abord élevée ou non influencée, s'abaisse ensuile de quelques dixièmes de degré.

L'analyse des gaz du sang a montré une diminution de moitié pour l'O et une légère augmentation du C0-.

Les effets de la morphine sur la nutrition générale, étudiés surtout par Bôcker et von Bock, permettent de considérer ce médicament comme étant l'un des plus propres à produire un ralentissement de la nutrition.

Cependant, en reprenant cette question, Fubini n'a pas constaté chez l'homme de diminution de l'urée; il a, par contre, observé chez certains animaux (chien, lapin, cochon d'Inde), une diminution dans l'excrétion du GO-'.

La morpliine s'élimine en partie par l'urine, en partie parles fèces (Vogt). Chez l'homme, Donatli n'a pu en retrouver dans l'urine après l'administration de faibles doses; dans ces conditions elle serait complètement brûlée dans l'organisme.

Cl. Bernard a admis que la morphine porte ses effets sur les couches corticales du cerveau. Elle déterminerait une sorte d'obnubilation de l'intelligence et du sensorium commune. Il résulterait de cette action sur le cerveau une diminution de l'influence modératrice exercée par cet organe sur la moelle. Telle serait la cause de l'excitabilité anormale notée pendant la première période du narcotisme.

Ces vues ont été confirmées par divers expérimentateurs et en parlicuher par Wilkowski.

On peut résumer l'action du médicament sur le •système nerveux dans les propositions suivantes.

La morphine détermine une paralysie des centres cérébraux. Cette paralysie porte sur les centres des impressions conscientes et des mouvements volontaires ; elle se produit d'emblée, sans irritation préalable de ces centres.

Plus tard, la morphine paralyse le centre respiratoire et cet effet peut être considéré comme la cause, sinon unique, du moins principale, de la mort. Elle est sans influence directe sur les centres des fibres d'arrêt du nerf vague. De même elle laisse intacts les nerfs vasculaires et la pupille. L'état de cette dernière serait sous la dépendance soit de l'état cérébral, soit, d'après M. Picard, d'un certain degré d'affaiblissement du grand sympathique.

La morphine détermine une augmentation de l'excitabilité réflexe de la moelle épinière, mais elle reste

sans action sur les nerfs périphériques (sensitifs ou moteurs) et sur leurs terminaisons. Toutefois, celle dernière proposition est encore l'objet de discussions.

Enfin, on peut admettre encore, avec Cl. Bernard et M. Picard, que la morphine affaiblit à une dose suffisante les ganglions du grand sympathique, notamment les ganglions auto-moteurs du cœur.

L'homme, avons-nous dit, est beaucoup plus sensible que les animaux à l'action de la morphine.

Les effets produits par celte substance paraissent varier, dans une certaine mesure, suivant les races et même suivant certaines idiosyncrasies.

Ainsi les Orientaux éprouvent de la part de l'opium une sorte d'ivresse et d'exaltation cérébrale qui sont très rarement constatées chez nous. C'est ainsi que s'explique la passion des mangeurs et des fumeurs d'opium.

L'action de ce dernier agent est d'ailleurs un peu différente de celle de la morphine; elle résulte de la combinaison des effets de ses multiples composants. Mais il ne faut pas oublier que le principal de beaucoup est la morphine et que, par suite, les effets de celte dernière sont toujours prédominants.

Le mode d'introduction dans l'organisme semble jouer un certain rôle dans les différences observées. L'opium s'administre, en effet, par l'estomac ou par l'intestin, tandis que le plus souvent la morphine est introduite par injection hypodermique.

L'extrait thébaïque, la poudre d'opium brut, le laudanum ou la teinture d'opium, qui représentent les principales formes pharmaceutiques de l'opium, n'exercent, aux doses oh on les prescrit, qu'une action peu marquée sur le cerveau. Elles servent surtout à modérer

d'administration.

les mouvements de l'intestin. En général, ces divers opiacés sont d'abord excitants, puis sédatifs. Toutefois l'action sédalive s'exerce d'emblée du côté du système sensitif, ce qui a permis à M. Pécliolier de faire de l'opium le sédalif direct de ce système.

Depuis une vingtaine d'années, la morphine a presque complètement supplanté les préparations d'opium. Le plus habituellement on emploie le chlorhydrate qui est soluble dans 16 à 20 grammes d'eau froide.

On peut l'introduire dans l'organisme par la voie Mode stomacale, par la voie endermique, par la voie hypodermique.

Pour l'administration buccale on emploie le plus souvent le sirop de morphine, formule du Codex.

Chlorhydrate de morphine Oe;',0o

Sirop de sucre. 98

Eau distillée 2

20 grammes (une cuillerée à bouche) contiennent un centigramme de sel de morphine.

Dans la méthode endermique on fait usage de paquets de 1 centigramme.

La méthode hypodermique a été préconisée en 1855, parAl.Wood (d'Edimbourg). Elle a été adoptée bientôt par de Graefe etvulgarisée chez nous par Béhier. Ce mode d'introduction du médicament met à l'abri des arrêts delà digestion; il favorise singulièrement les effets cérébraux et provoque par imbibition des tissus ou par voie lymphatique des effets locaux ou de voisinage qui ont fait adopter pour la pratique des injections certains lieux d'élection.

La dose est habituellement chez l'adulte de 1 centigramme pour \ gramme ou 50 centigrammes d'eau distillée ou mieux encore d'eau de laurier-cerise. Ce

Effets physiologiques

chez l'homme.

32 LEÇONS DE TFIÉRAPEUTIQUE.

dernier véhicule assure mieux la conservation de la solution qui tend à se remplir de moisissures lorsqu'elle est faite dans l'eau distillée.

La solution normale appliquée sur les muqueuses ou sur la peau dénudée produit une légère irritation locale. Introduite dans le tissu adipeux sous-cutané, elle est presque toujours parfaitement tolérée et peu douloureuse. Cependant vous reconnaîtrez facilement les morphiomanes aux tumeurs indurées résultant de la répétition des injections dans la même région. Ces malheureux emploient d'ailleurs souvent un liquide plus ou moins altéré.

Enfin il est bon de rappeler que l'action delà lumière développe dans les solutions de sels de morphine une certaine quantité d'apomorphine, substance qui possède une action nauséeuse et vomitive.

Les doses de 1 centigramme à 15 milligrammes déterminent une tendance à la céphalalgie, une somnolence plus ou moins durable, delà faiblesse musculaire et une légère dilatation pupillaire. Dans ces conditions, les malades qui cherchent à s'endormir peuvent obtenir quelques heures de sommeil. Au réveil, ils éprouvent un peu de nausée, une diminution de l'appétit, une tendance à la constipation, moins marquée et moins fréquente qu'après l'usage des préparations d'opium. Du côté de la peau, on note des démangeaisons, parfois analogues à celle de l'urticaire. Les sécrétions sont peu influencées. Trousseau et Pidoux signalent cependant de la sueur et delà difficulté de la miction. Enfin la température est légèrement abaissée pendant 1 heure trois quarts (von Schroff).

Ce dernier auteur a bien décrit les effets déterminés par des doses plus élevées.

Avec 36 milligrammes on voit survenir un engourdissement notable, de la somnolence, accompagnée de surdité et de bourdonnements d'oreilles. Le sommeil est troublé. Ces phénomènes sont passagers ; ils ont complètement disparu le lendemain. Pendant qu'ils se produisent le pouls est d'abord ralenti, puis accéléré et la température, abaissée au début, s'élève ensuite.

Les doses encore plus fortes (0°%07) entraînent une lourdeur générale, delà chaleur à la tête, une dilatalion pupillaire, d'autant plus marquée que la dose est plus élevée, mais variable. En même temps se montrent des douleurs stomacales, parfois quelques vomissements, de la constipation, du ténesme vésical.

Cet état persiste pendant 1 à 3 jours ; il s'accompagne de céphalalgie. Le pouls, d'abord ralenti (pendant 1 heure et demie), devient plus rapide ; en même temps la température s'élève de 0°,2. Chez les personnes nerveuses, excitables, on peut voir éclater des phénomènes extatiques, des hallucinations, du délire.

Vous savez que la répétition des doses est suivie d'un amoindrissement des effets. C'est là ce qui constitue l'accoutumance ou mitbridatisme. Ce fait conduit il l'exagération des doses et je vous en montrerai bientôt le danger.

Certains étatsmorbides réalisent des conditions dans lesquelles les doses élevées sont supportées par les malades d'une manière remarquable. On dit alors qu'il y a tolérance. Ce fait diffère du précédent en ce qu'il est sensible dès le début de l'administration du médicament. La tolérance pour l'opium ou la morphine s'observe dans les névroses, particulièrement dans la rage (Magendie), dans le tétanos, dans l'aliénation mentale.

Dans d'autres cas, au contraire, le médicament est

G. IIaye.v. — 111. o

mal toléré, c'est-à-dire, suivi facilement d'effets toxiques. On observe cette particularité chez les enfants, chez les femmes, chez certains individus nerveux, d'une grande impressionnabilité.

Enfin l'état d'intolérance peut résulter d'une idiosyncrasie inexplicable.

L'usage de la morphine donne lieu à des accidents plus ou moins graves. Il y a lieu sous ce rapport de distinguer le morphinisme aigu, ou empoisonnement accidentel et le morphinisme chronique ou morphiomanie dont la fréquence a malheureusement beaucoup augmenté depuis quelques années.

L'empoisonnement par la morphine est trop intéressant pour que je m'abstienne de vous en donner une courte description. Il est le résultat d'erreurs ou d'imprudences, ou bien encore de tentatives de suicide ou de meurtre.

Après l'absorption de doses toxiques de morphine le corps et l'intelligence s'engourdissent, la face devient rouge, le malade est étourdi, les pupilles se rétrécissent, les carotides battent avec force, tandis que le pouls est accéléré, petit. Bientôt surviennent delà somnolence avec ralentissement de la respiration, puis un coma de plus en plus profond. Plus tard la respiration devient de plus en plus rare, les extrémités se refroidissent, le corps se couvre de sueur. Lorsque le réveil peut encore avoir lieu, il s'accompagne parfois de délire, de vomissements, d'hallucinations et de convulsions partielles.

La mort a heu par arrêt de la respiration.

En cas de guérison la convalescence est toujours longue.

Au début des accidents on doit avoir recodrs aux

MÉDICATION DE LA DOULEUR. 3o

vomitifs, au lavage de la cavité stomacale et à l'administration d'infusion de café ou de caféine.

Cette dernière substance peut également être employée en injections hypodermiques à tout moment de l'empoisonnement. Enfin on utilisera les divers moyens révulsifs. J'ai réussi dans un cas d'intoxication très avancée à réveiller le malade en injectant dans l'estomac, à l'aide d'une soude nasale, une forte solution de caféine.

Le morphinisme chronique est une maladie de date récente, engendrée par l'emploi abusif des injections sous-cutanées. C'est une véritable monomanie.

Bien décrite par Lâlir en 1872, elle a donné lieu depuis à des publications intéressantes au nombre desquelles il faut citer celles de Fiedler et Hirsclifeld, de Levinstein, de M. Calvet, etc.

L'empoisonnement volontaire, continu, par la morphine a pour point de départ l'usage d'injections hypodermiques prescrites dans un but thérapeutique, le plus souvent en cas d'affections douloureuses. Par une négligence blâmable les médecins abandonnent le soin de ces injections à l'entourage des malades et bientôt ceux-ci les pratiquent eux-mêmes, le plus souvent en cachette, abusant de la facilité avec laquelle ils peuvent se procurer de la morphine dans les pharmacies dès qu'ils ont entre les mains une ordonnance médicale.

Bientôt le besoin de ces injections s'impose, devient impérieux : la morphiomanie est constituée.

Tout d'abord des doses relativement faibles procurent aux malades les effets désirés; plus tard, en raison de l'accoutumance, ces doses doivent être progressivement élevées. Quelques malades arrivent ainsi à employer

Morphinismo clironique

ou morphiomanie.

chaque jour les doses formidables de 2 grammes à 26^,50 de morphine.

La maladie chronique engendrée par les injections répétées de morphine présente une certaine analogie avec l'alcoolisme chronique. Elle donne lieu à des accidents résultant de l'usage quotidien du toxique, et k une autre série de phénomènes graves, au moment où l'on vient à suspendre l'emploi des injections.

L'intoxication chronique par la morphine produit de l'insomnie, une exagération de l'excilabihté réflexe, de l'hyperesthésie cutanée, des névralgies, des contractions musculaires partielles, du tremblement, de l'inaptitude au travail, de la prostration. La mémoire et le jugement restent intacts, mais la parole est hésitante.

Les pupilles sont tantôt dilatées, tantôt rétrécies.

Très rarement on voit se développer une sorte d'état d'imbécillité. Chaque injection nouvelle est suivie pendant un temps variable d'une sorte d'excitation que les malades recherchent et dont ils ne parviennent plus à se passer.

Pendant que s'accentuent les phénomènes nerveux, d'autres manifestations se produisent.

L'appétit diminue, il y a surtout de l'inappétence pour la viande, la langue devient sèche, la constipation est habituelle, parfois surviennent des vomissements matutinaux. M. Sourrouille a appelé l'attention sur la formation d'abcès buccaux et M. Combes a signalé une usure particulière des dents.

La face est souvent rouge, le teint plombé, les yeux excavés. A certains moments apparaissent sans cause des sueurs abondantes. On peut observer également des accès fébriles ressemblant à ceux de la lièvre inter-

miltente à type régulier, mais variable, le plus souvent tierce.

Il n'est pas rare de trouver un peu de sucre ou d'albumine dans les urines; le sang s'appauvrit, se déglobulise ; chez les femmes les règles se suppriment et chez les hommes, à la torpeur génitale succède bientôt l'impuissance. Enfin, dans certains cas, on a noté des sortes d'accès de delirium tremens à forme gaie.

Les accidents provoqués par la suppression brusque de l'usage de la morphine consistent pendant les premières heures en prostration extrême , avec affaiblissement de la motilité et de l'inteUigence, prostration suivie au bout de peu de temps d'agitation et d'insomnie. Parfois de la sixième à la douzième heure éclate un accès de délire aigu ; dans d'autres cas, la prostration conduit à un état de collapsus plus ou moins profond.

Le plus souvent c'est l'agitation qui domine pendant les premiers jours; l'insomnie est rebelle, l'excitabilité réflexe extrême. En même temps on observe quelques mouvements convulsifs, dutremblement généralisé, des vertiges, de l'anxiété et une sorte d'angoisse respiratoire. Cet état pénible s'accompagne d'accès de palpitations cardiaques, de poussées congestives vers la tête et souvent pendant la nuit de délire ambulatoire.

Toutefois pendant le jour les malades restent déprimés; ils ont des illusions du des hallucinations des sens, de la diplopie, une voix rauque, une parole embarrassée, parfois de l'aphonie. lisse plaignent de douleurs névralgiques diverses, sont pris de bâillements, d'éternuemenls, de sueurs profuses ; ils souffrent de la soif et éprouvent des nausées ou sont pris de vomissements opiniâtres et de diarrhée.

Quand le coUapsus ne s'est pas déclaré presque immédialement, il n'est pas rare de le voir survenir au bout de quelques jours après la période d'agitation.

Le pronostic de la morphiomanie est très sérieux, car Levinstein ne compte qu'un quart de guérisons.

Malgré les accidents graves qui, vous le voyez, succèdent à la suppression brusque des injections, ce médecin conseille ce procédé comme moyen de traitement. Il nécessite l'isolement des malades et une surveillance constante. D'autres praticiens sont, au contraire, partisans de la substitution à la morphine d'autres agents calmants. On a proposé dans ce but les bromures alcalins (Schweig),le lupulin, le cannabis indica, la cocaïne et l'anlipyrine. Il est utile de faire intervenir pendant le traitement les alcooliques et les agents dils toniques.