TRENTE-NEUVIÈME LEÇON

ANTIPTRINE ET TH*Ll.l.liE

fU AVillL IBS5I

De l'utipjrine. — Bétclioni de l'urine.

Êtirfa oompvkliire des elIeU de l'BQtipfriae et de U tfatllioe. — Qae*-

lioD dei doKi. — InOueiice domîDuitB de l'iDdiTidatliU da ■>lide ■

BgeU «HT lu lempérolBre. — InleiuilÉ de l'efleL — Rapidité et darée.

— De rincoiuUncc de l'elTet.

BffkU ïïur le malade. -^ Sueur». — Frusoni. — CoUtpsM. — Pndaetiiw iniidieiue de ce dernier. ~ De l'eiBalhime produit par l'anlipjriBe.

— Ses inconvénients et ses dangers.

EfftU fur la maladie. — Conclusion géni-rale.

Pour compléter nolie élude sur la Ihalline, je veu-t aujourd'hui en faire la comparaison avec l'aotipyi-ine, agent antilhermique qui a été connu avant la thalline, et dont l'emploi s'est rapidement géuéi-alisé , parce qu'il se trouve lacilement dans le commerce, ce qui n'est pas encore le cas, vous le savez, pour l'autre médiment. J'attache une réelle importance à mes observations relatives à l'anlipyrine, en raison des esafçérations qui ont été formulées, à mon avis, au sujet des effets et de l'innocuité de cet agent lliérapeu tique.

ANTIPYRINE ET THALLLNE. 6'.)l

Découverte par Knorr, et expérimentée en premier lieu par Filehne, Tantipyrine, ainsi nommée à cause de ses effets sur la température tebrile, est de la dimélhyloxyquinizine ; la formule est C^^H^^Az'O^.

Elle se présente en cristaux incolores, en forme de colonnes, ou en poudre cristalline presque blanche, d'odeur à peine marquée, d'une saveur légèrement amére ; elle est fusible entre 110' et H3* centigrades*

Une partie d'antipyrine est soluble dans une partie d'eau froide, — dans à peu près une partie d'alcool à 90*, — dans une partie de chloroforme, — et dans à peu près 50 parties dëther. La solution doit être incolore, ou très faiblement jaunâtre, sans saveur trop marquée; elle n'est pas précipitée par l'hydrogène sulfuré; sa réaction est neutre.

La solution aqueuse à 1 p. 100 donne avec le tannin un précipité blanc abondant. Deux centimètres cubes de cette solution additionnés de deux gouttes d'acide azotique fumant, prennent une coloration verte; par l'ébullition et une nouvelle addition d'acide, la couleur verte passe au rouge.

Deux centimètres cubes d'une solution aqueuse à 2 p. iOOO sont colorés en rouge foncé par le perchlorure de fer ; le mélange passe au jaune clair par l'addition de dix gouttes d'acide sulfurique concentré.

L'iodure de mercure et de potassium iodé donne un précipité rouge orangé.

L'iodure de mercure et de potassium donne un précipité jaune.

Avec le chlorure de zinc on a un précipité blancabondant.

:i.lNIQUt DE LA PITiL

L'urine des malades qui prennent de ranlipyrioe, présente les deux réactions principales que je vais vou< montrer.

L'urine élanl préalablement décolorée par le sousacétate de plomb, elle se colore en roitge par l'addiliou d'une ou de tleus goulles de perchUtrure de fer. CetlLréaction, s'appliqiiant à d'autres corps, n'est pasab^olument caractéristique.

La réaction au moyen de bacille azotique finnanl est pliis positive : à l'urine décolorée j'ajoute quelques gouttes de cet acide et je chauffe; le liquide prend une coloration verte; à l'ébuilîtion j'ajoute un excès d'aride, la couleur passe du vert au ronge.

Trois cas de fièvre typhoïde comprenant onze administrations; — trois cas de tuberculose fébrile avec dixsept adminisirations; — deux cas de poeMmome avec quatre administrations; — un cas de rhumatisme articulaire avec une administration, voilà jusqu'à ce jour l'ensemble de mes observations; c'est donc trenle-sis administrations réparties sur neuf malades.

Mes obsei'vationssur l'antipyrine ont été interrompue^ momentanément peu après le début de mes études sur la thalline, parce que j'ai bientôt reconnu la supériorité de ce dernier agent à tous les points de vue.

J'ai suivi pour l'antipyrine la même mètlioiU d'observatioH heure par heure, que je vous ai exposée en détail à propos de la thalline.

Le mode £ administration a également été le même;

AKTIPYRINE ET THALLINE. 693

le médicament était donné en nature dans du pain azyme et la dose totale était fractionnée en trois ou quatre prises données d'heure en heure, à partir de onze heures du matin.

La dose a varié notablement ; au début j'ai employé la dose de 4 grammes par jour, recommandée en Allemagne ; mais j'ai bientôt constaté que cette quantité est tout à fait inutile, que, avec S grammes on obtient non seulement des effets suffisants, mais des effets le plus souvent semblables ; la dose de 2 ou 3 grammes est dès lors devenue mon maximum, et je n'hésite pas à vous affirmer qu'elle est encore trop forte, si vous voulez agir plusieurs jours de suite; vous devez vous en tenir alors à 1 gramme ou lfl%50 divisé en prises de 25 ou de 50 centigrammes. D'une manière générale, la dose de.1 gramme est celle qui convient dans la tuberculose, tandis que la dose de 2 grammes est préférable dans les maladies aiguës, l'indication poursuivie étant alors d'obtenir une réfrigération momentanée d'une certaine intensité.

Effets sur la température. — Quelle que soit la dose, Teffet antithermique n'est point supérieur à celui de la thalline, il lui est même rarement égal pour des doses comparables; je puis exprimer cette équivalence des doses par les chiffres suivants : Au point de vue de l'abaissement thermique, i gramme d*antipyrine équivaut à peine à 25 centigrammes do thalline , le rapport de 1 gramme à 20 centigrammes me parait plus constamment vrai. Si vous avez soin de tenir compte de cette équivalence, vous verrez, ainsi que je vous l'avance.

ANTIPYRINE ET THALLINE. 695

ai présenté les tracés dans ma leçon sur la Ihallme (fig. XH), a pris aussi de l'antipyrine, aux treizième, seizième et dix-septième jours; voici les courbes de ce médicament, elles vous montrent l'exactitude de mes assertions {Voy. fig. XVIII).

Un de nos luberculetuc, à la thalline, a pris aussi de Tantipyrine; comparez le tracé de ce médicament avec ceux qu'adonnés la thalline et vous verrez encore que, à doses comparables, TefTet peut à peine être dit égal {Voy. fig. XIX).

D'une manière générale, avec une dose de 2 grammes d'antipyrine on peut compter sur un abaissement moyen de l^'yS à 2*. Mais ce n'est là qu'une approximation, et je ne retrouve pas dans l'antipyrine la même fixité, la même constance d'effet que dans la thalline. xVvec 2 et même 3 grammes, il m'est arrivé de ne pas obtenir cet abaissement moyen, l'efTot étant seulement de 1 degré.

Il y a plus, nous avons vu chez un de nos phtisiques^ une dose d'antipyrine de i grammes n'abaisser la température que de 1^, alors que la veille, chez ce môme malade, 50 centigrammes de thalline avaient produit une chute de io,8. Faites aussi large que vous le voudrez la part des influences fortuites, vous ne pouvez pas ne pas être frappés de cette opposition.

Je puis d'ailleurs vous prouver par deux autres faits l'inutilité de cette dose de 4 grammes, et justifier ainsi ce que je vous ai dit, il y a un instant, touchant la similitude d'effets de la dose de 2 grammes.

ANTIPYRINË ET THÂLLLNE. 607

De tout cela, Messieurs, il résulte qu'à doses comparables, l'effet thermique de Tanlipyrine est moins intense que celui de la thalline, et qu'il est en outre moins constant dans son degré pour une dose donnée.

Je n'ai rien de particulier à vous signaler quant à la RAPIDITÉ et à la DURÉE DE l'effet, Ics dcux agents ne présentant à cet égard aucune différence notable. {Voy. les tracés.)

Effets sur le malade. — Même à la dose de 1^,50 a 9 grammes les effets accessoires de l'antipyrine sont plus pénibles parce qu'ils sont plus marqués : les sueurs sont plus abondantes, la sensation de froid plus vive, le frisson est à peu près constant, voilà ce que j'ai vu. On a dit que les malades acceptent facilement ces inconvénients, parce qu'ils éprouvent à la suite de la médication un sentiment de bien-être et de repos. Je n'ai jamais rien observé de pareil; tous nos malades se plaignaient fortement de ces sueurs et de ces frissons ; tous, à la suite de cette perturbation thérapeutique, accusaient du malaise, et, en toutcas,une grande fatigue. D'aiUeurs,nulle accoutumance à espérer, ces phénomènes ne sont jamais plus accentués que lorsque le remède a été donné plusieurs jours de suite. Un de nos phtisiques, après avoir ressenti ces effets pendant quelques jours, a trouvé cette médication tellement pénible qu'il a préféré quitter l'hôpital plutôt que de la subir plus longtemps.

En conséquence, la faiblesse et l'inconstance relatives des effets antithermiques de l'antipyrine, ne sont point compensées par une atténuation des phénomènes éprouvés par le malade : à doses comparables, les effets de

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en raison de ce fait que je vous ai donné le précepte formel de n'intervenir au début qu'avec des doses inrérieures & la moyenne, afm de tiler la '^lérance. Ce pré-

cepte s'applique h l'antipyrine tout comme à la thalline. — Avec la thalline, la notion ainsi acquise est une base solide, vous pouvez vous reposer sur elle en toute sécui-itè : si vous avez constaté par cette première épreuve

AiNTIPYRLNE ET THALLLNE. 701

fortes, il n'en est rien; lorsque pour la première fois vous donnez Tantipyrine. même à dose bien inférieure à la moyenne, vous risquez le collapsus; moi, je Tai vu à 2 grammes dans les circonstances que je vous ai dites, alors que nombre de fois j'ai donné 3 et 4 grammes sans inconvénient; j'ai connaissance d'un cas de collapsus très grave à la suite d'une dose de 50 centigrammes; notre chef de clinique, M. Netter, m'a communiqué un accident semblable chez un phtisique, avec une dose qui n'attteignait pas un gramme.

Que ces faits soient exceptionnels, je vous le dis moi-même; mais comme ils ne peuvent être prévus, ils créent une situation pleine d'incertitudes et de dangers.

L'antipyrine présente un autre inconvénient, qui, pour n'avoir pas à beaucoup près la gravité du précédent mérite néanmoins une sérieuse considération.

Chez certains individus ce médicament provoque des EXAUTHÈMES, qui sc montrent avec les caractères que voici : ce sont des plaques d'érythème papuleux de dimensions très variables; au début, elles peuvent ne pas dépasser la grandeur de taches lenticulaires; mais elles s'étendent bientôt, se réunissent, deviennent confluentes, et l'éruption forme alors de grandes surfaces d'un rouge vif, lisses et luisantes, faisant une saillie plus ou moins accusée; la rougeur s'efface par la pression, et reparaît immédiatement.

Cet exanthème débute ordinairement sur le pourtour des genoux, tout autour des rotules, de préférence à la face interne, de sorte qu'on est d'abord disposé à voir

ÀNTlPYRlNb ET THALLIKE. K'J

dans cette rougeur un simple etîet de la pression des deux membres l'un contre l'autre. Loi'squ'elle s'étend, elle présente une particulnrité remarquable, en ce que

sur les membres elle occupe exclusivement les tégumeuu du côté (le l'esteasion; la face antérieure des genoux intéressée plus ou moins haut, la région fessière, l:<

Tùi CLINIQUE DE LA PITIÊ.

région postérieui*e des cuisses, le pourtour de lolécrioe, la face dorsale de ravant-bras, voila le domaioe réindi^r de réruption; il n\ a pas d^xemple jusqu'ici qu>Ue ait occupé la face.

Je ne puis vous chiffrer la fréquence relative de œtie manifestation ; Cahn en a rapporté deni cas provenant de la clinique de Kussmaul, elle a été observée i plusieurs reprises dans les cliniques de Breslaa ei de Zurich : Arduin, dans sa thèse inspirée par lluchard, en mentionne une observation; moi-même, sur le nombre restreint de neuf malades, j*en ai vu un exemple dont je vais vous parler plus en détail; il est donc évident que cet incident n*est point une exception négligeable. La nature de la maladie est sans influence, Féniption a été rencontrée dans la fièvre typhoïde, dans la phtisie. dan> rinfection puerpérale» etc.

Le fait que j*ai vu dillère des auti*es observations par «leux particularités ijui on! la valeur d'enseîgnemeuls utiles.

En premier lieu, rapparitioii de reinnthèrae a élr différée; le malade. un phtisique, ne prenait plus d'antipjTine depuis deux joui-s lorsque TérjUième est sunenu. Voici les délails de la médi'ratîon : les i>, 26 et il février, 2 gramnie> pai* jour; — les 28 février, l** et i mars, pas d^antipyrine ; — le â mars, i gi-ammes; — le A mars, l^^; — le 5, pas d^anlipyrine; — le 6 mars, 1^.."0: — le 7 et le 8 mars, pas d*antipyrine. Le 8 mars au soir, à se^^t heures, le malade est pris polhjmie, il est tounnenté toute la nuit par des eeisoos aux bras et aux ^'enoux, avec sensation te, et le 9 Féniption est i^onstituée autour des

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genoux et à la face postérieure des bras et des avantbras. Le 10 de nouvelles plaques, plus pâles que les premières, se montrent à la partie antérieure des jambes, et à la région postérieure des cuisses. Il n'y a plus de démangeaisons. L'éruption pâlit les joui*s suivants, mais c'est le 14 seulement qu'il n'en reste plus de traces.

C'est là la seconde particularité que je désire signaler à votre attention; la durée de l'exanthème a été plus longue que dans les autres cas; elle comprend cinq jours et demi, du 8 au soir au 14, tandis qu'elle n'a duré que deux ou trois jours dans les autres observations, notamment dans celles de Gahn {Yoy. fig. XXI).

Cette éruption s'efface graduellement, et le plus souvent sans vestige de desquamation; parfois, comme chez notre malade, on trouve quelques petites squames, indices d'une exfoliation épidermique.

La possibilité de cette éruption est un inconvénient réel de l'antipyrine ; les observateurs qui ont étudié ce médicament ont présenté cet incident comme insigniliant; je ne puis m'associer à cet optimisme, et je le tiens, moi, pour un incident fâcheux. Il fait souffrir le malade par les démangeaisons brûlantes qu'il lui inflige ; — il trouble la marche de la maladie, — il augmente la lièvre; — enfin c'est incontestablement un danger pour la peau, lorsque dans une fièvre typhoïde avancée l'exanthème vient à occuper les régions fessières, dont les téguments sont déjà menacés dans leur vitalité du fait de la maladie. Sachez en effet qu'au niveau des grandes plaques d'exanthème, il y a une hyerthermie locale qui peut atteindre deux degrés.

JACCOUD. — Clin, de la Pitié. — 11. 45

ANTIpyRIMt ET THALLINE. TDS

dans cette rougeui' un simple effet de la pression des deux membi'es l'un contre l'autre. Lorsqu'elle s'étend, elle présente une particularité remarquable, eu ce que

sur les membres elle occupe exclusivement les tégumeiU> du côté de l'exlensioui la face antérieure des genoux intéressée plus ou moins liaul, la région fessiére, hi

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genoux et à la face postérieure des bras et des avantbras. Le 10 de nouvelles plaques, plus pâles que les premières, se montrent à la partie antérieure des jambes, et à la région postérieure des cuisses. Il n'y a plus de démangeaisons. L'éruption pâlit les jours suivants, mais c'est le 14 seulement qu'il n'en reste plus de traces.

C'est là la seconde particularité que je désire signaler  votre attention; la durée de l'exanthème a été plus longue que dans les autres cas; elle comprend cinq jours et demi, du 8 au soir au 14, tandis qu'elle n'a duré que deux ou trois jours dans les autres observations, notamment dans celles de Gahn {Voy. fig. XXI).

Cette éruption s'efface graduellement, et le plus souvent sans vestige de desquamation; parfois, comme chez notre malade, on trouve quelques petites squames, indices d'une exfoliation épidermique.

La possibilité de cette éruption est un inconvénient réel de l'antipyrine ; les observateurs qui ont étudié ce médicament ont présenté cet incident comme insignifiant; je ne puis m'associer à cet optimisme, et je le tiens, moi, pour un incident fâcheux. Il fait souffrir le malade par les démangeaisons brûlantes qu'il lui inflige; — il trouble la marche de la maladie, — il augmente la lièvre; — enfin c'est incontestablement un danger pour la peau, lorsque dans une fièvre typhoïde avancée l'exanthème vient à occuper les régions fessières, dont les téguments sont déjà menacés dans leur vitalité du fait de la maladie. Sachez en effet qu'au niveau des grandes plaques d'exanthème, il y a une hyerthermie locale qui peut atteindre deux degrés.

JACCOUD. — Clin, de la Pitié. — II. 45

INTIPÏRINE ET THALLINE. 767

En fait, cette éruption est une véritable complication d'origine thérapeutique, et comme elle n'est pas absolument rare, elle constitue à mon sens un obstacle sérieux à l'emploi de ce médicament.

Jusqu'en ces derniers jours, j'ai cru que cet inconvénient était exclusivement propre à l'antipyrine. Le mém.oirc de Jaksch, qui porte sur plus de quatre-vingts

malades traités par la thalline, ne renferme aucun cas d'éruption; je n'en trouve pas non plus de mention dans les communications faites par Ewald et par Guttmann à la Société de médecine de Berlin, le 11 mars dernier ; depuis ma legon du 38 mars, j'ai continué mes études sur la thalline, et je l'ai donnée à six autres malades, ce qui représente un total de soixante administrations pour dix-sept malades; je n'ai pas observé le moindre vestige d'une éruption quelconque.

Je croyais donc la question bien jugée, lorsque, à ma grande surprise, dans un. autre cas, le dix-huitième, de la série de thalline, j'ai vu survenir un exanthème de tous points semblable à celui de l'antipyrine.

Ce cas est celui d'une jeune femme couchée au n* 35 de la salle Laënnec, et affectée de fièvre typhoïde. Or voici comment cette malade avait pris la thalline ; le fait vaut la peine d'être noté.

Le 16 mars, 30 centigrammes ; — le 17, rien ; — le 18, 30 centigrammes ; — le 19, rien ; — le 20, 30 centigrammes, puis plus rien.

Cinq jours plus lard, le 25 mars, l'érylhème est apparu à la face interne des genoux et à la région postérieure des cuisses. J'en ai été tellement surpris que j'ai fait une enquête pour rechercher si cette femme n'avait pas pris par erreur de l'antipyrine, mais j'ai dû me rendre à l'évidence, elle n'avait pris que de la thalline, et depuis le 20 mars elle n'avait rien pris du tout. Le 26, Texanthème s'était étendu aux régions fessières, et comme la malade était depuis longtemps déjà gravement atteinte, j'ai eu les craintes les plus vives au sujet de la formation d'une eschare, surtout lorsque j'ai constaté au niveau

ANTIPYRINfi ET THALLINlfi. 709

des plaques rouges une élévation de température de près de 2 degrés. Mes craintes heureusement ne se sont pas réalisées, mais cet incident a été vraiment pénible pour la malade, et l'éruption, prolongée fort au delà des limites ordinaires, n'a pris fin que lel*' avril, après une durée de six jours pleins {Voy. fig. XXII).

Ce fait prouve que l'érythème en question peut être provoqué par la thalline; mais comme c'est le seul exemple jusqu'ici d'une semblable manifestation, il est bien évident que la thalline expose beaucoup moins que l'antipyrine à cette complication. Or les inconvénients de cette éruption étant incontestables, nous avons dans cette rareté relative du phénomène, une nouvelle preuve de la supériorité que j'assigne à la thalline.

Qui sait si dans le cas de cette jeune femme il n'y a pas eu une influence tout à fait individuelle? un cas unique impose toujours une grande réserve dans le jugement. II est bien certain en tout cas que la tendance de la thalline à provoquer l'érythème est extrêmement faible; en effet, chez le malade du tracé XXI, qui a eu l'éruption de l'antipyrine, j'ai donné la thalline lorsque l'exanthème m'a fait renoncer à l'autre agent; or la thalline n'a produit pour son compte aucun phénomène cutané, et elle n'a point empêché la disparition complète et définitive de l'éruption préexistante.

Effets sur la maladie. — Les effets de l'antipyrine sur la maladie sont aussi nuls que ceux de la thalline ; la similitude de ma conclusion pour les deux agents me dispense de tout autre commentaire.

ANTIPYRINE ET TUALLINE. 711

Mais il n*est pas le moins du monde prouvé que ces a^^ents remplissent cette indication, puisque tout, dans leur mode d'action, et notamment la fugacité de leur effet, tend à établir qu'ils n'influencent que l'irradiation périphérique de la chaleur. Dans cette situation pleine d'incertitudes, pour ne rien dire de plus, nous devons nousrappeler que avons d'autres moyens d'obéir à cette indication capitale, moyens plus sûrs qui s'adressent au processus calorifique lui-même, et dont l'effet n'est pas borné à une modification stérile et décevante dans l'irradiation de la chaleur.

Si vous ajoutez à cela que la prudence la moins exigeante impose, avec la médication par la thalline ou l'antipyrine, une observation thermométrique répétée au moins toutes les heures, vous verrez, comme moi, que ces agents ne peuvent constituer une acquisition réelle pour la thérapeutique médicale.