CHLORHYDRATE DE MORPHINE

Mttement cristallisé et facile à obtenir pur; mais, je le répète, c'est le plus souvent le chlorhydrate que Ton emploie.

Ce chlorhydrate se présente sous Taspect de cristaux extrêmement fins, formant des aiguilles soyeuses, que Ton agglomère dans le commerce en petits cubes, comme de petits pavés, ce qui permet précisément de le reconnaître à première vue. Ces cristaux sont assez riches en morphine, ils renferment 75,90 p. 100 de morphine, et leur solubilité est assez grande également : elle est de 1 gramme pour 20 grammes d'eau, à froid; à TébuUition, Teau dissout son propre poids de chlorhydrate de morphine.

En raison de son emploi très répandu, trop répandu même, pourrait-on dire, comme nous le verrons plus tard, il est extrêmement important de pouvoir préparer, surtout pour Tusage des injections hypodermiques, du chlorhydrate de morphine parfaitement neutre et soluble. Regnauld a préconisé le procédé suivant qu'il avait adopté pour la pharmacie centrale des hôpitaux.

On additionne 50 grammes d'eau distillée de 5 grammes d'acide chlorhydrique pur à 1 ,1 7 de densité ; on place ce mélange dans une capsule de porcelaine et on le porte rapidement à Tébullition. On y verse alors, par petites quantités à la fois et en agitant, 10 grammes de morphine finement pulvérisée qui se dissout à mesure qu'elle sature l'acide : aussitôt que la dissolution est complète, on cesse de chauffer; on place la capsule dans un endroit frais, à l'abri des poussières, et, au bout de douze heures de repos, on recueille une masse spongieuse constituée par du chlorhydrate de morphine. On débarrasse entièrement ce sel des eaux mères légèrement acides qui le baignent en le soumettant à la presse après l'avoir enfermé dans une toile résistante. Le chlorhydrate de morphine, bien comprimé, est divisé en petits fragments que Ton place sur des feuilles de papier à filtrer et que l'on sèche dans une étuve à 35* ou 40''. Les eaux-mères sont précipitées par l'ammoniaque, et la morphine ainsi recueillie est réservée pour une opération subséquente.

Ce manuel opératoire conviendrait aussi bien, toutes proportions de doses réservées, à la préparation des chlorhydrates des autres alcaloïdes de l'opium. Les chlorhydrates sont, en effet, les sels qui se préparent et se purifient le plus facilement.

Réactions colorées des alcaloïdes de Topinm. -— Il me reste maintenant à vous montrer les réactions chimiques dites caractéris-

46e RÉACTIONS DES ALCALOÏDES DE L'OPIUM

tiques des principaux alcaloïdes de Topium; mais il ne faut pas perdre de vue que ces réactions sont tellement sujettes à variation, dans des conditions aussi nombreuses qu'indéterminées, qu'il n est guère possible de pouvoir compter sur elles que lorsqu'elles sont obtenues avec des produits absolument purs ; et si je fais cette restriction, c'est en raison précisément de leur application aux recherches médico-légales. Vous savez, et je ne saurais trop insister sur ce point, qu'il ne faut jamais, en médecine légale, baser son appréciation, surtout en ce qui concerne les empoisonnements causés par les substances d'origine organique, uniquement sur des réactions chimiques*

Lorsqu'il s'agit de certaines réactions telles que la formation d'un anneau d'arsenic ou d'antimoine avec l'appareil de Marsh, la conclusion est tout à fait indiscutable; mais, quand il s'agit, comme ici, de colorations plus ou moins franches et discutables données par des produits extraits des matières suspectes, ça n'est plus qu'un élément d'information, extrêmement important, sans doute, et dont il faut tenir le plus grand compte, mais qui ne doit pas, à lui tout seul, entraîner votre conviction : cet élément d'information doit toujours être confirmé par l'expérimentation physiologique; et, dans le cas actuel, en ce qui concerne les alcaloïdes de l'opium, l'expérimentation physiologique n'est pas facile à réaliser : c'est pourquoi les réactions que je vais vous montrer ont une grande importance. Il est nécessaire de les effectuer sur les résidus solides de l'évaporation des dissolvants utilisés pour isoler les alcaloïdes que l'on cherche à caractériser.

Morphine. — Une trace de morphine prend, au contact d'une dissolution étendue de perchlorure de fer neutre, une coloration d'un bleu plus ou moins franc, suivant le degré de pureté de l'alcaloïde : en général, cette coloration est toujours plus ou moins verdâtre, au moins avec la morphine obtenue au cours des recherches loxicologiques. Ça n'est pas une réaction extrêmement sensible, mais elle est assez caractéristique.

Le réactif de Frôhde [solution sulfurique de molybdate de sodium] produit avec les plus faibles traces de morphine libre ou d'un de ses sels, pourvu que ces produits soient à l'état solide, une coloration lilas-violet très pure, assez fugace passant bientôt au vert, puis au vert-brunâtre, enfin au jaune. Cette coloration est surtout remarquable avec un réactif récemment préparé.

Les colorations obtenues avec le réactif de Frôhde peuvent acquérir une importance capitale lorsqu'on resserre d'une façon eocore plus étroite les conditions dans lesquelles elles sont obtenues. H. Bruylants a insisté dernièrement sur les caractères suivants. La morphine solide est dissoute dans une petite quantité d'acide sulfurique pur et on divise le liquide en deux parties. L'une est additionnée, à froid, de son volume de réactif de Frôhde et donne la coloration iilas-violet : la seconde est chauffée au bain-marie et additionnée de réactif de Frôhde seulement alors qu'elle est bouillante ; il se produit, dans ces conditions, une coloration verte, due probablement à la formation d'apomorphine, car ce dernier alcaloïde donne avec le réactif de Frôhde, aussi bien a froid qu'à chaud, une coloration verte. En ajoutant dans l'essai qui a fourni à chaud une coloration verte une parcelle de nitrate de potassium, on voit cette coloration verte passer rapidement au rouge, au rouge-orangé, enfin au jaune.

Le réactif de Lafon [solution sulfurique de sélénite d'ammonium] produit une coloration verte intense, mais c'est principalement pour la diagnose de certains dérivés de la morphine, notamment de la codéine, que ce réactif est précieux.

Parmi les actions réductrices exercées par la morphine, celle relative à l'acide iodique constitue un bon procédé pour caractériser cet alcaloïde : la réaction peut être obtenue soit avec une solution concentrée d'acide iodique, soit avec une solution d'iodate potassique additionnée d'acide sulfurique. La mise en liberté de l'iode, conséquence de la réduction, est démontrée soit par le bleuissement d'un peu d'empois d'amidon ajouté au mélange, soit par la dissolution de l'iode dans du chloroforme qui se colore en violet quand on l'agite avec le mélange.

Réactif de Mandelin [solution sulfurique de vanadate d'ammonium] coloration rouge violacé, passant rapidement au lilas et au bleu-violet.

Codéine. — Lorsqu'à une solution de codéine dans l'acide sulfurique ou ajoute une trace d'un sel ferrique, sulfate ou chlorure, il se produit, si l'on chauffe légèrement, une coloration bleu-violacé.

Les réactifs de Frôhde et de Mandelin produisent des colorations [ très voisines de la précédente.

Le réactif de Lafon donne une coloration intense vert-émeraude, avec des traces seulement d'alcaloïde.

II ne se produit aucune réaction en présence du perchlorure de fer ou de Tacide iodique.

Narcéine. — La narcéine se colore en bleu foncé au contact d une solution aqueuse d'iode : c'est là sa réaction la plus sensible et la plus caractéristique.

Réactif de Mandelin. — Coloration vert-bleuâtre, passant au brunrouge, et enfin au bleu-violacé.

Réactif de Frôhde. — Coloration brune, passant au brun-verdâtre, au brun-rouge, puis au rouge-orangé.

Lorsqu'on ajoute à de la narcéine d'abord de l'eau de chlore, puis de l'ammoniaque, il se produit une coloration rouge.

Narcotine. — Lorsqu'on chauffe doucement une solution de narcotine dans l'acide sulfurique concentré, elle se colore en rouge : cette même solution, additionnée, après refroidissement, d'une trace d'acide nitrique ou de nitrite de sodium prend une coloration violette. Cette dernière coloration violette peut même se produire spontanément par le simple chauffage de la solution sulfurique jusqu'à 200^

L'eau de chlore produit avec la narcotine une coloration verdâtre que l'addition d'ammoniaque fait passer au jaune.

Réactif de Frohde. — Coloration verte passant au vert-brunâtre, au jaune, puis au rouge. Cette réaction se rapproche beaucoup de celle que la narcéine donne avec le même réactif.

Réactif de Mandelin. — Coloration rouge-cinabre passant peu à peu au rouge-carmin.

Papavérine. — Lorsqu'on chauffe doucement une solution de papavérine dans l'acide sulfurique concentré, elle se colore en violet tirant, plus ou moins, sur le bleu. Certains échantillons de papavérine prennent même, à froid, une coloration variant du bleu au bleaviolacé.

L'eau de chlore produit avec la papavérine une coloration verdâtre qui passe au rouge foncé sous l'influence de l'ammoniaque et qui brunit peu à peu.

Réactif de FrOhde. — Coloration verte, passant lentement au bleu, au violet, puis au rouge-cerise.

Réactif de Mandelin. — Coloration bleu foncé passant au vert, puis redevenant bleue.

Thébaïne. — La thébaïne donne une coloration brun-rouge au contact de l'acide sulfurique à froid. On peut dire que c'est là une

réaction dénuée de tout intérêt, Tacide sulfurique possédant la propriété de produire des colorations de ce genre en présence d'une quantité considérable de substances organiques; et c'est même là une obsen'ation qui montre que les réactions colorées obtenues, soit avec l'acide sulfurique seul, soit avec les réactifs dont Tacide sulfurique concentré est le véhicule, réactifs de Frôhde, de Mandelin, de Lafon, notamment, ne peuvent avoir quelque valeur que si elles sont produites par un alcaloïde ou un principe immédiat bien purifié.

L'eau de chlore dissout la thébaïne et l'addition d'ammoniaque produit une coloration brun-rouge : cette réaction s'observe également avec la codéine.

Héactif de Frôhde ; réactif de Mandelin. — Coloration rouge-orangé [due à l'acide sulfurique].

J'ai reproduit dans le tableau suivant les colorations fournies, en présence des réactifs de Frôhde, de Mandelin et de Lafon, par les principaux alcaloïdes de l'opium et certains dérivés de la morphine dont je vous parlerai bientôt. La succession de ces colorations est, le plus souvent, fort difficile à saisir et à préciser par une appellation certaine et invariable. Celte série de colorations comprend les changements de teinte observés depuis le moment du contact du réactif avec l'alcaloïde jusqu'à une période de six à douze heures après ce moment. Quelques virages de teinte se font très rapidement; d'autres, au contraire, très lentement. Je me suis attaché à n'indiquer que les teintes nettement perceptibles.

^ -2 «* îï © • o

9 w» «S ttî^--"

O c0.^ po S^^

- ? & « « â i S ai

99 9 «a c: a g> o«oc

t, ^ P. ? SP *5

|- $ 2i . ^ § I p fl S îf «

a ^ * -g .S .- > ^-x> -«S 3 «^ •« fl ^

«ai ^^ ^w «CD t •

> -5: O i fl 2 -^ --

>2 2*S^cr§ 'S'^l 2 .2 1

>>>cqcscqcc5Ij g •^*c«fe ..9 -S? S)^

.2 5» «d > ai Ci « >«9o

9=» o « s 'h «s *SP«>3>

XXIP LEÇON

CONSTITUTION MOLÉCULAIRE DES PRINCIPAUX ALCA- LOÏDES DE L'OPIUM. — DÉDOUBLEMENTS ET TENTA- TIVES DE SYNTHÈSE DE LA MORPHINE, DE LA CODÉINE, DE LA PAPAVÉRINE, DE LA NARCOTINE, DE LA NAR- CÉINE. — SYNTHÈSES D'ÉTHERS DE LA MORPHINE. — DIONINE. — PÉRONINE. — HÉROÏNE.

J'ai à vous entretenir aujourd'hui de questions théoriques qu'il est tout à fait indispensable de passer en revue, parce que, sans la coDoaissance des travaux qui viennent d'être faits tout récemment, relativement à la constitution moléculaire de la morphine, il serait absolument impossible de comprendre la façon dont plusieurs médicaments nouveaux, la dionine, la péronine, l'héroïne, se sont introduits en thérapeutique, et les rapports que ces médicaments présentent avec la morphine, rapports très intéressants, comme vous lallez voir, au point de vue de leur action physiologique : nous pourrons puiser, en même temps, dans cette étude quelques renseignements sur les variations que la différence de structure moléculaire imprime à l'action physiologique.

Je ferai tous mes efforts pour vous rendre aussi simples et aussi faciles à comprendre que possible les détails assez arides dans lesquels je vais entrer, mais cette incursion dans le domaine de la chimie pure me parait absolument indispensable.

Je vous ai déjà parlé de certaines réactions chimiques que présentait la morphine, et je vous ai dit que lorsqu'on cherche à déterminer quelle est la constitution de cet alcaloïde, c'est-à-dire quel est le Qoyau de sa structure moléculaire, quels sont les produits ultimes auxquels on peut arriver par sa décomposition, on s'aperçoit que, par tous les procédés permettant d'attaquer aussi profondément que