C - OCH

Hydrate do méthylnarcotinium.

Narcéino.

Les progrès qui ne peuvent manquer d'être réalisés dans Tavenir changeront peut-être quelque chose à ces interprétations de la structure moléculaire des principaux alcaloïdes de Topium ; mais, cependant, telle que je viens de Texposer, elle permet déjà de se rendre compte d'un certain nombre de réactions et de métamorphoses; et elle constitue, dans tous les cas, un acheminement vers une conception plus parfaite.

Nos connaissances relativement aux alcaloïdes isolés et étudiés par Hesse sont encore trop imparfaites pour nous permettre de les

représenter par des schémas; ce que Ton peut en dire, c'est que leurs principales métamorphoses les rattachent très étroitement aux précédents.

Il me reste à vous signaler, à présent, les tentatives de synthèse partielle d'un certain nombre de composés qui intéressent au plus haut point la thérapeutique et dont la constitution moléculaire est calquée, en quelque sorte, sur celle de la morphine : je veux parler de ces Élhers de la morphine qui ont été proposés depuis peu comme d'énergiques substances médicamenteuses; et, bien que je n'aie pas Tintcntion de faire actuellement l'étude physiologique de la Dionine^ de la Péroniney et de V Héroïne, dont la place me paraît venir beaucoup plus normalement à la suite de l'étude physiologique que nous aurons à faire de la morphine et des autres principaux alcaloïdes de l'opium, je dois au moins profiter des données théoriques que je viens d'exposer pour fixer vos idées au sujet de la constitution de ces composés, et vous montrer quelles considérations ont guidé les chercheurs, tant pour les idées que l'on pouvait préconcevoir au sujet de leurs vertus thérapeutiques, que pour les modifications à apporter dans leur constitution moléculaire, par les réactions chimiques. On a expérimenté l'action physiologique d'un grand nombre de ces dérivés avant de s'en tenir aux trois que je citais précédemment; et il n'est pas sans intérêt de jeter un coup d'œil sur les essais tentés dans cette voie.

C'est à von Mering que l'on doit l'étude systématique des dérivés que l'on peut obtenir en substituant divers radicaux à l'oxhydrile pbénolique, à l'oxhydrile alcoolique, ou aux deux, dans la morphine. Guidé par cette idée théorique, fort plausible d'ailleurs, que les éthers carboniques de la morphme posséderaient probablement des propriétés hypnotiques plus accentuées que celles de la morphine ellemême, en raison des propriétés narcotiques manifestées par ces éthers, et notamment par un de ceux que nous avons étudiés dernièrement, l'uréthane, qui n'est autre chose que l'éther amido-éthylcarbonique, von Mering fit, à ce point de vue, l'étude d'une série de composés très soigneusement préparés et purifiés par Merck, de Darmstadt. Les chlorhydrates et les sulfates des éthers morphinetnélhy [carbonique, morphine-éthylcar tonique, morphine-propylcarbonique, niorphine-amylcarbonique servirent à des essais d'expérimentation sur les animaux; et il étendit ses investigations à toute une

série de dérivés dont je vais vous entretenir d'une façon sommaire.

Reprenons la formule de la morphine que j'ai tracée précédemment, et nous allons facilement suivre les tentatives de synthèse d'uo certain nombre de composés qui possèdent des propriétés physiologiques différentes, suivant les conditions dans lesquelles les substitutions ont été faites dans telle ou telle chaîne de la morphine. La formule générale de constitution des éthers carboniques de la morphine peut être représentée par C*'H"(CO.OR)AzO' dans laquelle R représente un radical monovalent quelconque faisant partie d'une chaîne carboxylée monovalente elle-même et remplaçant un atome d'hydrogène de la morphine : ce radical pourrait être C'H* et l'on aurait alors le groupement CO.OC'H' caractéristique de l'uréthane.

Après cette série de composés qui sont, en quelque sorte les plus simples, vient celle des éthers mixtes, c'est-à-dire les éthers dans lesquels un premier atome d'hydrogène de la morphine est remplacé par un groupement du genre de ceux que je viens d'indiquer et un deuxième atome d'hydrogène par un radical acide; ainsi le composé

Une troisième série est constituée par les dérivés bi-acides, c'est-àdire ceux résultant de la substitution de deux radicaux acides à deux atomes d'hydrogène delà morphine; ou, plus exactement, d'un radical acide à chacun des atomes d'hydrogène de l'oxhydrile phénolique et de l'oxhydrile alcoolique : parmi ces dérivés bi-acides, le plus important, bien certainement, est ce médicament qni a été introduit récemment dans la thérapeutique sous le nom d'héroïne, et qui constitue le dérivé diacétylé de la morphine; voici sa formule : C*'H*'(C'H'0)*AzO'.

CH

Az.C^H^

DiacétylmorphiDo, Héroïne.

Vient ensuite la série des dérivés mono-acides qui se subdivise en Jeux catégories : dans la première, la substitution du radical acide à l'hydrogène aura lieu dans l'oxhydrile phénolique, tandis que dans

la deuxième elle aura lieu dans Toxhydrile alcoolique. D'après ce que je disais précédemment, il est évident que cette substitution dans deux oxhydriles caractérisant des fonctions différentes devra donner naissance à des produits dont Faction physiologique sera différente elle-même; et c'est en effet ce que l'expérimentation physiologique est Tenue confirmer.

Parmi les dérivés pour lesquels la substitution s'est faite dans loxhydrile alcoolique, aucun de ceux qui ont été obtenus ne présente de propriétés physiologiques permettant de retenir l'attention sur eux; je ne fais donc que vous les citer pour mémoire, en ajoutant seulement que leurs propriétés physiologiques se rapprochent beaucoup de celles de la morphine dans l'expérimentation sur les mammifères, et notamment sur les chiens. Il n'en est pas de même des dérivés dans lesquels la substitution porte sur l'hydrogène de l'oxhydrile phénolique. Nous trouvons ici deux dérivés importants : la dionine et la péronine, qui sont tous deux les chlorhydrates de ces dérivés, présentent des propriétés physiologiques fort intéressantes.

Enfin une dernière série est constituée par les dérivés alcoylés, les éthers diéthyléniques de la morphine, dont la formule générale est la suivante :

(G»'H»«AzO')«.G«H*

représentant Féther dimorphinéthylénique.

Cette dernière série de composés n'a pas fourni de substances susceptibles d'une application thérapeutique et sur lesquelles il soit nécessaire d'arrêter notre attention.

Nous nous occuperons plus tard de l'action physiologique de la péronine, de la dionine et de l'héroïne, lorsque nous aurons étudié, d'une façon détaillée, l'action physiologique des différents alcaloïdes de lopium et surtout de la morphine. Pour le moment, je veux simplement vous indiquer les résultats généraux obtenus par von Mering dans ses tentatives d'expérimentation physiologique et d'application thérapeutique.

Tout d'abord, ainsi que je vous l'ai déjà indiqué, l'observation montre que, dans les dérivés de la morphine, le radical acide substitué à rhydrogène de l'oxhydrile alcoolique est plus fixe que celui substitué à l'hydrogène de l'oxhydrile phénolique. C'est là un fait banal qui confirme ce que l'on savait déjà et ce que les vues théoriques permettaient de prévoir, de même que le fait suivant : les deux

486 ÉTHËRS CARBONIQUES DE LA MORt>HINE

oxhydriles peuvent être remplacés par un radical acide, un seul oxhydrile, Toxhydrile phénolique, est susceptible d'être remplacé par un radical d'alcool : c'est ce qui le caractérise.

Parmi les éthers carboniques de la morphine, von Mering a expérimenté avec les éthers morphine méthyl, éthyl, propyl et amylcarbonique : tous ces corps, en raison de l'analogie de leur constitutioa avec l'uréthane, sur laquelle j'insistais tout à l'heure, devaient être, dans l'esprit de cet expérimentateur, des composés déterminant une action hypnotique au moins égale, sinon supérieure, à celle de la morphine. Malheureusement ce sont des produits assez facilement décomposables, spontanément, en acide carbonique et en alcool, sous l'influence de l'air, de la lumière, et surtout eu présence de l'eau: cette décomposition rend très difficile, pour ne pas dire impossible, de préparer à l'avance ces substances médicamenteuses, et, par suite, leur emploi en thérapeutique est inapplicable.

Au point de vue de leur action physiologique, il y a cependant certains faits intéressants à retenir; les voici : tous ces composés se sont montrés plus toxiques que la morphine chez la grenouille; chez le chien, ils ont été plus puissamment hypnotiques que la morphine; et chez l'homme, leur action analgésique a été également plus accentuée que celle de la morphine.

Le plus efficace, à ce dernier point de vue, fut l'éther morphine* éthylcarbonique : encore la supériorité de son action sur celle de la morphine n'a-t-elle point paru suffisante pour justifier son emploi, en considération surtout de sa très facile altérabilité.

Je tiens toutefois à vous mettre en garde, dès maintenant, contre une assimilation prématurée des phénomènes qui peuvent se montrer chez les animaux et chez l'homme ; nous verrons bientôt que la morphine manifeste des actions fort dissemblables quand on expérimente sur différents animaux, et l!on sait aussi, depuis longtemps, que la codéine, qui se montre chez l'homme comme une substance calmante beaucoup moins active que la morphine — elle est supportée à des doses 10, 15, et même 20 fois plus considérables que la morphine—, devient chez la grenouille et le lapin beaucoup plus convulsivante et plus toxique que la morphine. Chez les mammifères, on constate pour la morphine, des effets très différents suivant les familles; par conséquent, il ne faut pas se hâter de conclure des mammifères à Fhomme, et il est nécessaire de contrôler, par l'observation cli-