CONDITIONS DE L ACTION GENERALE

BUT dea planchettes de liège et prépurées ensuite par l'incision transversale du sternum et la section de quelques petits muscles, de telle façon que les organes thoraciques et une partie de l'abdomen sont directement visibles. L'une est une grenouille normale, qui vient à peine de sortir du cuvier; l'autre est une grenouille qui, déjà depuis 24 heures , a le sang remplacé par la solution physiologique. Vous remarquerez que le coeur de ces deux animaux se contracte à peu près avec la même force et la raérae fréquence; nous pouvons en outre vous certifier que la grenouille sans sang n'a pas opposé une moindre résistance, lors de la fixation sur la planchette de liège, que la normale. Un coup d'oeil suffit pour distinguer les deux animaux l'un de l'autre. Le coeur de la grenouille exsangue est flasque et pâle; le bulbe aortique laisse voir comme contenu vasculaire un liquide incolore; on ne distingue plus nulle part de couleur sanguine; le foie a pris la couleur de la bile et est devenu vert-jaune; les muscles out une couleur jaune-brunâtre. Chez l'autre grenouille, qui durant la préparation n'a pour ainsi dire pas perdu de sang , celui-ci , riche en oxygène , circule d'une façon ininterrompue à travers tous les tissus et fait ressortir nettement toutes les particukvrités qui caractérisent l'intensité des pulsations cardiaques. Nous prenons à l'heure actuelle une solution 1res faible de atn/chiiine (Cl^/j), dont nous injectons chez les doux animaux , au moyen d'une seringue à injection hypodermique, ane très minime quantité {0,2 — 0,3 ce.) sous la peau de la partie supérieure et du côté interne île la cuisse postérieure gauche. Pour pouvoir développer son action primaire éloignée, la etrychiiine doit être transportée jusqu'au système nerveux central. Ce phénomène, comme vous le voyez, se réalise, aussi bien chez la grenouille exsangue que chez l'animal normal, au bout de quelques minutes; car les deux animaux présentent manifestement l'hyjierexcitabilité réflexe et les accès tétaniques, si caractéristiques de l'action de la strychnine. C'est à dessein que noua n'avons utilisé qu'une faible quantité de strychnine , car les grenouilles, dont la sensibilité vis-à-vis de ce corps est si extrême, présentent tout juste après l'administration de faibles doses les convulsions réflexes les moins méconnaissables.

Nous vous fournirons en second lieu la jireuve expérimentale du fait que poui- la production de Vuction primaire éloignée il ne suffit pas de la présence du médicament dans le sang quelconque , maiâ que l'action dépend d'une façon péremptoire de sa pr&ertcct^uws / artériel. Des poisons énergiques peuvent entrer dans le sang ■ine porte , circuler à travers le foie et par les veines hépa- 'à l'oreillette et le ventricule droits, sans que leur préang se manifeste par des troubles fonctionnels , par des

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S4 VII. ACTION LOOAtE ET ACTUjN <(ÉSRRA LE. ■

phénomènes toxiques. Maia ei le poison entre dans le coeur gauche et de là dans le sang artériel, les phénomènes toxiques lie tardent pas d'éclater. Déjà 11 y a plnsietir» années, Claude Behnasd dëmoutni à l'évidence dans ses leçons classiques ^sur les substances toxiqui médicamenteuses", qu'on peut, sans aucun effet niitnihlt!, mtrodxiinÊ dans le rectum d'un mammifère {chien, lapiu) de faibles quantiiit d'hydrogène sulfuré. L'hydrogène sulfuré passe avec une facilité étonnante dans le sang de la veine porte, arrive de là par les voies connues jusqu'au coeur droit et passe ensuite, avec le sang e jusqu'aux poumons par l'artère pulmonaire. Si le sang renferme seulement l'H.S en guflfid'W telle que le tout puisse diffuser dans l'air expiratoire , le sang artériel en reste quasi entièrement indemne < l'animal montre tout au plus une respiration queUjue peu accélériOH le pouls ne subit aucune modification de fréquence et il i constate d'ailleurs aucun autre trouble fonctionnel. L'animal, ( mot , n'en éprouve aucun dommage. On a plus d'une fois mis en dout« la valeur de l'expérience et la justesse des explications fournies. Même un auteur allemand (Stifft) , traitant de l'actioD physiologique et thérapeutique de HjS , est amené à s'écrier: „I>ie8er| Versuch steht in seiner Art gauz vereinzelt da", ,Cett« expérienc«4 est unique dans son genre". Nous ne pouvons partager ce dout«. Chaque année, depuis que nous avons l'avantage d'enseigner k pharmacodynamie à l'université d'Amsterdam, nous démontrons cette expérience dans notre cours et , à chaque fois , si nous avona seulement bien soin de ne pas utiliser de trop fortes quantités d'eau sulfohydrogénée , nous obtenons un résultat entièrement conforme à celui obtenu par Claude Beknard.

Nous allons encore une fois par cette canule, introduite préalablement dans le rectum d'un lapin de 2050 grammes, fixé sur le chevalet, injecter très lentement et prudemment un centimètre cube d'eau sulfohydrogénée. Cette eau renferme, d'après l'anajyse faite au moyen de l'iodure de potassium et du papier amidonné , 6,4 mgr. de H.S par centimètre cube. L'animal ne montre absolument aucun phénomène toxique, quoique l'on ait introduit dans son orgauL-sme 3,'20 ragr. de H, S par kilogramme et que, déjà dans l'espace d'une minute, on obtienne un dépôt noir brillant sur le papier trempé à l'acétate de plomb qui se trouve devant la canule trachéale du lapin , preuve que le H,S , repris par la muqueuse du rectum, a pénétré jusqu'aux voies respiratoires par la voie veineuse. La respiration, la fréquence des pulsations cardiaques, la tension sanguine ne présentent pas la moindre modification. Le dépôt noir, produit sur le papier à l'acétate de plomb tenu à divers intervalles devant la canule, diminue progj'essivement. L'élimination du HjS a totalement cessé après cinq minutes et l'animal, comme

PRIÎSENCE m; MEDICAMENT DANS LE SANG ARTERIEL.

VOUS te voyez , ne présente paa !e moindre trouble. Mais, à côté de cette expérience, nous voulons aussittH en instituer une seconde pour vous prouver que l'absence de toxicité dans le cas précédent dépend exclusivement de ce fait que le H„ 8 n'a pas pénétré ou du moins n'a pénétré qu'en trop faible quantité dans le aang artériel. Nous allons introduire, au moyen d'une seringue à injection hypodermique, dans la trachée d'un second lapin la quantité de '/, ce de la même solution sulfohydrogénée. Ce lapin pëse 1650 gr. ; donc il reçoit 0,8 ragr. par kilogr. Le H. S peut pénétrer dans ce cas directement dans le poumon, se distribuer également au sang veineux et artériel et parvenir avec ce dernier, par le cœur gauche et les artères, jusqu'au système nerveux central. Ni l'introduction de l'aiguille dans la trachée, ni l'injection de deux gouttes de liquide ne peuvent occasionner des troubles du système respiratoire; on peut introduire de la même manière dans la trachée de plus fort«3 quantités d'eau distillée ou de solution physiologique, sans provoquer le moindre trouble. Ce n'est donc pas le liquide, comme tel, mais seulement la petite quantité d'hydrogène sulfuré, qui , comme vous le voyez , provoque aussitôt une augmentation importante de la fréquence respiratoire, des convulsions cloniques intenses, d'abord des extrémités supérieures, puis bientôt après des extrémités inférieures et de tout le corps, une accélération marquée des pulsations cardiaques et une augmentation de la tension vasculaire. Si nous avions injecté une plus forte quantité, nous aurions exposé l'animal à la mort. Mais maintenant, comme vous le constatez, il va se remettre bientôt. Il résulte de ces expériences que , sans donner lieu au moindre effet éloigné, il peut exister dans le sang veineux des doses de H, S quatre fois plus grandes que celles qui , après absorption par le sang artériel, sont capables d'entraîner des phénomènes toxiques.

Mais ces expériences sont encore importantes à un autre point de vue. Elles démontrent en effet que l'hydrogène sulfuré appartient à la classe des poisons dont l'action éloignée ne repose pas sur des modifications directes du sang , mais sur des modifications du système nerveux central. Que le H, S d'ailleurs se trouve comme tel dans le sang ou bien sous forme de sulfure alcalin (sulfure de soude), l'on ne peut, dans nos expériences, interpréter l'action toxique du H. S ni par la formation intrasanguine de sulfure de fer ni par une soustraction directe de â l'hémoglobine. On ne pourrait, en effet, dans ces conditions, comprendre le fait que le sang veineux puisse sans danger renfermer quatre fois plus de H, S que la dose toxique. L'électivité de ce poison, qui attaque si aisément l'hémoglobine du sang mort ') et dont on croyait pouvoir expli-

•) Si Von fait l'étude lie ras modifirations au moyen do spectroscopc , on voit

86 Vn. ACTION LOCALE ET ACTION GÊNéRALE.

quer tout simplement l'action mortelle par une altération sanguine, paraît donc , à vrai dire , se reporter sur le système nerveux central. On doit admettre à priori que, si le sang ne joue en général qu'un rôle secondaire dans la production de l'action éloignée des médicaments , ce même liquide remplit le rôle capital dès qu'il ne représente plus seulement le chemin par lequel le médicament parvient jusqu'aiix tissus, mais qu'il subit à son tour, sous l'influence du remède , des modifications dans sa composition chimique et sa structure histologique (destruction des globules rouges, production de méthémoglobine). Toutefois au fur et à mesure qu'on analyse plus attentivement les phénomènes, qui surgissent à la suite de l'emploi des soi-disant poisons du sang, on constate que les altérations sanguines ou bien ne se produisent que ,in vitro", ou ont à peine une signification accessoire.

Après cette dissertation quelque peu longue sur le mode dont se développe l'action locale et générale des médicaments, nous voulons , Mrs. , étudier ensemble les conditions , dont dépend leur intensité d'action. Tout comme dans les sciences naturelles , les rapports quantitatifs ont, pour ce qui regarde la pharmacothérapie , une importance plus grande que les rapports qualitatifs. Ici aussi le „mensura, pondère, numéro, Deus fecit mundum" peut valoir comme règle capitale. L'intensité d'action des remèdes locaux dépend:

1^. de la quantité employée;

2®. de la rapidité avec laquelle ils pénètrent dans les tissus sur lesquels on les applique. Cette dernière condition dépend à son tour :

3^. de leur état d'aggrégation.

L'intensité de l'action éloignée dépend de conditions identiques. Mais ici il faut tenir compte de la circonstance que le médicament doit passer dans le sang pour pouvoir pénétrer jusqu'aux organes et aux groupes organiques éloignés.

L'intensité de l'action dépend donc ici, visiblement et en tout premier lieu, de la quantité du médicament j qui à un moment donné se trouve dans le sang. Car c'est d'elle, que dépend à son tour la quantité qui pénétrera à un moment donné dans le tissu. Or la quantité, qui se trouve dans le sang à une période donnée, est naturellement relative à l'intensité de résorption et d'élimination. Elle est donc déterminée:

a) par la quantité reprise par le sang (résorbée) ;

b) par la quantité écartée du sang (éliminée).

d'abord le spectre de la méthémoglobine (sulfoxy hémoglobine de Preijer) et plus tard le spectre de la soi-disant sulfohémoglobine réduite (raie de Thémoglobine à côté d'une raie dans le rouge). C'est, selon Araki, de la formation d'une nouvelle combinaison: la sulforaéthémoglobine , qu'il s'agit dans cette réaction.