SH

le salfocarlionate de sodium aura doue pour

nous venons de signaler ne trouve d'application thérapeutiqni pas plus que le nitrate de dimobeiizol , composé qui »oub l'influence des alcalia et des carbonates alcalins se décompose en des produits colorés encore inconnus, avec mise en liberté d'mote. Quand on injecte ce dernier composé sous la peau ou dans les veines d'un lapin ou d'une grenouille, l'animal succombe par siiite de la mise en liberté d'azote (sous forme de bulles) dans le sang. Aussi l'intérêt qu'offrent pour nous cet* substances réside-t-il surtout dans le fait qu'elles permettent de df-raontrer que certains composés se comportent dans l'organisme vivant vis-à-vis du sang alcalin, chargé d'acide carbonique , de la même manière que vis-à-vis d'autres liquides alcalins renfermant de l'acide carbonique. Enlîn, il faut encore mentionner ici le peroxyde d'hydrogène, si facilement décomposable, qui d'après certains auteurs se dédoublerait partiellement dans le sang en oxygèae et en eau, et qui, injecté dans le sang, pourrait tuer par des embolies provoquées par les bulles d'oxygène. Si, pour ma part, j'étais appelé à vohs citer des substances cl^imiques, dont l'action thérapeutique dépend de leur dédoublement dans l'organisme vivant, je serais bien embarrassé de vous en citer une seule. Non que je veuille nier l'existence pour certains remèdes d'une telle décomposition ! Comment pourrais-je oublier le rôle important des processus de dissociation pour la respiration et la nutrition des tissus, mis en évidence par les travaux classiques de notre Donders? Mais, si ces processus de dissociation existent pour les composés de l'hémoglobine, ce n'est pas à dire que parmi nos remèdes ordinaires il s'en trouve qui leur ressemblent sous ce rapport. Jusqu'ici il me semble même qu'il nous mauque des preuves péremptoires à cet égard. Je sais bien qu'en m'exprimant ainsi je me trouve en contradiction flagrante avec un des pharmacothérapeutes les plus éminents. Depuis plusieurs années déjà, le Prof. BiNZ a émis l'opinion que l'action thérapeutique des iodures et des bromures alcalins, du salicylate de soude, dépend de la mise en liberté de l'iode, du brome, de l'acide salicylique . dans l'organisme vivant. A l'appui de cette thèse , il a produit des comparaisons chimiques très habiles et un grand nombre d'expériences „in vitro", dans lesquelles un courant d'acide carbonique provoquait, en présence de l'oxygène de l'air atmosphérique , une décomposition partielle des iodures , des bromures , avec mise en liberté de l'iode, du brome, de l'acide salicylique. Tout ceci ne prouve pas encore qu'une décomposition identique ait lieu dans l'organisme vivant. En employant les réactions et les méthodes ordinaires, dont nous nous servons en pharmacothérapeutique , le Dr. MoN- NIKENDAM , entre autres , a démontré dans une série de recherchi

PROCE88PS DE DÉDOUBLEMK.NT. SYNTHÈSE.

instituées tlans notre laboratoire , que les solutiona des iodures et des bromures ne subissent aucun changement en passant par l'organisme vivant , ou du moins que les faits , avancés à l'appui do cette thèse, sont ou inexacts, ou parfaitement incompatibles avec l'inaltérabilité de ces composés. Plus tard , en traitant de l'action physiologique et thérapeutique des iodures etc. , nouH aurons à revenir tnr ce sujet. Nous aurons à voua entretenir alors des propriétés physico-chimiques de ces substances, et nous réussirons peut-être à vous démontrer que nous n'avons pas besoin, pour l'explication de leur action physiologique, de l'hypothèse de Binz, et que l'énergie chimique, développée dans la cellule vivante du milieu intérieur par les solutions d'iodures, etc., grâce à leur propriétés électro- Ij'tiques, n'est pas plus grande que celle dont elles jouissent en dehors de l'organisme en présence d'une grande masse d'eau, maintenue à une température de 37° C. Pour compléter les données sur la décomposition des iodures, des bromures, dans l'organisme vivant, i© dois encore faire ressortir leur dédoublement réel et très facile à constater par les réactions ordinaires , qui se produit au niveau des surfaces externes (telles que la peau et certaines muqueuses), par lesquelles ces composés s'éliminent. Ici , les facteurs qui interviennent sont tout autres que dans le „milieu intérieur". La présence d'acides libres , l'accès facile de l'air et de la lumière , certaines substances se trouvant dans la salive et sur la muqueuse buccale, peuvent déterminer une décomposition intensive, qui ne peut se produire dans le ^milieu intérieur", où ces divers facteurs font défaut. Pour être intensive , la mise en liberté d'iode , de brome, dans ces conditions, est encore plus compliquée qu'on ne le pense ordinairement, parceque pour la produire il faut même la présence d'acide bromique, d'aeido iodique etc.

ki. S'il faut convenir que les preuves irréfutables d'un dédouanent des médicaments usuels (déterminé par le milieu int«rieur) mquent au pharmacothérapeute, rien ne lui est au contrJiire plus facile que de démontrer l'existence de processus si/nUiétiques. La synthèse est le processus le plus important et le plus fréquent que subissent les médicaments dans le ^milieu intérieur" et en vertu duquel l'intensité de leur action éloignée se trouve considérablement amoindrie. Les exemples de pareiUea modificittîons , déniuées par l'organisme vivant, sont tellement nombreux qu'on b tenté involontairement d'y voir autre chose que le pur effet du et qu'on se demande si ces transformations n'ont pas but de préserver le corps ou les organes contre une action > violente du médicament ou du poison absorbé. En effet, les Uiite de celte si/nthèse sont presque toujours moins toxiques que I substances primitives introduites dans l'organisme et, en vertu

120 IX. MODIFICATION DES MÉnlCAMENTS DANS l'oRGANISME

de leurs propriétés osniotiques, ils sont i^Umiti^s du corps }>ar l'un aver la plus grande facilité. Il y a donc là des motifs suffîsantï pour songer à une espèce de mécanisme régulateur ou compensateur, dont les eflets seraient favorables à l'organisme. Je ne puis cependant pas m'engager sur ce terrain glissant des hypothèses, quelque attrayante que puisse être une conception qui permet d'expliquer des faits dont la relation nous échappe.

Je désire seulement attirer votre attention sur l'endroit où ces ftynihhes s'accomplissent. Il n'y a qu'un instant, je vousdisais déjà qui je ne puis me rallier à l'opinion de ceux qui localisent ces processus de synthèse exclusivement dans les reins; j'ajoutais que plus d'un fait semble prouver que, selon toute probabilité. le foie intervient également pour une part très importante dans ces phénomènes , et même que d'autres organes encore y participent {glandes du canal intestinal, muscles). Malheureusement nous ne possédons pas encore sur ce sujet des recherches suffisamment nombreuses, et nous devons nous borner à déplorer que nos connaissances sur un sujet si important au point de vue toxicologique et physiologique présentent encore de si nombreuses lacunes.

Au point de vue de la nature des synthèses, dont l'organisme vivant est le siège, nous connaissons la synthèse avec OH [hydroaynthhe), celle avec SH (sulfhydryle), celle avec l'acide sulfurique (formation de sulfates combinas) , avec le glycocoUe , l'acide glycurotiique , la cysline, l'hydantoïne , l'ammoniaque et le métliyle. Parfois la combinaison de la substance ingérée ne se fait qu'avec un seul nouveau groupement atomique, mais parfois aussi avec plusieurs de ces groupements; de manière qu'après Pingestion d'une seule substance on peut voir se former deux ou trois composés synthétiques difFÉronts.

En ce qui concerne Vkydrosynfhhe , consistant dans l'adjonction du radical OH à la substance ingérée et équivalant à une oxydation, je vous Imiterai, entre autres, les exemples suivants: l'aldéhyde saltpytujue (Cj H^ — OH, COH) donne naissance dans l'organisme à /'(icitiesa/^cylique {C, H., OH, COOH) ; le l>emol {G, H.) au phénol (C, H, OH) , le phénol au dihydroxyphénol {C, H^. {OH).), notamment à \&pyrofatétAine et à Chydroquintme (en ortho- et méta-position , jamais en para-position sous forme de résorcine). Aux dépens de l'alcool hemyU<iue (C, H,, CH, OH), de l'huile essentielle d'amandes amères (C, H,, COH) et du toluol (C, H,. CH,) se forme Je l'aride t-enzoïque (C, H,, COOH). Le cymol se transforme en acide cuminiqtie , le xylol (C, H, (CH,),) en acide

tohiilique (C, H,(^ cCiCiW ' '* quinine peut-être eu dihydrorylquinine (?),

K. SYNTHBTIQ. ENTRE MÉDIC. ET AUTRES COMPI.EXL'B ATOMIQUES. l'21

ha combinaison avec SH (su If hy dry le) est beaucoup plus rare. Elle vient d'être démontrée dernière nient par Lanq pour l'acétonîtrile (cyanure de rutthyle) et ses homologues , pour le cyanogène et l'acide cyanhydrique Itii-nième. En passant par Torganianie , probablenieut grâce à une réaction chimique très simple du soufre des matières albuminoïdes (Pascheles), le cyandgène se combine, du moins partiellement, avec le sulfhydrylo pour former de l'acide sulfocyanique. L'acide sulfocyanique est presque anodin eu regard du cyanogène, et voilà donc une des substances les plus toxiques transformée par un processus synthétique en une combinaison presque innocent*.

On connaît un grand nombre d'exemples de combinaisons avec Vacide sulfiiriqur. Vos études <le physiologie voua ont fait connaître les acides phénol-, indoxyl- et scatoxyl.?ulfurique comme produits synthétiques du phénol , de Vitidol , du scatol avec l'acide sulfurique ; il est à peine nécessaire de vous dire que les sulfates correspondants se forment, d'une manière identique, en introduisant du crésol , de \& pijromtéch'me , del'ht/<{roquiHO)ie,de\a.résorciiie,(itc., dans l'organisme. Tous les alcools de la série aromatique , et même des dérivés plus complexes de cette série, tels que l'antifébrine (ac/tnnitidr) par exemple, subissent ce processus synthétique avec la plui5 grande facilité, et ici encore ce processus donne naissance â des combinaisons dont la toxicité est beaucoup moindre que celle de la substance primitive.

Au glffcocollr se combinent un certain nombre d'oxacides: l'acide benzoïquc, l'acide salicylique, l'acide anisique, l'acide toluylique , qui donnent ainsi naissance aux acides hippurique, salicylurique , anisurique et tolyurique. Les mêmes synthèses s'observent encore pour d'autres dérivés de substitution de l'acide benzoïque, salicylique. Ainsi Jaffé a trouvé que Vncide IhiophMque') se combine par synthèse au glycocolle pour former Vricide ihiophfuurique et il a pu démontrer que le furfurol (C, H, OGHO 1:4), aldéhyde de l'alcool furfurique, dont la constitution est en rapport avec celle du thymol, se transforme dans l'organisme eu partie en ucide pyromycuriijve (acide pyromyconique et glycocolle) , et en partie en acide furfurnci-ylwique (acide furfuracrylique et glycocolle).

Quand la combinaison synthétique se fait avec l'acide ghjcuronique , elle donne naissance â des composés très remarquables. L'acide glycuronique (CHO. (CHOH)^. COOH) est un acide déviant à droite le plan de la lumière polarisée, réduisant l'hydroxyde cuivrique en solution alcalioe. Provenant des hydrates

■) C, H, S COOH = adde thiophèniqut

122 IX. modifu:ation des médicaments dans l'organisme.

de carbone et du sucre, il se transforme facilement eu acide saccbarique par oxydation , etc. Les combinaisons que l'acide glycuronique forme avec les médicaments, etc. introduits dans l'organisme devient , au contraire , toutes le plan de polarisation à gauche et ne possèdent qu'un pouvoir réducteur faible. Il est démontré que tous les dérivés du phénol ainsi que du nnpklol 86 combinent à l'acide glycuronique, les derniers avec plus de facilité que les premiers. Fait remarquable, le phénol et ses dérivés se combinent surtout à l'acide sulfurique et seulement pour une part minime à l'acide glycuronique, tandis que le naphto! ne s'unit qu'en quantité infinitésimale à l'acide sulfurique pour se Combiner en très grande partie à l'acide glycuronique. Les dérivés compliqués du phénol, tels que l'antiféhriiie, \& phénacétinr: , s'unissent également pour une faible part à l'acide glycuronique, alors qu'au contraire toute la quantité de chloral ou de camphre, introduite dans l'organisme, se combine à cet acide et se retrouve dans l'urine sous forme d'acide urocA/oraïiyue (cbloralglycuronique) et camphoglycuionique. La môme chose se passe pour le menthol, le thymol et les autres camphres.

Les dérivés chlorés et bromes rfi* teneo/') nous fournissent l'exemple d'un processus synthétique compliqué et à phases multiples. Quand ils sont introduits dans l'organisme animal , ils subissent d'abord, par hydrosynthise, une transformation en phénol chloré et en phénol brome (C. H, Cl OH, C, H, BrOII), qui se combine au radical de l'acide acétique pour former l'acide phénylcbloracétique(C, Hj CHGl — COOH) on le composé brome correspondant; ceux-ci, à leur tonr, s'unissent à la cyslitie (C^ H,j N, 0, S.) pour être éliminés sous forme d'acide bromophényl- ou chlorophénylmercaplurique. Il est vrai que, à strictement parler, ni le phénol chloré ni le phénol brome ne sont des médicaments, mais il est important, pour les considérations que nous exposons ici , de ne pas se placer à un point de vue trop restreint, afin de vous donner un court aperçu des processus synthétiques que nous connaissons aujourd'hui.

C'est pour le même motif que nous appelons également votre attention sur le fait que !a métanitrobenzaldéhyde , en se combinant au radical de l'acide acétique, en s'oxydant d'une part, en se réduisant de l'autre , forme de l'acide acétylamidobenzoïque (Cohn) ; que l'acide bemoïque se transforme pour une faible part en bemamtde , grSce à sa combinaison avec NH, , et que le tyrosine ') , en se combinant à l'hydatiloïne (glycolyl-

') Benxol monocliloré Ci H, Cl et lienzol monobromé d, Hi Br.

») Tyrosine = C, tt, t^

CH,.CH(NH,)COOH

:4; c'est donc rafiiieoïjpli^nyl-"- ■ aniiili^ lie l'atide liydroonaarique.