ONZIÈME CONFÉRENCE

Influence de l'état indlyldnel et temporaire de Porganlsme

sur l'action des médicaments.

Influence de Tétat interne individuel. > Age. Nourrissons et jeunes gens. Poids du corps aux différents âges de la vie. Table de JuNCKEn-GAUBios ; formules de YouNO, de DuRST. Expériences de Falck sur l'action de la strychnine chez les animaux d'âges divers. Influence de la vieillesse. Sexe. Constitution. Tempérament.

Influence de Tétat interne temporaire. Digestion et jeûne. Menstruation , grossesse, lactation. Travail et repos.

Idiosyncrasie. Formes principales. Idiosyncrasie congénitale ou acquise. Sources d'erreur.

Idiosyncrasie congénitale. Expériences de Zwaardemaklr et Peyraud. Différences dans les processus synthétiques, etc.

Idiosyncrasie acquise: a. par suite de circonstances particulières ; signification de la résorption et de l'élimination ; sensibilité temporaire des organes ; b. par suite de l'emploi prolongé d'un même médicament (action cumulative); c. par suite de la présence dans l'organisme d'une substance agissant dans le même sens que le médicament.

Messieurs. Jusqu^ci, en vous parlant de l'action éloignée des médicaments et en vous exposant les conditions auxquelles est soumise l'intensité de cette action, nous sommes toujours restés dans le domaine des généralités. Nous avons déterminé les lois qui s'appliquent in abstracto à tous les organismes supérieurs. Le physiologiste pourrait considérer sa tâche comme accomplie , mais il ne peut en être de même pour le thérapeute. Celui-ci a devant lui un organisme humain déterminé. S'il veut obtenir des médicaments les effets qu'il en attend, il devra tenir compte de l'organisation spéciale de cet organisme, ainsi que des conditions internes et externes dans lesquelles celui-ci se trouve au moment où les médicaments lui sont administrés.

Examinons d'abord l'influence , que peut avoir l'organisatio]

INFLUENCE DE I-'âCE SUR l'aCTION DB8 MEDICAMENTS.

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opi tre

iciale cVun organisme donné sur l'action des médicaments et lyona en premier lieu jusqu'à quel point les fadeurs étiologiques que noua connaisaons par la pathologie, déterminent l'action la médicament et son intensité.

Vous vous rappelez par voa études de pathologie générale que facteurs étiologiques internes pouvent être divisés en deux iUi>eH. Dana le premier groupe on range les différences internes )diridueltes , telles que l'âge, le sex&, l'hérédité, la constitution, . qui différencient nettement les individus les uns des autres; dans le second, on comprend les différences internes temporaires, en vertu desquelles un individu d'âge, de sexe, etc., déterminés diffère de lui-même, à des époques qui ne sont pas trop éloignées les unes des autres, par suite de la mise en fonction à ces moments de certains organes, qui à d'autres se trouvent à l'état de repos.

Le facteur étiologique le plus important du premier groupe est nement l'd-ge. A priori on peut s'attendre déjà à lui voir ircer une influence considérable sur la nature et l'intensité l'action médicamenteuse , surtout s'il s'agit de la première péde l'existence, du début du développement. Rappelez vous, ■e autres, comme chez l'enfant nouveau-né ou dans les prêtes années de la vie les appareils d'inhibition fonctionnent bleroent et parfois d'une manière presque nulle, comme on observe chez eux une excitabilité réflexe extrêmement prononcée et une assimilation très active, comme aussi les appareils glandulaires sont bien plus développés que la musculature. Opposez à ce tableau celui de l'homme adulte, avec ses appareils d'inhibition complets et fonctionnant puissamment, son excitabilité réflexe diminuée, ses échanges organiques évoluant avec une constance remarquabie, et ses appareils locomoteurs puissants dont le développement l'emporte de beaucoup sur celui des glandes, et vous aurez le droit de supposer à priori que deux organismes aussi différents réagiront d'une manière différente quand le même médicament leur sera administré. Et cependant la difl'érence ne semble pas aussi considérable qu'on pourrait le supposer au premier abord. Il est vrai que chez des individus très jeunes, chez de petits enfants , l'emploi de médicaments qui agissent sur les fonctions du système nerveux central ou sur l'exritabililé réflexe présente du iger. n est vrai encore que sil'on administreàde jeunesenfauts 'opium et les narcotiques, on ne saurait, d'une façon générale, re trop prudent, surtout aussi à cause de l'action convulsivante des alcaloïdes de l'opium, qui n'est relativement que peu à craindre chez l'adulte. Mais si l'on s'en rapporte au Dr. Durst, les effets :heux , que l'on craint tant, ne se montrent pas du tout, si

136 XI. COMPLEXION DE l'oRGANISME ET ACTION DES MEDICAMENTS.

l'opium a été prescrit à des doses minimes, correspondant parfaitement avec rage de l'enfant. En effet , si vous faites abstraction de la période de la vie allant depuis la naissance jusqu'à Tâge de deux ans accomplis, vous ne pourrez plus parler d'une influence particulière qu'exercerait l'âge lui-même , et le fait qu'il faut des doses différentes suivant l'âge pour déterminer le même effet thérapeutique ou toxique ne peut plus servir comme preuve de l'existence de cette influence. Car il ne faut pas oublier que le pouls du corps subit des variations correspondant à Vâge; il augmente rapidement dans les premières années de la vie, puis l'augmentation s'effectue plus lentement et entre 20 et 60 ans, dans les cas normaux , il reste à peu près constant. Or si l'on veut comparer la sensibilité de l'organisme à diflérents âges vis-à-vis d'un médicament, on ne peut évidemment jamais perdre de vue le poids du corps.

L'expérience nous montre qu'au-dessus de deux ans les doses à administrer pour les divers médicaments aux divers âges de la vie sont proportionnelles à la différence des poids correspondants. Prenons pour exemple le tableau dressé au siècle précédent par JuNCKER et popularisé surtout par Gaubius, tableau qui donne les doses nécessaires aux différents âges de la vie pour produire une action déterminée, soit thérapeutique, soit toxique; mettons en regard un second tableau où nous calculons les doses d'après le poids du corps qui correspond à ces âges différents: nous constatons que ces deux tableaux sont presque identiques. Dans le tableau de Juncker-Gaubius l'unité correspond à la quantité du médicament nécessaire , de 20 à 60 ans , pour produire l'effet thérapeutique désiré ; pour tout âge inférieur à celui-là, ces auteurs ont indiqué la fraction de cette dose nécessaire , d'après leur expérience , pour déterminer le même effet Le tableau placé en regard a été dressé d*après le même principe, mais en tenant uniquement compt<> du poids du eori>s pour le calcul des doses.

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a difTÈrence entre les doses, dès l'âge de 3 ou 4 ans, est donc exactement proportionnelle au poids du corps, et comme dans la pratique c'est surtout en dessous de l'âge de 12 ans qu'il faut tenir compte de ces différences, Young a imaginé une formule facile à retenir et qui donne d'emblée la fraction de la dose, habituellement employée chez l'adulte, qui peut ou doit être administrée, dans un cas déterminé à un enfant âgé de 1 à 12 ans. Cette formule est la

suivante:

première année:

dans laquelle » représente l'âge de l'enfant pour lequel on veut déterminer la dose. Cette formule donne pour la

rTï2 = ï3- p°"^ ^'^ ^^^^'•^=2+12 = ï4 = y-

Dans l'exposé qui précède , les deux pmnières nnnhs de la vie ont été négUgées, C'est que pour elles l'influence du poids du corps ne sufiBt pas à rendre compte des faits que l'expérience médicale a constatés. Celle-ci noua apprend que les doses administrées à cet âge doivent être rabaissées beaucoup plus que ne semble l'exiger un simple calcul arithmétique, se basant sur le poids du corps. Mais constatons tout de suite la grande divergence des opinions qui régnent â ce sujet. Tandis que, par exemple , selon un tableau dressé par Harnack, l'âge ne dépassant pas trois mois n'admettrait que '/., de l'unité de la dose, Mr. Whelpley, dans un ealeul récent, permet jusqu'à '/il- La méthode, dont le Dr. Duhst est l'auteur et qu'il préconise avec une grande conviction , a pour base un tout autre point de départ. Cet auteur admet que la dose qui convient à chaque année de la vie au-dessous de 20 ans, pour déterminer une action médicamenteuse désirée , se trouve exprimée par une fraction de l'unité dont le dénominateur est invariablement 20 , tandis que le numérateur en est l'âge de l'individu. Ainsi pour l'âge de 3, de 7, de 9 ans, il faudrait une dose égale à '/,,, '/i„, '/« ^^ celle qu'on donne à l'âge de l'adulte. La période de la vie audessous d'un an est divisée par lui en 10 parties égales, et en partant toujours du même principe, il admet que pour un enfant d'un mois ou cinq semaines il ne faut plus que '/jod ^^ 1^ ^^ose nécessaire â l'adulte. Pour un enfant de 2 mois (dix semaines) 6 mois (25 semaines), il faut '/;ooj Viod ^*^- Le calcul est des plus simples, et le Dr. Dubst déclare pertinemment qu'en suivant son système d'une manière rigoureuse , l'on n'aura qu'à s'en louer. Mais il garde un silence prudent à propos de l'explication de ces faits dont il doit la connaissance à une longue expérience personelle.

n est donc hors de doute qu'indépendamment du poids du corps, on observe des différences lors de l'administration des médicaments ;aux différents âges de ta vie, différences déterminées par la complexion

138 XI. COMTLEXION DE l'oROANISME ET ACTION DES MÉDICAMENTS.

spéciale de l'organisme propre à ces âges ; seulement ces différences n'ont pas encore été suffisamment étudiées. Il n'y a, à notre connaissance, qii'uue série de recherches expêrmeninlex instituées danscett* direction , dont le Prof. Falck a le grand mérite d'avoir enrichi la science. Le résultat de ces expériences, bien qu'étant apparemment en contradiction avec des faits universellement admis, démontre clairement que la dose à administrer est influencée , indépendamment du poids du corps, par l'âge lui-même. Falck institua une longue série de recherches avec la strychnine, d'abord chez des lapins, puis chez des cobayes et des souris, tant nouveau-nés qu'adultes, en un moi ch^ïàes animaux d^ un âgeprogressivementcrùissant. Il se proposa en premier lieu comme but de déterminer la dose mortelle de ce médicament aux différents âges de la vie, A son grand étonnement, il observa le fait remarquable que, contrairement aux opinions reçues, la dose mortelle était beaucoup plus élevée pour l'animal jemie ou nouveau-né que pour l'animal adulte. La quantité de strychnine nécessaire pour amener la mort par injection sous-cutanée allait en diminuant à partir de la naissance, quoique d'une façon irrégulière. Ainsi , pour un lapin de cinq jours cette quantité était dix fois plus grande que pour un lapin adulte. L'explication de ce fait en apparence paradoxal n'est pas difficile à fournir, La strychnine détermine des convulsions, qui ont pour effet de charger le sang d'acide carbonique , de manière que, chez les mammifères, l'intoxication par la strychnine détermine la mort par asphyxie. Or, tandis qu'un lapin adulte, après l'injection d'une dose déterminée de strychnine, succombe à l'asphyxie, il en est tout autrement des jeunes animnux, chez lesquels il est presque impossible de provoquer l'asphyxie. Ils sont jusqu'à un certain point réfrnctaires à t'asphyxie et supportent des doses de strychnine extrêmtmmt élevées sans éprouver d'accidents mortels. Si chez les animaux adultes on empêche l'asphyxie en établissant en temps opportun la respiration artificielle, l'on observe qu'eux aussi supportent des doses énormes. Ainsi se manifeste donc de la façon la plus nette, par une disposition physiologique spéciale propre aux animaux nouveau-nés ou très jeunes, une influence sur le mode de l'action de cette substance toxique et sur l'intensité de cette action. Cette disposition physiologique spéciale des animaux nouveau-nés n'est pas un vain mot, auquel ne s'attache aucune conception ; mais il trouve son expression concrète dans l'excitabilité du centre respiratoire par le aang chargé d'acide carbonique.

D'autre part, les expériences de Falck ont démontré que dose nécessaire pour provoquer les convulsions cararléristi^ues l'animal noueenu-né ou âgé de quelques jours est beaucoup rieure à celle qu'il faut chez l'animal adulte; cette conclus]

nON PE LA 9THYCHN. SUR DK9 ANIMAUS JEUNES. INFL. DE l'AgE. 139

întièremeDt conforme à ce que cous avons dit plus haut au sujet de l'excitabilité réflexe chez de jeunes individus. Même si l'on tient exactement compte du poids du corps et que par conséquent l'on calcule la dose par kilogramme d'animal, — ce qui est la seule méthode fidèle quand il s'agit d'expériences comparatives — la dose nécessaire pour déterminer les convulsions chez les animaux jeunes est toujours plus faible. En outre de ces différences purement quautitatives , on peut môme jusqu'à un certain point observer une différence qualitative dans l'action de la strychnine entre l'animal nouveau-né et ceux âgés de quelques jours. De jeunes animaux, âgés de moins de 50 à, 60 jours, présentaient avant et après les convulsions caractéristiques des frémissements ou des tremblements qui faisaient totalement défaut chez l'animal adulte; ils sont la preuve évidente de cette excitabilité réflexe extraordinaire, s'apaisant difficilement une fois qu'elle a été excitée, qui caractérise les individus très jeunes.

C'est probablement pour la plus grande part cette sensibilité extrême qui rend compte des doses minimes, recommandées par le Dr. DuRST et d'autres auteurs pour les nourrissons et les enfants au-dessous de deux ans.

A un âge avancé, aprè^ 60 ans, les auteurs recommandent des doses qui, elles non plus, ne sont pas proportionnelles à k diminution de poids subie par le corps. Le poids moyen du corps après 60 ans est de 58 à 59 kilogrammes. En ayant seulement égard à ce poids, on devrait donc prescrire 94''/„ de la dose habituelle administrée à un adulte. Mais on conseille, et non sans raison , quand il s'agit de médicaments héroïques , de ne prescrire que les '/, ou les '/, de la dose donnée à l'adulte. Selon le tableau, publié récemment par Whelpley, l'âge de 50 — 60 ans ne tolérerait que '/, de la dose de l'adulte, tandis que '/, suffiraient pour l'âge de 60 — 70, '/, pour l'ftge de 80 — 90, et '/: P^^^ '^^''^î des centenaires. C'est qu'en effet la physiologie comparée des divers âges de la vie nous apprend que dans le terme ultime de l'existence, l'organisme a subi une série de modifications, que démontrent le pouls plus fréquent, la sclérose évidente des artères, les phénomènes d'involution dont divers organes (poumons , reins , appareils musculaires, etc.) sont le siège; or, on conçoit que ces modifications puissent influencer l'intensité de l'action médicamenteu-se. D'ailleurs on ne pourra pas appliquer les mêmes principes à tous les médicaments. Il en existe un certain nombre (les purgatifs , exemple ,) qui doivent être administrés à dose plus forte que l'adulte pour en obtenir l'effet voulu. Ajoutons cependant

t les recherches expérimentales et les observations systématiques I sujet font t*

140 XI. COMPLEXION DE l'oRGANISME ET ACTION DES MÉDICAMENTS.

Parmi les facteurs étiologiques internes qui, à la suite de l'âge, caractérisent l'individualité, il faut citer le sexe. Il est évident à priori que le eexe exercera une influence considérable sur l'inteuailé de l'action médicamenteuse. Noua ne faisons point allusion ici à la difllërence de poids corporel que l'on constate en général entre les deux sexes. Cette différence est représentée chez la femme adulte vis-à-vis de l'homme adulte par 54: 62, de sorte qu'il ne faudrait administrer à la femme que 87"/n de la dose prescrite chez l'homme adulte, pour obtenir un effet thérapeutique déterminé. Mais nous voulons parler d'autres différences, indépendantes du poids du corjts; de l'activité moindre des appareils d'inhibition, de l'instabilité et irritabilité du système nerveux et de quelques autres propriétés fonctionnelles du sexe féminin. Nous manquons encore de données certeines sur ce sujet. Nous pouvons, il est vrai, admettre à priori qu'en vertu de la plus fi:rande excitabilite réflexe , qui caractérise la femme, il faudra prescrire chez elle avec plus de prudence que chez l'homme tous les médicaments qui exercent leur action sur le système nerveux central. Je n'oserais pourtant pas prétendre que , dans la pratique, on doive accorder une grande attention A ce fait, ou qu'en négligeant ces différences on ait à craindre de causer aux malades un préjudice importent. Faut-il y voir un effet de la routine , qui s'est introduite peu à peu dans la prescription des médicaments, ou bien cela résulte-t-il simplement de ce que les doses administrées sont eu général trop faibles pour qu'elles puissent donner lieu à des accidents un peu sérieux? .Je ne saurais le dire, mais, quoi qu'il en soit, j'incline à croire que nous pourrions peut-être nous attendre à des effets thérapeutiques encore meilleurs si, dans la prescription des doses, nous perdions moins de vue le sexe de nos malades.

Autrefois les praticiens , dans la prescription des médicaments , prêtaient une grande attention à d'autres différences individuelles, notamment à la constitution «t au tempérament. Ces différences résultent en partie du rapport différent qui existe entre le poids et la longueur du corps et du développement plus ou moins complet de tous les appareils d'inhibition et de compensation , en partie de la réaction plus ou moins prononcée des fonctions psychiques sur le physique. Dans la suite on s'est moins préoccupé de ces divergences, sans toutefois perdre de vue que certaines constitutions afl'aiblies, que les individus chez lesquels existe une disproportion entre le poids et la longueur du corps , supportent souvent assez mal ou môme pas du tout certains médicaments ou certeines doses d'un médicament déterminé. Malheureusement on se meut ici de nouveau encore trop sur le terrain des généralités ; on possède trop peu de faits physiologiques , d'ol

"LtlENCE DU SEXE, ETC. DES FONCTIONS DE l'aPPAREIL DIGESTIF. 141

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Itttions cliiiiques et de données expérimentales pour pouvoir formuler des indications bien précises et rationnelles , applicables â médicaments et à des tempéraments déterminés, pour pouvoir formuler des glois" définitives.

Abordons maintenant l'étude du second groupe de facteurs étio- ^ques internes, celui qui comprend les différences temporaires, que présente un individu déterminé dans un espace de temps relativement assez court, par suite de la prédominance de certaines fonctions.

L'action médicamenteuse est surtout influencée par les fondions tle [appareil digestif. L'état de diget-tion ou de jeûne a une grande înfiuence sur l'intensité d'action d'un médicament administré à dose déterminée. Si un médicament est administré pendant immédiatement après le repas, la quantité résorbée pendant Vanité de temps sera évidemment moindre que dans le cas où la même quantité est introduite dans un estomac vide, pendant la période de jeûne. Qui ignore l'action toute différente d'une tasse café fort suivant qu'elle est prise à jeun ou immédiatement près nn repas copieux, fait qui s'explique facilement parladifféince de la vitesse de résorption dans les deux cas? Il serait ceriainement intéressant d'examiner si cette différence entre l'état de réplétion et l'étiit de vacuité s'observe uniquement dans les cas oOi les médicaments sont introduits dans l'estomac , ou bien si elle est constante, quelle que soit la voie d'administration (injection sous-cutanée, inhalation). Il est hors de doute qu'un cigare fort, dont les principes toxiques se volatilisent avec la fumée et pénètrent par inhalation dans le saog, a une action beaucoup plus intense quand l'estomac est à jeun qu'après un repas. L'inhalation des vapeurs de chloroforme, l'injectiou de morphine ou de cocaïne, sont pratiquées de préférence quand l'estomac est à jeun , et cette pratique n'a pas uniquement pour but d'épargner au malade, autant que possible, les vomissements que ces substances pourraient provoquer; le motif est aussi qu'en agissant de cette manière , nous voyons le médicament produire une action plus rapide et plus manifeste. Des expériouces précises n'ont été instituéiis pour élucider point important que très récemmont par Adducco. Cet auteur t expérimenté sur des chiens à jeun, auxquels il a administré de la , de la strychnine ou du phénol, soit par la voie stomacale, bit par injection sous-cutanée. H a pu constater que l'action d'une n^me dose des médicaments susdits pour 1 kilogramme d'animal ; beaucoup plus intensive, si l'animal estàjeun depuis plusieurs jours , que s'il est bien nourri. Adducco croit devoir attribuer cette diflërence à l'état plus labile, dans lequel se trouve le protoplasme ^Hde l'organisme à jeun. En prescrivant des médicaments pour l'usage

142 XI. COMPLEXION DE L'ORGANISMB ET ACTION DBS MéDÎCAMENTS.

interne , il faut donc certainement tenir compte de l*état de réplétion de Testomac , ainsi que de la nature des substances qui s'y trouvent renfermées au moment où le médicament est ingéré. C'est ainsi que nous prescrirons de prendre Tacide arsénieux de préférence une demi-heure à une heure après le repas, de manière à obtenir une résorption aussi lente que possible; de même quand nous faisons prendre à nos malades des préparations ferrugineuses, nous veillerons à ce que Testomac ne renferme pas de substances qui soient de nature à entraver la résorption du médicament ingéré , etc.

La 7nenstruation , la grossesse et la lactation sont des facteurs étiologiques internes, que nous ne pouvons jamais perdre de vue quand nous prescrivons des médicaments chez la femme. Bien des médecins croient qu'il est bon de s'abstenir de toute médication pendant la période menstruelle. Personnellement je recommande aussi la prudence et j'attire particulièrement votre attention sur l'excitabilité réflexe considérable qui s'observe peu de temps avant cette période et dans les premiers jours de celle-ci; c'est là un fait qu'il faut se rappeler lorsqu'on est obligé de prescrire des médicaments à l'époque des règles. La grossesse et la lactation méritent d'attirer l'attention à un autre point de vue. Pendant toute leur durée, les médicaments circulant dans le sang de la mère exercent leur action sur l'enfant qui se trouve encore dans l'utérus ou se nourrit au sein. Des substances inoffensives pour la mère peuvent être nuisibles pour le foetus ou l'enfant. D'autre part l'ingestion d'un médicament par la mère nous fournit dans bien des cas un moyen très simple d'administrer au nourrisson ce médicament sous une forme diluée, à la condition qu'il s'agisse d'une substance qui s'élimine facilement par le lait.

Enfin, les conditions temporaires dans lesquelles se trouve l'organisme sont modifiées d'une manière importante par le travail. Chez tout individu, la période de travail (soit musculaire, soit intellectuel,) détermine des modifications dans les échanges organiques, dans la fréquence des pulsations cardiaques, dans la respiration et surtout dans les fonctions du système nerveux central. Après un travail considérable, par suite de la fatigue qui en résulte, différentes parties du système nerveux central et les appareils qui en dépendent se trouvent dans un état de dépression plus ou moins marqué ; par conséquent quand , dans ces conditions , on aura à administrer un médicament capable de déprimer l'activité du système nerveux central, on ne perdra pas de vue que la quantité du médicament nécessaire pour provoquer l'effet désiré sera de beaucoup inférieure à celle qu'il faudrait administrer si l'organisme s'éait trouvé au repos. Seulement , comme les médicaments en question ne sont guère prescrits que chez des malades ,