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196 XIV. INFLUENCE DE LA TEMPÉR. SUR l'aCTION MÊDICAMSNTKUI

médicaments du groupe de la digitale , quelle que soit le température à laquelle l'organe eat soumis; et en variant la dose de façon à l'adapter à la tejupéralure , il eat toujours possible d'obtenir le même effet thérapeutique ou toxique. Tons ces faits concordent en tous points avec la théorie que j'ai exposée devant vous dans notre précédente réunion , théorie dans laquelle je considère l'action médicamenteuse tout simplement comme l'effet d'une excitation chimique. Je veux encore voua signaler deux autres observations que j'ai eu l'occasion de faire en étudiant l'influence de la température sur le coeur de grenouille empoisonné par des substances du groupe de la digitale. Je les cite surtout parce qu'elles confirment encore davantage la théorie qui vient d'être développée.

Lorsque, après avoir déterminé l'épuisement d'un coeur de grenouille à la température de 4' C. par de fortes doses de digitaline, etc., on le fait traverser de nouveau par du sang normal, on observe qu'il reprend peu à peu ses fonctions interrompues et qu'après quelques heures ses pulsations sont redevenues aussi régulières et aussi fortes qu'ayant l'expérience. Ce retour à l'état normal est puissamment favorisé lorsque , eu même temps que je fais traverser lo coeur par du sang frais et non intoxiqué , j'élève la température du milieu ambiant à 10°, 12°, 16° C. Inversement, quand il s'agit d'un coeur dont les fonctions ont été abolies temporairement par suite de l'nction des mêmes médicaments à la température de 32° C. , et que je le fais traverser de nouveau par du sang normal, jo favorise considérablement le retour des fonctions cardiaques à l'état normal en abaissant la température à 20' et à 16° C.

Cette expérience démontre que l'abaissement, tout comme l'élévation de la température ambiante, peut agir favorablement sur le coeur intoxiqué. Il n'est donc pas admissible que la température ait pu agir comme un facteur essentiel dans la détermination de l'intoxication. Car, si l'empoisonnement était la conséquence d'un processus chimique d'association ou de dissociation lié à une température déterminée, l'élévatiou et l'abaissement de la température n'auraient pas pu exercer tous les deux à la fois une influence favorable égale sur la disparition des symptômes d'intoxication. Au contraire , l'influence favorable du changement de température s'explique parfaitement, quand je n'y vois rien d'autre qu'un excitant thermique , que l'on pourrait à volonté remplacer par un excitant mécanique ou électrique , mais dont l'action est pourtant plus énergique que celle de ces derniers, parce qu'elle présente des rapports intimes avec la labilité ou la stabilité de l'équilibre moléculai

L'influence de la tmtpérature ne s'exerre dotic pas surtaprodut même de l'effet médicamenteux ^ mais uniquement sur l'intensité de

APIDITÉ DE L'aCTIOS MEDICAMENTEUSE à DIVERSES TEMPERATURES, 197

Cette influence eesae de se produire si , tenant compte de ïescitabilitc variable des organes et appareils d'après la tempérambiante , on administre le raéflicament à des doses inverse- Boent proportionnelles à cette excitabilité. L'influence de la tempéranre sur l'intoxication d'un organe isolé se trouve donc entièrement expliquée par son excitabilité variable suivant la température ambiante. Le professeur Richet a exprimé à ce sujet une opinion un peu ïifférente. D'après lui, l'infltience de la température s'exercerait surr la rapidité avec laquelle un organe ou nn élément- physiologique iagit aux médicaments. Les expériences relatées dans la dissertation de Saint-Hilaire donnent efiectivement des résultats qui hppuient cette manière de voir et qui sont à plus d'un point de ne conformes â ceux que j'ai moi-même obtenus.

Mais la rapidité avec laquelle un organe réagit à une excitation lépend de l'excitabilité de cet organe, et l'on peut ici se livrer ^nx mêmes réflexions que nous avons déjà faites il n'y a qu'un "instant. En d'autres termes, ici encore cette différence dans la npidité de l'action médicamenteuse ne se manifeste que lorsqu'on dministre à peu près la même quantité, à des températures différentes. Mais si , tenant compte de cette excitabilité variable , on augmente les doses à mesure que la température s'abaisse et inversement, on n'observe plus cette différence dans la rapidité d'action. Dans une série de recherches que je n'ai pas publiées, ^^Q'aî pu contrôler par l'expérimentation la justesse de ces considé- ^^■ntious formulées à priori. Dans ces expériences , le sang empoi- ^Hwnné était séparé du sang normal par une gouttelçtte d'huile, ^Hde telle manière qu'on pouvait déterminer de la manière la plus ^^nrécise le moment où le sang intoxiqué arrivait au contact de ^Fïa surface interne du coeur. La fréquence des pulsations et les modifications de volume furent inscrites aussi bien avant qu'après la pénétration du sang empoisonné dans le coeur, et la rapidité avec laquelle l'action se manifestait fut déterminée en comparant la fréquence des pulsations cardiaques avant et après l'intoxication, Qwllé que fût la tenipérature ambiante, aussi bien à 18 — 20° C. ^^ qu'à 7 — 8* C. ou qu'à 4 — 5° C, dans tous les cas d'empoisonne- ^■nent par la strophantine , l'effet du poison fut constaté immédiate- ^Hn«Kt après sa pénétration dans le comr, pourvu que la dose du poison ^^■fut modifiée suivant la tetnpérature. A la température de 18 à 20° C, une solution de 1: 200.000 était sufEsante, tandis qu'à 7 — 8° C. il fallait une solution de 1: 50.000 et qu'à 4—5° C. il faillait une concentration équivalant à 1 : 40.000 ou 1 : 28.570 , pour produire le même eÊfet, voire un effet plus marqué ').

.. A la température

198 XIV. INFLUENCE DE LA TEMPÉR. SUB l' ACTION MEDICAMENTEUSE.

L'importance de la question qui nous occupe s'est agrandie encore depuis que nous savons que Timmunité naturelle de quelques animaux vis-à-vis de certains agents infectieux est liée intimement à la température de leur sang. La grenouille — dont l'immunité vis-à-vis du charbon vous est connue — perd celle-ci p. ex. dans un milieu chaud. Je ne veux pas insister sur ces faits, qui ne ressortent pas du domaine spécial, sur lequel nous nous mouvons à cette heure, mais je ne puis passer sous silence une série do recherches toxicologiques , instituées dernièrement par le Dr. Zbb- HUiSEN , mon assistant , sur des pigeons. Ces animaux se distinguent , comme tous les oiseaux d'ailleurs, par une température du sang qui dépasse de 3 — 4" C. celle des mammifères. On leur attribue une immunité vis-à-vis de la morphine, et il était très intéressant de savoir si l'on pourrait leur enlever cette immunité, en variant leur température par la réfrigération ou le réchauffement du milieu extérieur. Constatons, en premier lieu, que cette immunité tant de fois relevée n'existe pas. Tant chez le mammifère que chez le pigeon la morphine se montre un poison narcotisant et convulsivant. Seulement pour déterminer ces effets chez le pigeon il faut des doses colossales. Il résulte en second lieu de ces expériences, qui furent étendues encore à l'étude des eflFets physiologiques de l'apomorphine et de la strychnine chez le même animal, et de leur variation par le changement de la température du sang , que l'on |>out établir une différence nette entre les difiérents centres nerveux et leur trouble fonctionnel toxique en regard des variations de la température. Ainsi l'intensité de la réaction delasub- 8tnt\ct> oorticaile du cerveau, qui se manifeste, après l'application do la morphine, par l'état narcotique ; après celle de l'apomorphine , I>ar do8 mouvements incoercibles, des coups de bec réitérés, est tnV îHMi8iblonu>nt diminuée tant par la réfrigération (jusqu'à 30* C), que |v\r une chaleur extérieure , qui élève la température jusqu'à 4S* i\ Au ot^ntrairo la réaction du centre respiratoire, qui se n^rtuiftv^to |>ar la dépn>«^ion évidente du nombre des respirations apT\V rapplioiUion de ces [>oiîH>ns, n'en est presque pas influencé. Si jo tuontionno déjà ces exi>érionces intéressantes et laborieuses, qui no sont |v^s publiées jusqu'ici*, c'est que je veux vous prémunir on<^^Tx^ une fois <HM\tro la t<>ndanc>e de trop généraliser, c'est que

3^ IS.4'^ 0.^ 4iv4iï»t U |^nM«iti<^« 4w «wi^ <imp(^f«0Tiiiè, le oomit présentadt 12 pnl- «tioïï^ par Wïiw^tr; Sww»<>diiitt^^V)t «pr^s 1« p^Ti^^tTitàoii , (m tu comptait 14 (strop>)<t'Ativ>r 1:;^\>.4>V>. A U ît^wpoTUttaw» ^c 7,^*" C il t âviàt ± 3 pulsations par v^itiiiTr AxiiYit U p^i^i^rMtiùYi 4^Y) ï^T)j;r ivtt^x^Dt dani^ ^t oomr; immêdiateiiieiit après «xllr^-u 1 4 p«)H<iib>i^> piir wi)fi«tK» (MT6ph«r.tine î: M^.iXV». A la température de 4*' 0. :^.^ pnlMif^ùviï^ par mivta)^ a%-a»l f4 4s,S pulsation» par minute directement a;prK> (i4T^)ia9it:in<^ 1 : ^«N?i»«

fiBlAT. DEL'ACTIONMÉD.DÉTERM.PAR LA TEMP.IUTÉRÊT PRATIQUE. 199

'je ne saurais trop vous pénétrer à chaque pas que nous faisons de cette vérité physiologique : que môme les organes les plus aemblnbles restent des organes ,sm generis", et que ce qui s'applique à l'un n'a pas de valeur pour l'autre, tant que la déduction n'a pas été contrôlée par l'induction.

Ne croyez pas, Messieurs, que ces faits, qui mettent en lumière les rapports entre la température du sang et l'action médicamenteuse , soient dépourvus d'intérêt pratique. Il arrive souvent aux médecins de prescrire des médicaments à des individus se trouvant momentanément dans des conditions anormales, parce que leurs organes ou leurs éléments physiologiques sont baignés par un sang plus chaud ou plus froid que dans les conditions ordinaires. Tout individu fébricitant, tout individu dont le sang est refroidi nous présente un état cellulaire dont les diverses parties ne se trouvent plus soumises à la température normale, qui est la plus avantageuse pour la vie et la fonction de ces parties; ainsi se crée un état de labilité ou de stabilité de l'équilibre moléculaire ou, si vous aimez mieux, une excitabilité différente de celle présentée par les éléments cellulaires à l'état normal. Pour obtenir l'effet toxique ou thérapeutique voulu avec une rapidité et une intensité déterminées, nous aurons donc à tenir compte de l'altération de l'excitabilité ; sinon l'effet attendu pourra ne pas se produire , être trop grand ou trop petit. C'est ainsi que nous pouvons le mieux comprendre comment des doses même considérables d'un médicament, vis-à-vis desquelles à la température normale les éléments tissulaires réagissent avec une grande énergie , peuvent rester entièrement ou presque entièrement inactives quand c«8 éléments sont soumis à une base température. L'immunité des cholériques dans le stade d'asphyxie du choléra, de même que celle des animaux rendus asphyctiques par leur séjour dans un espace confiné, vis-à-vis de certttines doses de quelques poisons , dépend certainement en partie de Vahoissement de la température qui se manifeste dans ces états particuliers et passagers {Cfr. XII p. 1 57). Inversement , si la température est trop élevée, si nous avons affaire è, un fébricitant, nous pourrons observer des effets énergiques, dépassant même notre attfnte,en n'a/lmiriisirant que des rfoses /ri*,» ped'/esd'un médicament donné, doses qui normalement sont entièrement inoffensives. Noue uous trouvons donc en présence d'une idiosyncrasie temporaire, qui doit voua mettre toujours sur vos gardes quand vous prescrivez certains médicaments héroïques à des fébricitants. A mesure que la température augmente, il pourra être nécessaire d'en diminuer les doses. L'existence de cette variété d'idiosyncrasie nous permet d'expliquer ces observations, à première vue merveilleuses et incompréhensibles, oii l'on rapporte que des doses infiniment petites de certains

, INFLUENCE DE LA TEMPER. BfR L ACTION MEDICAMENTECSE.

iaments éoergiquee 3e sont montrées actives dans les circoDstauces mentionnées.

Pour revenir au côté théorique de la question, qui nous occupe, remarquons que l'étude, faite par le professeur Richkt, de l'influence de la température sur l'action médicamenteuse l'a amené à attirer l'attention sur l'analogie qui existe entre les processus moléculaires chimiques, dont les cellules sont le siège sous l'influence des médicaments , et ceux qui s'accomplissent lors de l'éthérification. Toute élévation de température favorise la réaction entre l'acide sulfurique , l'alcool et l'eau , au cours de ce phénomène. C'est le résultat auquel a abouti Berthelot en étudiant le processus de l'éthériflcation. D'après Richet, les choses se passeraient de même pour l'action médicamenteuse. Je ne puis me rallier sans réserves à cette manière de voir. Mr. Ricbet prétend que la rapidité, avec laquelle se manifeste l'action toxique, quand on fait varier la température et la dose, dépend beaucoup plus de la température que de la dose. Cela n'est vrai que lorsqu'ou expérimente sur l'animal entier et qu'on applique cette conclusion à la terminaison fatale; le cas n'existe plus pour des organes isolés. Les expériences que nous avons rapportées démontrent, au contraire, que la rapidité avec laquelle se manifeste la réaction dépend beaucoup plua de la dose que de la température. Chacun de ces deux facteurs exerce donc son influence sur la rapidité et l'intensité de la réaction. Bien que dans l'éthérification la rapidité et l'intensité {quantité d'étber produite pendant l'unité de temps) du processus varient aussi bien avec les quantités d'alcool et d'acide sulfurique qu'avec la température, néanmoins la surface de contact entre l'acide sulfurique et l'alcool paraît avoir plus d'importance que les quantités employées. D'ailleurs l'étliérification est trop uu processus «sui generia" pour qu'on puisse déduire de cette conformité plus que l'analogie ordinaire universellement connue, que présentent entre eux les diflërents processus chimiques.

Que l'analogie admise par Richet soit justifiée ou non, l'étude de l'influence qu'exerce la température sur l'intensité de l'action médicamenteuse ne peut que nous fortifier dans notre opinion , que les processus chimiques moléculaires, par lesquels se manifeste l'action d'un médicament et qui s'accomplissent dans un milieu aussi riche en eau et présentant un état d'aggrégatîon aussi spécial que le protoplasme, se rapprochent le plus des processus dits catalytiques. Lors de la transformation du sucre de canne en sucre interverti sous l'influence de l'invertase, quand on fait varier la température et la quantité du ferment, on constate que chacun de ces deux facteurs est en état de modifier , dans des

MALOGIE AVEC l'ÉTHÉRIFICATIOS. DÉFIXITION DU MEDICAMENT. 201

nites déterminées, la rapidité et l'intensité avec lesquelles leproîBsus s'accomplit. Il n'est plus possible de douter que ces processus puissent se produire dans une masse aussi colloïde et gélatineuse que le protoplasme avec la niême rapidité que dans l'eau. Les expériences de Reformatsky sont démonstratives à cet égard, n trouva en effet que la catalyse de l'acétate de méthyle sous kl'influence de l'acide chlorhydrique se produit dans la gelée d'agar- ■kgar avec une rapidité tout aussi grande que dans l'eau. D'ailleurs fH n'est rien qui puisse a priori justifier ce doute pour quiconque est convaincu de l'importance de la diffusion et de la preasionosmotique dans les processus chimiques, s'il ne perd pas de vue que les phénomènes de diffusion se passant dans des masses gélatineuses comme l'agar-agar ne diS'èreut ni par leur rapidité , ni par leur intensité, de ceux qui s'accomplissent au sein de l'eau.

Maintenant que noua avons terminé nos considérations sur la

pharmacothérapie générale, nous pourrions essayer à nouveau de

définir le mMicament. Noua pourrions dire que les médicaments

sont des substances chimiques introduites dans un but Uiàrapeutique

A&ns l'organisme, où leur présence détennine dans les éléments

borganiques vivants, les organes et les appareils, des modifications

KlOitrilives et fonctionnelles. Le r(h.r.tion, c'est-à-dire le résultat final

M'àe l'action réciproque, qu'exercent l'un sur l'autre l'agent chimique

■«t l'élément organique, dépend toujours de tranuformalions molécti-

mlaires dont ces éléments sont le siège, celles-ci étant dêtfrminfes par

mïaffinité chimhjue gae manifestent les médicaments via-à-vis des élé-

%mfnts constituants spécifiques. Ces transformations moléculaires vont

Lide pair avec des phénomènes physiques, électriques et thermiques,

se manifestent ou bien par une exagération ou une diminution

mporaire des processifs moléculaires normaux, ou bien encore par

■une altération moléculaire grossière et une désorganisation totale des

■tÎBSUs, dans les cas où le protoplasme lui-môme a "été atteint.