QUATORZIEME CONFÉRENCE

Inflaence de la température sur l'action médicamenteuse.

Inânsnce des conilitions ^tiologiqnes oxternsa enr l'action médicamenteuse. Températnre seule èn'.onsjdérsr. Action des médicaments dans les contrées tropicales.

Influence de l'action dn bromare de potassium sur les grenonilles, à diverses températures. Recherches thermo-Unicologiques (Luchsinoer, Beiunton, Richet, Saimt-Hilaire). Influence de la température du corps dans les cas d'empoisonnement par les camposés de potassium et de enivre, par la cocaïne, la strychnine, l'alcool, le chloral.

Nécessité des expériences sur des org&nes on éléments tissulaires isolés pour établir l'influence de la température. Action à diverses températures des poisons agissant sur les épithéliums ciliaires et les fibres musculaires striées. Opinion de Brunton relativement k \a signification essentielle de la température comme &ctenr intervenant dans l'action médicamenteuse.

Eipériences sut l'action des médicaments du groupe de la digitale sur le coeur isolé de grenouille, k diverses températures. Résultat : possibilité d'obteuir, grftce à la variation des doses, un effet déterminé ponr chaque température, pourvu que celle-ci reste dans les limites compatibles avec la vie. Influence favorable d'un cbaugement de température sur te reUiur à l'état normal d'un coeur empoisonné à une température déterminée.

Opinion de Rcchet, d'après laquelle l'action de la température se manifesterait principalement par la rapidité avec laquelle les médicamentsagissent, pasabsolument vraie pour le coeur isolé de la greaoaille.

Eipériences de Zëëhuiseh sur les pigeons. Différenciation des or^nes.

Signification du sujet traité ponr la pratique au lit du malade. Nécessité de varier les doses en rapport avec la température du corps.

Analogie des processas cbimico-moléculaires, qui caractérisent l'action des médicaments, avec l'éthérification ; ressemblance plus parfaite avec les processus catalytiquea.

Définition des médicaments.

Messieurs. Dans nos précédentes réuaions , nous avons essayé

F de vous indiquer l'influence que peuvent exercer certaines eondi-

I tions internes sur la production de l'action médicamenteuse et sur

l'intensité de cette action Actuellement nous avons à examinerai

I cette action ne se trouve pas également sous la dépendance de

certaines influences externes. Il n'y a guère à considérer ici qu'une

seule de ces influences, nous voulons parler de la cAn/eur extérieure,

LX'oct/on médicamenteuse est-elle influencée par la température du corps

190 XIV. INFLUENCE DE LA TEMPÊRAT. SUR L* ACTION MéDICAMENTEUSS.

de V organisme et, le cas échéant, quelle est la nature de cette influence ?

La littérature médicale mentionne un grand nombre de faits qui parlent en faveur de Texistence de cette influence. Dans les contrées tropicales , les médecins ont eu plus d'une fois l'occasion d'observer que certains médicaments donnaient lieu à des effets violents, alors que dans nos contrées tempérées ils n'exercent qu'une action très faible ou même nulle; le phénomène inverse a également été observé. Si ces observations ne se rapportaient qu'à des plantes médicinales ou aux extraits qu'on en prépare, leur signification serait tout à fait secondaire. On conçoit en effet que les diverses parties (racines, fleurs, feuilles, etc.) de plantes cultivées dans des régions différentes , même si elles appartiennent à la même espèce y ne renferment pas toujours les mêmes principes actif s ^ combinés dans les mêmes proportions. Il n'est guère nécessaire de se rendre sous les tropiques pour trouver des exemples de ce fait. La digitale, par exemple, qui croît dans diverses contrées, ne renferme pas partout la même quantité de principe actif. Aussi, quand le professeur Petrescu , de Bucharest , a communiqué au Congrès de thérapeutique médicale à Paris ses observations concernant le traitement de la pneumonie par des doses colossales de digitale (4 à 6 grammes par jour) , il a cru devoir insister spécialement sur ce fait que ses résultats ne dépendaient pas de ce que la digitale roumaine est moins riche en principe actif.

A un autre point de vue encore les observations de nos collègues qui pratiquent dans les pays tropicaux peuvent ne pas être concluantes. Les individus habitués aux chaleurs tropicales ne peuvent être mis sur le même pied que ceux habitant les régions tempérées. Au fond ce sont des facteurs étiologiques internes (raccoutumance , la prédominance de certaines fonctions , l'activité plus grande de certains appareils glandulaires, etc.), qui déterminent les différences observées , de sorte que la chaleur tropicale ne manifeste ses effets que d'une manière indirecte.

Cependant il existe un certain nombre de faits qui semblent démontrer d'une façon péremptoire l'influence de la température sur l'action médicamenteuse. Vous voyez devant vous trois grenouilles^ donc des animaux poikilothermes , qui se trouvent placées depuis quelques minutes dans de l'eau dont la température est différente pour chacune d'elles. Je veux vous faire observer, chez chacune d'elles, l'action du même médicament — une substance chimiquement pure — que je leur ai administré à la môme dose calculée par kilogramme d'animal. Avant le début de la conférence j'ai injecté sous la peau de chacune des grenouilles une solution de bromure de potassium à 5°/^ , après quoi je les ai placées aussitôt

EXPERIENCES ÏHERMIJ-TOXICOLCKIIQUES.

lane trois bocaux renfermant de l'eau respectivement à la tempé- Iraturo de 4°, 20° et 32° C. Simultanément toutes les trois ont f reçu la même dose du médicament calculée par kilogramme d'animal , soit 1,5 gr, par kilogramme; ce qui fait que k première grenouille, placée dans l'eau à 4° C, et pesant 55 gr. , a reçu 82 mgr. ; la deuxième , qui se trouve dans l'eau à 20° C. et qui pèse ■48 gr. , a reçu 72 mgr.; enfin la troisième placée dans l'eau à 32* pesait 48 gr. et on lui a injecté aussi 78 mgr. de bromure de potassium. Les grenouilles placées dans l'eau à 4° et 20° C. ne présentent jusqu'ici pas la moindre modification; tandis que l'animal qui se trouve dans l'eau à 32° C. , présente des à présent des phénomènes manifestes de dépression. On peut l'étendre sur le dos sans qu'il I présente la moindre résistance ; il reste immobile dans cette posi- I tion et semble avoir perdu la faculté de se coucher sur le ventre, ('position que les grenouilles prennent de préférence. En outre l'Cet animal ne peut plus se servir que très imparfaitement des tlDUacles de ses pattes, et n'accuse pas la moindre sensibilité quand l:on lui pince la peau au niveau des petits osselets entre lesquels |i*ODt tendues les membranes natatoires. La motilité, la sensibilité, LVexcitabilité réflexe ont diminué dans des proportions considéral'Ues. Tandis que ces phénomènes de dépression se manifestaient ■ déjà dans toute leur intensité moiûs d'une demi-heure après l'in Ijection hypodermique du médicament, on ne les voit apparaître 1 que plus tard chez les deux autres grenouilles. Ainsi , chez la I. grenouille placée dans l'eau à 4° C. et qui est déjà un peu raidie l«0U8 l'influence de cette température, quoiqu'elle la supporte fort Ibien, ces symptômes de dépression n'apparaîtront qu'au bout de [plusieurs heures. De plus, chez cet animal, ils ne se développeront Ipas de loin avec la même intensité; et tandis qu'à la température Ide 32" C. la grenouille succombe rapidement à une dose de 1,5 gr. Ipar kilogramme, à la température de 4° C. la même dose ne dé- I terminera aucun accident.

Des faits analogues à ceux que je viens de vous mettre sous

I les yeux on été relatés dans ces dernières années par plusieurs

r observateurs. Ainsi Luchsingkr a fuit part de toute une série de

recherches thermo-toxicologiques ; Brunton a publié également

plusieurs expériences sur ce sujet; enfin Saint-Hilairë, travaillant

I BOUS la direction de Charles Richet, a fait de l'étude de ces faits

■l'objet d'une dissertation importante. Au nombre des faits signalés

Lpar ces auteurs, j'en relève quelques-uns qui se rapportent à des

lAnimaux homéothermes Les lapins empoisonnés par les aels de cuivre

I de potassium, succombent beaucoup plus rapidement dans un milieu

^.flus chaud que dans un miheu plus froid ; les chiens intoxiqués par

cocaïne et séjournant dans une atmosphère chauffée à 38° C.

192 IIV. INFLUENCE DE LA TEMPéRAT. SUR l' ACTION MEDICAMENTEUSE.

présentent des convulsions vMentes qui disparaisseat entièrement quand la température s'abaisse , et réapparaiseat de nouveau quand la température s'élève. Chez les animaux empoisonnés par la pilocarpine , et surtout les chats blancs , la sécrétion sudorale est beaucoup plus abondante, et apparaît beaucoup plus rapidement ^dans un milieu à température élevée qu'à température basse.

A côté de ces exemples qui démontrent que sous l'influence de la chaleur, l'action de certains médicaments devient plus intense, je puis vous en citer quelques-uns d'où résulte que les températures élevées diminue/it l'activité d'un certain nombre d'autres médicaments. Le tétanos strychnique, qui à la température ordinaire se manifeste par des symptômes si violents , disparaît chez les mammifères quand l'animal est soumis aux températures élevées. Les accidents graves provoqués par le chloral et l'alcool peuvent être conjurés en plaçant l'animal dans un milieu dont la température est élevée.

L'action salutaire des hautes températures dans l'empoisonnement par l'alcool et le chloral est facile à expliquer. Ces deux substances paralysent le centre vaso-moteur, de sorte que le sang circule en quantité plus abondante dans les capillaires de la peau, et peut facilement s'y refroidir. Si la température ambiante est très basse , le refroidissement qui s'opère au niveau de la surface cutanée, détermine k mort de l'animal empoisonné par l'alcool ou le chloral Si , au contraire , on empêche la perte de chaleur en élevant la température du milieu, dans lequel se trouve l'organisme , il trouvera l'occassion de se débarrasser peu à peu de la substance toxique, et ainsi l'animal (ou l'homme) pourra être sauvé, bien que la dose absorbée fût mortelle.

Nombreuses sont les fonctions physiologiques qui se modifient sous l'influence d'une augmentation de la température du milieu ambiant; nommons seulement l'accélération des mouvements cardiaques et respiratoires, l'accélération du courant sanguin, un apport plus considérable de sang à la peau ou aux organes abdominaux, l'activité plus grande de certains appareils d'élimination , les modifications dans les phénomènes de résorption. Dèa lors on conçoit aisément que dans chaque cas particulier, où l'on cherche à déterminer l'influence qu'exerce l'élévation de la température ambiante sur l'action d'un médicament , il sera extrêmement difficile d'indiquer exactement à quels phénomènes il faut attribuer le résultat observé. Comme il s'agit ici d'eflets qui ne peuvent se manifester qu'après le passage du médicament dans le milieu intérieur, ce ne sera souvent qu'à de simples modifications survenues dans les processus d'élimination et de résorption qu'il faudra attribuer les résultats obtenus. C'en ainsi que dans les exemples cités et dans bien d'autres encore , toute l'influence de la température

RÉACTION DES MÉDIC. SUR DES ORGANES I30r.é3 à DES TEMP. DIVERSES, 193

sur l'intensité de l'action médicamenteuse dépend parfois simplement de la quantité plus ou moius grande du médicament qui a pénétré dans le , milieu intérieur". Il en résulte que, pour déterminer si la température est un facteur dont il faut tenir compte dans l'action des médicaments sur les organes et les éléments physiologiques, on n'atteindra pas le but en se basant sur des expériences dans le genre de celles que nous venons de rapporter.

Ici encore on ne peut arriver à une conclusion que si l'on étudie l'action d'un même médicament sur des organes ou des éléments isolés, soumis à des variations de température.

LUCHSINQKR et Brunton ont choisi pour cette étude la fibre musculaire striée et l'épithélium eibratile. A la température de 30° â 32° C. , les cils do l'épithélium vibratile perdent rapidement leur mouvement sous l'influence du chloral , du carbonate de potassium et du tartrate cuprico-sodique ; à la température de 4° C. le mouvement persiste , et par elles-mêmes les hautes températures sont iasuËGsantea pour l'arrêter. D'après ces mêmes auteurs, les fibres musculaires striées de la grenouille ne réagissent aux sels de barium, à la guanidine et à la vératrine, qu'à la température ordinaire (1.8 — 20' C); la réaction cesse de se manifester du moment que la température s'élève ou s'abaisse.

L'intérêt considérable de cette question , au point de vue théorique, apparaît avec la plus grande évidence. Comme Valentin l'a fait observer déjà depuis longtemps, toutes les recherches , que nous instituons sur les poisons et les médicaments, n'ont qu'un seul but, c'est d'arriver à connaître les modifications moléculaires qu'ils produisent, soit directement, soit indirectement, dans les éléments physiologiques de nos tissus. Les recherches expérimentales relatives à l'influence de la température sur l'action des médicaments peuvent donc servir à, élucider la nature des processus chimiques dont s'accompagnent les effets médicamenteux. Quelques auteurs considèrent même déjà la question comme résolue. Bhunton, en disant que l'action màlicametileuse doit être considérée comme la réaction produite dans l'organisme pur le médicament à une température déterminée, reconnaît implicitement que la température est un facteur essentiel de cette action. Cette manière de voir entraîne comme conclusion logique que les modifications des processus moléculaires, observées dans les éléments physiologiques des tissus, sont déterminées par la formation de combinaisons chimiques entre le médicament et les éléments constituants spécifiques de ces éléments tissulaires. Il y a d'ailleurs certains processus chimiques de combinaison, dans lesquels la température joue un rôle cardinal ; ce sont , comme vous le savez , les processus d'association et de dissociation, et d'après les recherches de Dunders , qui ont ouvert la voie dans cette direction,

194 XIV. INFLUENCE DE LA 'I-EMPÉR. SUR l' ACTION MÉOlCAMGNTBtlSS.

c'est à des processus de ce geore qu'on peut avant tout songer à rattaclier les phénomènes d'assimilation et de désassimilation observés dans l'économie animale.

Voulant à mon tour apporter le tribut de mes eÊEbrts à la solution de cette question, j'ai institué une série d'expériences sur un organe facile à isoler et qui continue à vivre pendant longtemps (20 à 24 heures) une fois qu'il est séparé du reste du corps ; je veux parler du coeur de grenouille que j'ai soumis à l'action rtt tout un groupe de médicaments, tout en modifiant la température. Déjà Kroneckkr et Luchsinuer avaient fait quelques expériences isolées dans cette direction. Dans mes recherches je me suis efforcé de me placer autant que possible dans les conditions physiologiques normales. Le coeur battait librement dans une solution physiologique de chlorure de sodium et recevait à chaque diastole une nouvelle quantité de sang qui y pénétrait sous une pression déterminée. La quantité de sang chassée du coeur à chaque systole (débit du coeur), la hauteur de chaque ondée sanguine, les modifications du volume même du coeur, purent toutes être inscrites facilement. Les médicaments étudiés au point de vue de leur action sur le coeur, à des températures diverses, appartenaient au groupe des cardiotoniques et étaient dissous dans le aang de boeuf défibriné et dilué qui traversait régulièrement le coeur et servait à sa nutrition.

Au début de mes recherches — je le confesse volontiers — en m'appuyant sur les résultats que j'avais obtenu — je fus sur le point de me rallier à l'opinion de Luchsinoer et Brunton. Quand, à la température de 4° C. , on fait traverser un coeur de grenouille pendant plusieurs heures par du aang renfermant de la digitaline ou de l'helléboréiiie en solution , ou n'observe pas la moindre modification dans la fonction decet organe. H n'y a aucune trace de réaction. Au contraire, si on répète la même expérience à la température de 18° C. , le coeur réagit manifestement par des contractions plus rapides et plus énergiques. Si la température est plus élevée (28° à 32° C), il se produit presque instantanément un état d'épuisement. Ces expériences semblent imposer la conclusion que la température joue un rôle essentiel dans l'actiuu médicamenteuse. Me basant sur ces expériences instituées avec la digitaline et l'helléboréine et dont le résultat paraissuit être constant, j'étais presque tenté de considérer, pour l'action sur le coeur de la grenouille de ces métlicaraents du groupe de la digitale, la température critique comme étant comprise entre 18° et 4° C, Mais des expériences faites avec la strophantine me montrèrent bientôt que je faisais fausse route. Même quand la température s'abaissait à 4° C, je pus constater que le coeur de grenouille

nON DELÀ DIGITAL. SUR LK COBUR DE «RKSOeiLLEâ DIV. TEMPÉR. 195

présentait la réaction qui caractérise cette aubataiice d'une manière si nette. Or, la strophantine , l'helléboréine et la digitaline appartiennent toutes à un même groupe, maia la strophantine a une action beaucoup plus énergique que l'helléboréine ou la digitaline ; en d'autres mots des quantités infinitésimales de strophantine suffisent à produire des effets, qui ne pourraient êlre déterminés par la digitaline ou l'helléhoréine que dans le cas où ces substances seraient administrées à des doses infiniment plus considérables. Ce fait devait me faire soupçonner que la différence dans les effets observés à des températures différentes était purement quantitative. Je pus d'ailleurs rapidement me convaincre qu'à la température de 4° C, et môme à des températures inférieures, le coeur de grenouille peut parfaitement réagir à l'actiou de la digitaline ou de rhelléboréine.

Afin de pouvoir constater cette réaction, il faut tenir compte de ce que l'excitabilité des éléments physiologiques varie avec la température du milieu et, par conséquent, il faut varier la dose du t proportionnellement à la température.

En ne perdant pas de vue ces conditions naturelles et univerlement connues, ou s'explique sanB difficulté pourquoi, à une ipérature basse, le coeur de grenouille ne puisse pas réagir à le dose de poison qui, à une température moyenne, détermine modifications caractéristiques de sa fonction. Il suffit d'augmenter la dose proportionnellement à. la diminution de l'excitabilité, pour pouvoir provoquer, même quand la température est très les effets caractéristiques du médicament, et pour déteriner même un effet mortel.

Inversement, il est tout aussi facile de comprendre pourquoi, de températures élevées , le coeur de grenouille est presque instantanément épuisé par des doses qui, à température moyenne , déterminent bien une action très énergique, mais sans jamais provoquer l'épuisement ou la mort de l'organe. A la faveur des hautes ipératures, les transformations moléculaires s'accomplissent avec grande rapidité et une grande intensité. Dès lors il sufBt l'un choc presqu'imperceptible pour déterminer les effets les plus intenses. Si donc on veut obtenir pour ces températures élevées la même réaction qu'en cas de température moyenne, il faudra diminuer la dose proportionnellement à l'augmentation de l'excitabilité , voire même administrer une dose minimale. En agissant conformément à ce principe, on parviendra à obtenir en cas de températures élevées les mêmes effets qu'en cas de température )yenne.

s'en suit donc que dans les limites de température compatibles >ec la vie, le coeur de grenouille isolé est en état de réagir aux

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