VINGT-DEUXIÈME LEÇON

igents médicamenteux {mite). Pharmacologie des préparations ferrugineuses; effets physiologiques et thérapeutiques du fer.

Messieurs,

Préparations

Les préparations ferrugineuses sont très nombreuerrugmeuses. geg . nous ne parlerons que des principales. On les

divise habituellement en solubles et insolubles dans l'eau.

Les insolubles sont la limaille de fer, le fer réduit par l'hydrogène, le carbonate de fer hydraté (celui de l'eau ferrée), le mélange de sesqui-oxyde de fer desséché et de carbonate de fer, nommé sous-carbonate de fer ou safran de Mars apéritif, le sexqui-oxyde de fer anhydre ou safran de Mars astringent, l'éthiops martial ou oxyde noir de fer, obtenu en traitant le fer par de l'eau pendant longtemps à la température de 25 à 30°. Ce composé est analogue à l'oxyde de fer magnétique.

A cette liste il faut ajouter les sels de fer insolubles, parmi lesquels je citerai l'oxalate de protoxyde de fer et le phosphate tribasique de protoxyde.

Les ferrugineux solubles sont les chlorures (proto. etper.), l'iodurede protoxyde, le lactate de protoxyde, le citrate de protoxyde, le citrate ammoniacal ou citro-

ammoniacal, le malale, le crénate, le tartrate ferricopotassique (boules de Nancy), le bromure, le sulfate, le pyrophosphate dissous dans le pyrophosphate de soude.

Je mets sous vos yeux des échantillons de ces divers produits dont vous trouverez la description dans les traités de matière médicale.

On prescrit aussi le fer sous forme d'eaux minérales Eaux qui, transportées à domicile, représentent des médica- ferrugineuses, ments ferrugineux. Ces eaux sont habituellement divisées en bicarbonatées, en crénatées et en sulfatées; mais cette classification n'est pas absolument conforme aux analyses faites dans ces dernières années.

Quoiqu'il en soit je vais vous rappeler la constitution ferrugineuse des principales eaux minérales réputées

dans le traitement de l'anémie.

Richesse en fer pour 1000.

Bicarbonatées : Spa (province de Liège) 0,04 à 0,07

Pyrmonl (Allemagne) 0,057

Schwalbach (Nassau) 0,057

Saint-M'oritz (Grisons) 0,032

Orezza (Corse) 0,128

Bussang (Vosges) 0,017

Crénatées : Forges-les-Eaux (Seine-Inférieure)... 0,098

Sulfatées : Saint-Christau (Basses-Pyrénées) 0,0342

Auteuil-Passy 0,715

On trouve aussi du fer dans l'eau des stations thermales de Luxeuil et de Lamalou.'

Après ce préambule concernant la physiologie et Effets physiola matière médicale du fer, nous pouvons aborder logifer.S dU l'étude pharmacodynamique.

La première question qui se pose est celle de l'aDsorplion du fer dans le tube digestif. Elle est moins simple qu'elle ne le paraît au premier abord et aujour-

282 LEÇONS DE T11ÉRAPEUTKJUE.

dhui encore elle n'est pas résolue d'une manière indiscutable.

Vous savez que Cl. Bernard, Trousseau et Pidoux ont mis en doute l'absorption du fer médicamenteux; Bunge s'est rangé récemment à cette opinion.

D'après lui, le fer se présenterait dans nos aliments sous la forme d'une combinaison organique, l'hématogène, qui seule serait absorbable. Le fer médicamenteux n'aurait pas d'autre fonction que d'empêcher le dédoublement de l'héinatogène dans le tube digestif et de lui conserver la propriété d'être résorbé.

Pour d'autres pharmacologistes, le médicament serait absorbé par le tube digestif, mais, conduit au foie, il serait arrêté sans pouvoir le dépasser.

Cependant on peut dire que la plupart des expérimentateurs admettent qu'une portion du fer introduit dans l'estomac est absorbée et transportée dans tout l'organisme.

Les recherches de Becquerel, de Jehring, d'Hamburger, avaient fait penser que le fer des urines n'augmente pas pendant l'administration des ferrugineux. Depuis, Kôlliker et Millier ont vu que les urines en éliminent un peu pendant les premières heures qui suivent l'administration du médicament. L'augmentation du fer est plus nette dans d'autres sécrétions; G. Lewald l'a encore constatée dans le lait après quarante-trois heures.

D'ailleurs divers observateurs ont pu obtenir des modifications de l'organisme en administrant per os diverses préparations de fer, ce qui tend bien à prouver l'absorption générale.

H. Nasse, en faisant prendre à des chiens du lactate de fer, a pu déterminer ainsi une augmentation de la

richesse du sang en fer. ïl a vu, de plus, survenir des granulations ferrugineuses dans la moelle des os. Des observations analogues ont été faites par von Hôsslm. Les expériences de ces auteurs tendent à établir que la quantité de fer retenue par l'organisme n'augmente d'une manière sensible que si l'on a soin d'administrer des doses relativement élevées, soit, pour l'homme, de 0sr,40 à 0,50 par jour.

En tout cas, et j'attire votre attention sur ce point : s'il est encore possible d'émettre un certain doute sur l'absorption du fer à l'état physiologique, on peut affirmer que ce médicament est absorbé par les anémiques. Nous en donnerons bientôt des preuves qui, quoique indirectes, n'en sont pas moins convaincantes.

Chez les adultes en équilibre nutritif, la quantité de fer éliminée est sensiblement égale à la quantité absorbée; il est difficile de sursaturer l'organisme en se servant des voies digestives. Il n'en est pas de même dans les cas où il y a déficit de fer : l'organisme retient alors une proportion notable du médicament pour l'utiliser à la reconstitution sanguine.

Sous quelle forme le fer est-il absorbé? Voilà encore une question controversée. Mitscherlich a admis que les préparations solubles dans l'eau et par suite dans la salive sont déjà absorbées dans la cavité buccale.

On peut conserver des doutes sur ce point. Mais il importe d'être prévenu que ces sortes de préparations déterminent une coloration noirâtre des dents et du liséré des gencives qu'il est bon d'éviter. Le composé noirâtre, cause de ce phénomène, serait pour Mayer de l'albuminate de fer, pour Buchheim et von Schroff du sulfure de fer, pour Barruel du tannate.

Au point de vue de l'absorption stomaco-intestinale,

nous nous trouvons en présence de deux hypothèses principales.

D'après la première, il y aurait pénétration directe dans le sang d'un sel organique qui se combinerait avec les matières albuminoides du sang.

La seconde hypothèse veut que la formation de l'albuminate s'opère dans l'estomac et dans l'intestin avant l'absorption.

Scherpf est éclectique, et il admet la possibilité de ces deux procédés d'absorption.

Prenons le cas d'une préparation insoluble, et voyons ce qui se passe pour le fer métallique par exemple.

Il y aurait d'abord oxydation du 1er, puis combinaison soluble en présence de l'acide chlorhydrique du suc gastrique, en un mot, formation de chlorure ferreux, ainsi que l'admettent Rabuteau et Scherpf.

Pendant la période d'oxydation, l'hydrogène qui se dégage donne lieu à des éructations qui, d'après Buchheim, seraient évitées par l'emploi du fer à l'état d'oxyde.

Que va devenir le chlorure ferreux?

Il peut ère absorbé en produisant, au fur et à mesure de sa pénétration dans le sang, un albuminate rendu soluble par les bases alcalines du sang (albuminate double). Il peut aussi, au moins partiellement, former de l'albuminate ou du peptonate de fer dans l'estomac et dans l'intestin, produits, qui, en présence des alcalis du tube digestif ou du sang, passent à l'état d'albuminate ou de peptonate de fer et d'alcali, c'est-àdire de sels doubles qui, d'après les travaux de Mitscherlich, de Buchheim, de Dietl, de Scherpf, sont inoffensifs pour le sang et d'une facile assimilation.

Comme il est probable que tous les composés insolubles se comportent de la même manière, on en a conclu qu'il serait probablement avantageux d'administrer d'emblée du chlorure ferreux.

Mais il reste à démontrer que les composés solubles se transforment, eux aussi, en chlorures.

Les solutions de sels ferreux solubles mis en présence de liquides albumineux forment d'emblée des albuminates, tandis que les sels ferriques déterminent des précipités.

Mais, d'après Buchhein etMeyer, ces précipités peuvent se redissoudre dans le suc gastrique.

Il se peut donc qu'il existe plus de préparations à base d'albuminate de fer solubles qu'on ne le pense d'ordinaire.

— Après ces considérations générales sur les transformations des préparations ferrugineuses, il me paraît inutile de vous faire l'histoire de chacune d'elles. Je vais me bornera vous rappeler sommairement quelques notions classiques sur les principaux types.

Nous venons de voir que la limaille de fer se dissout dans l'estomac en présence du suc gastrique acide avec dégagement d'hydrogène.

Comme il est difficile de séparer rigoureusement ce fer de traces de soufre, il se forme une petite quantité d'acide sulfhydrique (H2S) fort désagréable.

Cet inconvénient n'existe pas avec le fer réduit, poudre très ténue, facilement solubilisable et considérée par beaucoup de médecins comme une des meilleures préparations insolubles.

Le carbonate ferreux, FeCO3, se dissout facilement dans l'acide chlorhydrique pour former du protochlorure en même temps qu'il laisse dégager une assez

grande quanti Lé de gaz. En raison de son altérabilité à l'air, on le protège à l'aide d'une enveloppe de sucre (dragées de carbonate).

Le protolactate se dissout lentement dans l'eau (dans la proportion de 1/40). Celte solution est légèrement acide.

L'iodure ferreux, FeP, est très altérable à l'air et donne par oxydation de l'iode libre qui peut rendre cette préparation caustique à haute dose. 11 se conserve plus facilement sous forme de sirop d'iodure de fer; mais alors il a l'inconvénient de noircir les dents. L'iodure ferreux paraît être absorbé à l'état d'albuminate double. En se décomposant dans l'organisme, ce médicament donne lieu à la fois aux effets de l'iode et à ceux du fer.

D'après Cl. Bernard, l'élimination du fer par les sécrétions serait plus sensible avec cette préparation qu'avec toute autre.

Le perchlorure de fer se présente en pharmacie sous la forme d'un liquide jaune-brun renfermant 10 p. 100 de fer. On doit le prescrire en solution suffisamment diluée pour prévenir ses effets caustiques. Il paraît être facilement absorbé, mais on lui préfère avec raison, dans les cas d'anémie, le chlorure ferreux.

L'oxalate de protoxyde de fer est une poudre jaune, très fine, insoluble dans l'eau, mais facilement solubilisée par le suc gastrique acide.

Enfin, comme remarque finale sur les composés du fer, j'ajouterai que les sels ferreux sont mieux tolérés par l'estomac que les sels ferriques et qu'ils doivent être choisis de préférence.

Les effets pharmacodynamiques du fer sont peu prononcés, et ne nous retiendront pas longtemps. Vous

savez que beaucoup de préparations onl une saveur terreuse, astringente, styptique, un goût d'encre. L'intensité de la sensation dépend du degré d'oxydation et de solubilité de la préparation. A la dose thérapeutique de 0gr, 20 à 0,gr 4CLpar jour on observe communément une augmentation de l'appétit. Mais les doses fortes ralentissent les digestions et provoquent une sensation de pesanteur, parfois de la cardialgie, du pyrosis et enfin de l'embarras gastrique.

En somme, d'une manière générale, le fer est assez difficile à digérer et sous certaines formes (préparations insolubles, préparations stypiques) il irrite sensiblement et assez rapidement l'estomac.

La plupart des préparations entraînent de la constipation. Les selles deviennent dures et noires. Plus rarement il y a de la, diarrhée. Parmi les préparations non constipantes, je citerai l'oxalate de protoxyde.

Lorsque l'administration du fer à petite close est continuée pendant un certain temps, on voit se développer un véritable état dyspeptique. L'appétit s'émousse, la langue devient saburrale, l'estomac et les intestins se distendent, le teint jaunit ; parfois aussi, chez les personnes prédisposées, il survient une poussée hémorroïdale.

Mayer et von Schroff pensent que, dans ces conditions, l'estomac reçoit plus de fer que son acide et les albuminoïdes n'en peuvent dissoudre, et que par suite la muqueuse est irritée, ou bien que le long usage du fer finit par altérer la peptonisation.

Ces effets doivent, certes, se produire souventetmême être simultanés, mais leur intensité varie dans une large mesure suivant la nature de la préparation et la puissance digestive de l'estomac.

On n'a guère étudié les modifications que le médicament peut faire éprouver au sang normal. Ce genre de recherches n'a visé que des malades.

Tout ce que je puis dire sur ce point, c'est que chez mes chlorotiques guéries la continuation de l'usage du fer a déterminé parfois de légers troubles, tels que de la céphalalgie, des épistaxis, et dans un cas un redoublement des règles.

Les échanges nutritifs sont peu modifiés chez l'homme sain. Pokrowsky, qui a signalé une élévation de la température et une augmentation de l'urée, a fait porter ses observations sur des malades. Depuis, daicdes expériences faites sur des animaux, Munck, von Schroff, MM. Debierre et Linossier, ont noté une diminution de l'excrétion d'azote et de l'engraissement.

Les autres fonctions ne sont pas influencées d'une manière notable.

Emploi En résumé, les effets du fer sur l'organisme sain theduPfer!qne sont Peu Prononcés. Ils sont, au contraire, extrêmement remarquables dans certains états pathologiques.

L'emploi du fer dans les maladies remonte à la plus haute antiquité; sa valeur souveraine dans la chlorose a été empiriquement reconnue par Sydenham (1681), avant même que cette maladie fût bien définie par Fr. Hoffmann (1753) comme espèce nosologique distincte.

Les effets thérapeutiques du fer dans la chlorose s'accusent surtout par de rapides modifications dans l'état du sang.

Si vous voulez bien examiner les courbes qui représentent mes observations sur ce point, vous reconnaîtrez que dans une première période le médicament excite la formation des hématies. Le nombre des élé-

ments colorés augmente soit d'une manière continue, soit par poussées successives, et il atteint ou dépasse même le chiffre normal à un moment où les altérations globulaires sont encore très prononcées. Plus tard, pendant une seconde phase de réparation du sang, les modifications portent surtout sur la valeur globulaire. Les globules altérés, déformés et petits, deviennent de plus en plus rares, le type globulaire se rapproche progressivement de la normale, tant sous le rapport du diamètre que du contenu en hémoglobine. A la fin de cette période les caractères anatomiques du sang deviennent absolument normaux.

Les mêmes faits s'observent dans les autres anémies chroniques, à moins que le pouvoir de sanguification ne soit amoindri ou épuisé.

Et, même dans ces cas, bien que le fer ne puisse plus faire augmenter sensiblement le nombre des hématies, la valeur globulaire s'élève par augmentation de la charge hémoglobique.

Comme beaucoup d'autres moyens peuvent faire accroître le nombre des hématies toutes les fois que le processus de sanguification par les hématoblastes reste actif, il en résulte que l'action propre du fer est d'augmenter le contenu des globules en matière colorante.

— Si nous voulons nous rendre un compte exact de la valeur de ce médicament, il nous faut maintenant discuter les hypothèses qui ont été émises relativement à son mode d'action.

Sur ce point, qui paraît assez simple au premier abord, les opinions ont beaucoup varié, et actuellement encore les appréciations des divers auteurs sont fort disparates. Richter avait admis que le fer favorise

G. Hayem. — Thér. II. 19

la production des hématies cl Forcira en avait fait le type des hêmatiniques. L'opinion de ces phafmacologistes, quoique très logique, a rencontré bien dêsopposaiitsj surtout à l'époque où l'on croyait devoir mettre en doute l'absorption du fer médicamenteux.

Ainsi C. Bernard veut que le fer agisse simplement en favorisant la digestion el l'absorption. Il exciterait le tube digestif en cheminant dans l'estomac et dans l'intestin.

Trousseau et Pidoux ont énoncé une opinion analogue, mais comme ils ne mettaient pas en doute le passage du fer à travers l'organisme, ils ont représenté cet agent comme un excitant des fonctions végétatives et des forces d'assimilation et de réparation.

Gubler en a fait simplement, à l'exemple de C. Bernard, un eupeptique.

Enfin, quelques détracteurs du fer sont allés jusqu'à mettre en doute sa valeur particulière et à prétendre qu'il est tout au plus égal et souvent inférieur aux agents propres à relever les forces nutritives.

Il y a quelques années M. Dujardin-Beaumetz s'était fait le champion d'une véritable croisade contre le fer; il est depuis revenu avec une entière bonne foi sur ses premières appréciations.

Les nombreuses études que j'ai entreprises sur ce sujet m'ont conduit à considérer le fer comme doué de propriétés spéciales. Il est le seul médicament capable de déterminer les modifications du sang que je viens de vous décrire sommairement. J'ajoute que la rapidité avec laquelle il amène, dans certains cas, la reconstitution du sang ne se comprendrait pas s'il n'était pas absorbé et utilisé par l'organisme.

Il est facile d'ailleurs de réfuter les autres hypothèses

émises sur le mode d'action du fer. Examinons d'abord celle de l'excitation de l'appétit. Si nous considérons un cas d'anémie du second degré, c'est-à-dire un état très fréquent dans la pratique, savez-vous quel sera le déficit de fer et par suite la quantité de fer dont il faudra provoquer la fixation dans le sang? Servonsnous des données précédemment énoncées. La richesse globulaire dans l'anémie du second degré est réduite d'environ moitié. Cela veut dire que dans les cas d'anémie les plus ordinaires la masse du sang, que nous supposerons invariable, ne doit pas acquérir moins de lsr, 50 de fer. Lorsque la lésion est plus accentuée, la quantité que le sang doit s'assimiler s'élève à 2 grammes et même plus.

On comprend que le fer alimentaire puisse difficilement combler un pareil déficit puisque, nous venons de le voir, il y a une sorte d'équilibre entre l'élimination du fer et son apport alimentaire.

Cependant dans les anémies post-hémorragiques, lorsque le pouvoir de sanguification est plutôt exalté qu'affaibli, le fer des aliments suffit parfaitement à la reconstitution sanguine. Il serait intéressant de rechercher dans ces cas ce que devient l'élimination du fer.

Dans la chlorose et dans les auémies devenues chroniques, les faits sont tout différents.

Dans ces conditions je suis parvenu à l'aide de divers moyens dont je vous parlerai bientôt à exciter l'appétit et à faire absorber aux malades une grande quantité d'aliments sans obtenir la guérison. Le nombre des globules rouges augmente, mais ceux-ci restent petits et pâles. Les malades s'acheminent, au contraire, rapidement vers la guérison lorsqu'on leur administre

une bonne préparation ferrugineuse. Dans les cas favorables ils gagnent 2 millions de globules en un mois, ce qui représente, au minimum, ier,20 de fer, soit 0,04 par jour.

Il me paraît donc évident que dans les anémies chroniques il existe un état d'affaiblissement de l'hématopoièse et que le fer médicamenteux doit intervenir pour rendre normale la nutrition et l'évolution des globules rouges.

La différence que je signale ici entre la réparation du sang à la suite des pertes de sang et dans les anémies chroniques tient évidemment à ce que dans ces derniers cas, et notamment dans la chlorose, il y a désassimilation excessive des globules rouges.

Lorsqu'une ou plusieurs fortes hémorragies ont soustrait au sang, chez un individu d'ailleurs bien portant, une certaine proportion d'hémoglobine et, par suite, de fer, les principes ferrugineux qui sont apportés au sang servent uniquement à la reconstitution globulaire; ils n'ont pas à combler les pertes résultant d'une destruction intra-organique de globules rouges. De plus, dans l'anémie aiguë post-hémorragique, l'organisme contient encore dans certains organes' (rate, moelle des os) des réserves d'hémoglobine ou de fer qui peuvent fournir des matériaux à la reconstitution du sang. Dans l'anémie chronique, dans la chlorose, ces réserves sont épuisées et le fer fixé par les éléments du sang ne représente que l'excès de fer assimilé sur celui qui est libéré par le mouvement exagéré de désassimilation.

Aussi, au début du traitement, quand nous voyons la massé de fer augmenter dans le sang de 0,04 par jour, pouvons-nous affirmer que cette quantité n'est

qu'une portion de celle qui est réellement utilisée par l'organisme.

L'hypothèse qui a mis en cause l'excitation des fonctions par le passage du fer à travers l'économie a été réfutée par le travail que nous avons exécuté, M. Regnauld et moi, sur le ferro-cyanure de potassium.

Lorsque le fer est combiné au radical organique cyanogène il passe dans le sang sans pouvoir être fixé et se retrouve dans les urines. Aussi l'anémie chronique ne peut-elle être modifiée par cette sorte de ferrugineux inerte alors qu'elle est susceptible de guérir rapidement lorsqu'on lui oppose une préparation de fer assimilable.

D'autre part, j'ai comparé les effets qu'on peut obtenir dans la chlorose avec l'arsenic, l'huile de foie de morue, le manganèse, à ceux que détermine le fer. Ce dernier médicament s'est toujours montré incontestablement supérieur.

Concluons donc que le fer alimentaire peut suffire dans les anémies aiguës ou subaiguës et fournir à un organisme d'ailleurs sain, dont l'appareil hématopoiétique est intact, les matériaux de la reconstitution du sang; que le même fer peut, à plus forte raison, faire disparaître l'anémie légère des convalescents; mais que dans les cas où il y a une altération dans la nutrition des globules rouges, comme dans la chlorose, le fer médicamenteux doit intervenir. Il possède alors une action rapide et spéciale.

En un mot, le fer est en quelque sorte le spécifique de la chlorose.

En même temps qu'il exerce ses remarquables effets sur le processus de sanguification, il fait disparaître

tous les autres phénomènes de la maladie. L'appétit renaît, les névralgies disparaissent, les troubles digestifs se calment. En un mois à six semaines dans les cas simples les malades sont remarquablement améliorées, sinon guéries. Le sang a recouvré son type physiologique.

Pendant la cure les malades engraissent presque toutes d'une manière notable, l'excrétion de l'urée augmente lorsqu'auparavant elle avait diminué; enfin il se produit une diurèse plus ou moins prononcée.

Mais pour réussir, il faut faire choix d'une bonne préparation ferrugineuse.

Je crois qu'il importe de s'adresser de préférence aux protosels solubles ou facilement solubilisés par le suc gastrique. L'expérience clinique m'a démontré que, parmi ces protosels, l'oxalate de protoxyde de fer était particulièrement bien toléré et actif. Le chlorure ferreux, le lactate de fer, le protoiodure sont également de bonnes préparations. La dose de ces médicaments doit être de 0gr,20 à 0gr,40 par jour.

Pour faciliter les transformations des sels de fer, il est utile, surtout dans les cas si nombreux où il existe de la dyspepsie, d'administrer le fer avant les repas et de faire prendre une demi-heure après une certaine quantité d'acide chlorhydrique.

Je prescris une cuillerée à bouche de la solution suivante :

Eau distillée

Acide chlorhydrique

à prendre dans un quart de verre d'eau sucrée. La durée de la médication ferrugineuse est nécessai-

200 gr.

rement très variable suivant les cas. L'examen du sang doit servir de guide à cet égard. Il faut insister sur l'administration du fer tant que les lésions globulaires persistent et y revenir dès qu'elles tendent de nouveau à reparaître.