VINGT-TROISIÈME LEÇON
MÉDICATION DE L'ANÉMIE (SUITE) Agents médicamenteux {suite) : emploi hypodermique du fer. Arsenic.
Messieurs,
injections II ne me reste plus, pour terminer l'histoire de mSde fer" 68 l'emploi thérapeutique du fer, qu'à vous signaler les essais faits dans ces dernières années par la voie hypodermique.
En raison de l'intolérance gastrique présentée par quelques malades, divers médecins ont pensé qu'il y aurait un avantage réel à utiliser le fer en injections hypodermiques.
Ils espéraient d'ailleurs que l'absorption et l'assimilation de ce précieux médicament seraient ainsi facilitées.
H. Quincke et d'autres encore ont employé pour ces injections le citrate de fer. H. Neuss a donné la préférence au pyrophosphate de fer citro-sodique.
Les solutions de sels de fer introduites sous la peau sont résorbées plus ou moins rapidement et complètement. Mais elles introduisent le fer dans le sang sous une forme qui ne paraît pas assimilable. L'agent médicamenteux agit à la façon d'un corps étranger plus ou moins toxique qui tend à être éliminé. À sa sortie de l'économie, il impreigne les cellules épithéliales des
canaux contournés et lorsqu'il est injecté directement dans le sang il provoque de la néphrite.
M. Hirschfeld, dans des recherches faites dans mon laboratoire et sur des malades de mon service, a reconnu que les injections hypodermiques de fer sont inefficaces. Elles sont plus nuisibles qu'utiles et doivent être abandonnées. Rappelez-vous d'ailleurs que je n'ai jamais observé un seul cas d'intolérance gastrique en suivant les règles que je vous ai indiquées relativement au choix et à l'administration des ferrugineux.
Il y a quelques années on a proposé le manganèse comme succédané du fer, en s'inspirant probablement du fait de l'association de ce métal au fer dans la nature. L'organisme paraît, du reste, renfermer des traces de manganèse, la présence de ce métal ayant été signalée par divers chimistes dans quelques humeurs et dans plusieurs sécrétions.
Burin du Buisson et Petrequin l'ont administré seul ou associé au fer dans l'anémie, et à un certain moment ce médicament a joui d'une réelle faveur.
Les recherches pharmacothérapiques que j'ai entreprises avec le chlorure de manganèse parfaitement pur sur des chlorotiques n'ont démontré la parfaite inutilité du manganèse dans cette maladie.
Occupons-nous donc sans plus tarder d'un médicament très important. Je veux parler de l'arsenic.
Cet agent est un assez puissant modificateur de la Arsenic et nutrition; mais il exerce dans l'économie des effets arseuicaux complexes d'une analyse délicate. Aussi, bien qu'il ait donné lieu à d'assez nombreux travaux, est-il encore insuffisamment connu au point de vue de son mode d'action. Nous n'aurons à nous occuper ici que de son intervention dans la médication reconstituante.
Après avoir essayé un grand nombre de composts arsenicaux, on n'emploie plus guère actuellement que l'acide arsénieux, Farsénite de potasse et l'arséniale de soude.
L'acide arsénieux As203 est un corps solide, blanc, inodore, insipide. Il se présente sous trois formes : en cristaux, ayant la forme d'octaèdes réguliers; en masse vitreuse ou amorphe; en masse opaque ou porcelanée. Peu soluble dans l'eau ordinaire, il se dissout plus facilement dans l'eau aiguisée d'acide chlorhvdrique. Ses sels sont les arsénites.
Voici l'énumération de ses principales préparations. Solution arsenicale de Boudin :
Eau 1000 8e-
Acide arsénieux 1
Chaque gramme (20 gouttes) renferme 1 milligramme. Pilules deDioscoride (formule de Trousseau) :
Acide arsénieux 0sr,20
Amidon 0
Sirop de gomme cl- s-
Pour 100 pilules, soit 2 milligrammes par pilule.
On emploie souvent aussi des granules de 1 milligramme, tels que ceux du Codex.
Pilules asiatiques.
Acide arsénieux °B 'Uo
Poivre noir pulvérisé °, 50
Gomme arabique pulvérisée °, 10
Eau ^ s-
Pour 10 pilules, ce qui fait 5 milligrammes par pilule.
L'arsénite de potassium K2HAs03 est soluble dans
l'eau. C'est le principe actif de la liqueur de Fowlér, très souvent prescrite en France.
Acide arsénicux 5 gr.
Carbonate de potasse 5
Eau.,.........: BOa.'Uu
Alcoolat de mélisse composé 16
Chaque gramme (20 gouttes) représente 0,01 (1 centigramme) d'acide arsénieux.
Lorsque j'utilise la liqueur de Fowler en injections hypodermiques, je remplace dans cette formule l'alcoolat de mélisse par de l'eau de laurier-cerise.
L'arséniate neutre de soude (composé de l'acide arsénique, non utilisé en médecine) est également un sel soluble dans l'eau.
Il est la base de la liqueur de Pearson :
Arséniate de soude 1 gr.
Eau....: '.. '.. SSÔ '
20 gouttes (1 gramme) contiennent à peu près 2 milligrammes du composé arsenical.
L'arsenic existe dans quelques eaux minérales dont la composition est assez complexe. 11 peut être considéré comme le principe minéralisateur le plus important dans les trois eaux françaises de la Bourboule, Plombières et le Mont-Dore. On en trouve aussi une proportion notable dans les sources de Vichy.
Arsenic par litre.
La Bourboule 0sr,014
Plombières 0, 0096
Mont-Dore 0, 005
Vicby - ■ 0, 003
Pour décrire les effets physiologiques des arseni- Effets physiocaux, nous prendrons pour types ceux que détermine des arsenicaux, l'acide arsénieux.
L'absorption stomacale en esl facile cl rapide.
Il en est de même pour les arsénites et les arséniales, cependant l'absorption des premiers paraît se faire plus aisément que celle des seconds.
L'élimination a lieu par diverses voies, en particulier par les urines, la bile et la sueur. Elle commence pour le premier de ces liquides au bout de quelques heures (environ cinq heures?) et dure un temps qui varie suivant la valeur de la dose et la durée de son renouvellement, de deux à trois jours jusqu'à quinze et vingt jours.
Cette longue durée de quinze à vingt jours n'a été relevée que dans des cas d'empoisonnement.
Avec les doses de 1 milligramme à 1 centigramme réitérées chaque jour, les phénomènes observés sont peu accusés.
On a noté une sensation de chaleur dans l'œsophage et dans l'estomac; une excitation générale des fonctions et particulièrement de l'appétit.
Au bout d'un certain temps, quand on prolonge l'administration d'une dose quotidienne d'un centigramme, il survient une sensation de constriction au niveau du cou, de la sécheresse du pharynx et de la soif; parfois aussi une douleur stomacale, d'ailleurs peu vive. En même temps les yeux sont vifs et la conjonctive oculaire s'injecte légèrement. Plus rarement on voit survenir du malaise, des vomissements, une syncope passagère, un peu de fièvre, delà céphalalgie, de l'insomnie.
Ces phénomènes disparaissent rapidement dès qu'on suspend l'usage de l'arsenic.
Les doses supérieures à un centigramme, mais ne dépassant pas 2 centigrammes, déterminent habituelle-
ment au bout d'un certain temps des désordres plus accentués, véritablement toxiques, qui consistent surtout en troubles digestifs et en phénomènes nerveux.
La dose toxique pour l'homme n'est pas déterminée avec précision. Cela tient surtout à ce qu'elle dépend de la quantité absorbée et non de la quantité ingérée. De nombreux travaux toxicologiques ont fait voir que l'arsenic altère la plupart des tissus en désorganisant l'albumine cellulaire. Les globules rouges n'échapperaient pas à cette action; mais leurs altérations ne sont pas encore suffisamment précisées.
Bien qu'il n'entre pas dans mon plan de vous faire l'histoire toxicologique des médicaments, je tiens à vous donner encore quelques détails sommaires sur les effets toxiques de l'arsenic.
Ceux-ci surviennent après l'absorption de doses s'élevant de 3 à 15 centigrammes. Ils consistent en une inflammation intense du canal intestinal et en une paralysie progressive des centres de la respiration et de la circulation. L'intelligence reste généralement intacte jusqu'au moment de la mort. A l'autopsie on trouve une inflammation des glandes gastro-intestinales, une dégénérescence graisseuse du cœur, du foie et des parois vasculaires. Cette dernière lésion serait la cause des ecchymoses et des abcès folliculaires hémorragiques observés dans nombre de cas.
En injectant directement dans le sang les composés arsenicaux solubles, on détermine une inflammation des glandes intestinales. Cette lésion paraît donc être la conséquence de l'intoxication du sang et non de l'irritation produite par le passage de l'arsenic à travers le tube digestif.
Buchheim a admis, en 1878, que l'arsenic revêt dans
l'organisme môme la forme sous laquelle il agit comme toxique. 11 faut arriver aux travaux plus récents d'il. Schiïlz e1 Binz |>our trouver une théorie chimique du mode d'action des arsenicaux.
D'après ces expérimentateurs, les deux oxydes d'arsenic (acide arsénieux et acide arsénique) joueraient le même rôle chimique que les oxydes de l'azote, c'està-dire qu'ils serviraient comme eux de véhicule à l'oxygène actif et faiblement combiné. Ils pensent que dans l'organisme l'acide arsénieux se transforme en acide arsénique et inversement, et cela dans un temps court, en présence du protoplasma cellulaire.
Les organes qui pendant la vie sont atteints par l'arsenic seraient ceux qui abandonnent leur oxygène à l'acide arsénieux pour le transformer en acide arsénique. Parmi ces organes le foie tiendrait le premier rang au point de vue du pouvoir oxydant. Les mêmes observateurs ont constaté que le protoplasma perd en mourant son pouvoir oxydant, tandis qu'au contraire il acquiert un pouvoir de réduction plus intense pour l'acide arsénique.
L'effet toxique de l'arsenic serait ainsi la conséquence de l'oscillation continue des atomes d'oxygène. En somme, tous les membres du groupe chimique de l'azote (Az, As, Ph, An, Bis, Van) présenteraient une grande analogie d'action toxique.
Relativement aux différences d'effets des composés arsenicaux, je n'ai guère à vous signaler que la supériorité relative des arsénites sur les arséniates. Les arsénites seraient plus rapidement et peut-être aussi plus complètement absorbés ; de plus, le foie et les reins auraient pour eux une affinité toute spéciale.
Les pharmacologistes ont étudié en détail l'action de
l'arsenic sur la peau et sur les muqueuses; sur le tube digestif, le système nerveux, le cœur et la circulation; sur la respiration, le sang; sur la nutrition générale. Les résultats obtenus sont en général peu précis, l'arsenic n'ayant pas d'action élective proprement dite.
Chez les animaux à sang chaud la mort a lieu par paralysie de la respiration, tandis que chez les animaux à sang froid le cœur est le pr.imum moriens. A l'autopsie on a trouvé les artères, notamment celles des organes abdominaux, tantôt rétrécies (Lesser), tantôt paralysées et dilatées (Bôhm). Cette paralysie jointe à la faiblesse cardiaque provoque un abaissement considérable de la pression sanguine. Il importe, au point de vue particulier qui nous occupe, de prendre une connaissance plus exacte des particularités relatives au sang et à la nutrition générale.
Quelques toxicologistes admettent que dans les empoisonnements il se forme dans le sang une certaine quantité d'hydrogène arsénié, capable d'attaquer les globules rouges et de réduire l'hémoglobine. M. Chapuis, en se servant de beurre arsénié (acide arsénieux incorporé au beurre), aurait vu survenir une diminution dans le nombre des globules rouges. L'arsenic tendrait donc à faire diminuer le nombre de ces éléments. Cependant nous voyons dans les expériences de Binz que le sang et l'acide arsénieux peuvent rester en présence sans s'influencer réciproquement. Mais ces expériences ont été faites in vitro, et par conséquent sur des globules morts.
Toujours est-il qu'aux doses thérapeutiques les arsenicaux ne paraissent pas être déglobulisants. Au contraire, divers médecins ont noté chez les malades une amélioration dans l'état du sang.
304 LEÇONS DE THÉItAPEUTIQUE.
En 1878, G. Culler el II. Bradford, en étudiant les effets de la liqueur de Fowler chez l'homme sain, ont noté une augmentation du nombredes globules rouges et des leucocytes. Plus récemment M. Delpeuch a repris cette étude sur lui-même. Avec des doses moindres del centigramme d'acide arsénieux, il n'a obtenu que des résultats négatifs; mais en dépassant celle dose et en se servant, comme M. Chapuis, de beurre arsénié, il a noté une diminution dans le nombre des hématies, en même temps qu'une augmentation de la valeur globulaire. Le nombre des globules blancs est resté normal. L'arsenic tendrait donc, chez l'homme sain, à élever le taux de l'hémoglobine dans les hématies. Mais cette conclusion ne me paraît pouvoir être acceptée pour le moment qu'avec réserve. Il faudrait multiplier les observations en tenant compte des fluctuations des hématoblastes.
L'arsenic a la réputation d'augmenter l'appétit, de restreindre les échanges nutritifs et de pousser à l'engraissement. Sur ce point encore nous nous trouvons en présence de résultats contradictoires.
Vous connaissez sans doute l'histoire des mangeurs d'arsenic de la Basse-Autriche, de la Styrie et du Tyrol, telle qu'elle a été rapportée par Taylor, Tschudi, Bibra, etc.
Il s'agit de paysans montagnards ayant l'habitude de conserver dans la bouche une préparation arsenicale. Ils deviendraient ainsi plus légers, plus frais, et en même temps plus robustes et plus gras. Mais on manque sur cette coutume de renseignements précis. On a dit qu'ils employaient du sulfure d'arsenic. S'il en était ainsi, cette préparation serait inofïensive, puisqu'elle n'est pas absorbable.
Contrairement à divers observateurs, von Bœck n'a trouvé aucune modification dans l'excrétion de l'azote.
Pour Gaethgens et pour Kossel, qui ont repris l'étude de cette question, l'arsenic, employé à la dose thérapeutique ordinaire, n'exercerait qu'une action douteuse, ou en tout cas peu sensible, sur l'élimination de l'azote. Il faut que les doses soient assez fortes, tout en n'étant pas mortelles, pour qu'il y ait une augmentation dans l'élimination de l'urée, sous l'influence de l'accélération de la décomposition de la molécule albuminoïde.
Il faut noter, en outre, que Saikowski (1865) a attribué aux arsenicaux la propriété de diminuer la réserve de glycogène dans le foie. Binz pense que le glycogène déposé dans les cellules du foie est le pre- . mier principe comburé au moment où l'arsenic excite les phénomènes de combustion infra-organique.
L'action de l'arsenic sur la nutrition est donc encore assez mal précisée; elle paraît, du reste, dépendre de la dose. Chez les individus dont le tube digestif est en bon état et qui mangent à leur appétit (dans la cure du psoriasis par exemple), l'engraissement qu'on observe assez souvent paraît dû surtout à l'ingestion d'une plus grande quantité d'aliments.
Avant de quitter ce sujet, je dois encore vous signaler la propriété qu'aurait l'arsenic d'accélérer le mouvement de développement des tissus. Ce genre d'action est couramment mis à profit par les vétérinaires. On a tenté d'en démontrer la réalité à l'aide d'études * poursuivies sur divers animaux, tels que lapins, poules etc. D'après les expériences entreprises sur ce point l'action de l'arsenic porterait particulièrement, comme celle du phosphore, sur le tissu osseux (Th. Gies). Elle
G. Hayem. — Thér. II. 20
se traduirait d'une manière générale par une excitation formalise des tissus.
Si ce mode d'action des arsenicaux était rigoureusement établi, c'est à lui qu'il faudrait rattacher Les effets thérapeutiques dont nous allons maintenant nous occuper.
Emploi thera- Un certain nombre de praticiens considèrent ees desarsenicaux, médicaments comme aussi utiles que le fer dans les anémies. Quelques-uns citent des cas dans lesquels le fer ayant échoué, l'arsenic a réussi. D'après les faits que j'ai observés, ce dernier agent n'est utile que dans des circonstances pathologiques déterminées.
Dans la chlorose, l'arsenic administré même pendant longtemps m'a toujours semblé peu favorable. Souvent d'ailleurs il est mal supporté, même à petite dose, en raison de la dyspepsie. Je dois dire cependant que dans la chlorose des garçons, — maladie différente à certains égards de celle des jeunes filles et ne s'accompagnant jamais d'une anémie aussi intense que chez la femme, — l'arsenic est souvent plus utile que le fer. 11 me paraît tendre à corriger chez les garçons l'insuffisance de développement du squelette et en particulier de la cage thoracique, état qui joue un rôle important dans la pathogénie de la chlorose des jeunes gens.
Dans d'autres formes d'anémie où le fer est presque absolument inutile, l'arsenic se montre efficace. Je vous ai dit que dans l'anémie pernicieuse progressive, il y avait arrêt plus ou moins complet de la formation des hématies, se traduisant par une diminution dans le nombre des hématoblastes. Or, dans cette maladie, le fer n'agit guère qu'en augmentant la charge individuelle des globules en hémoglobine. Dans les cas dont l'évolution est déjà un peu avancée, il n'empêche pas
la déglobulisation de suivre son évolution progressive, tandis que l'arsenic s'est montré actif dans des cas analogues.
Un certain nombre de médecins, parmi lesquels je citerai Warfwinge et Willcocks, ont cité des cas de g-uérison ou de grande amélioration qu'ils ont rapportés à l'arsenic, et actuellement ce médicament peut être considéré comme mieux indiqué que le fer dans cette forme extrêmement grave d'anémie. Chez une malade que j'ai observée il y a quelques années l'arsenic est le seul médicament qui ait pu faire augmenter dans une certaine mesure le nombre des hématoblastes et celui des hématies. Malgré tous mes efforts, la patiente a succombé, tout en ayant retiré un certain bénéfice •de l'emploi de l'arsenic.
Il est intéressant de rapprocher des résultats obtenus dans l'anémie pernicieuse progressive les effets également heureux de l'arsenic dans les maladies du système lymphatique connues sous les noms de lympho-sarcome, leucémie et pseudo-leucémie.
Gzerny, Billroth, A. Tholen, Winiwarter et d'autres médecins encore, considèrent l'arsenic utilisé, en général, sous forme de liqueur de Fowler, comme le médicament le plus efficace de tous ceux qui ont été employés contre le lymphome malin. Plus récemment J. Israël, Busch, Zesas, etc., ont fait connaître de remarquables cas de guérison de cette maladie après l'emploi de l'arsenic à l'intérieur et en injections interstitielles pratiquées dans les tumeurs elles-mêmes.
De même, on a publié des cas de leucémie ou de pseudo-leucémie (adénie) dans lesquels l'arsenic a permis d'obtenir une guérison ou tout au moins une grande amélioration.
Warfwinge, en relatant quelques faits de ce genre, a proposé de considérer l'anémie pernicieuse progressive comme une simple modalité des deux autres maladies. C'est aller un peu loin. 11 suffit pour le moment de conclure de ces diverses observations que l'arsenic paraît avoir une action spéciale sur les organes de l'hématopoièse et que, dans les anémies, il répond mieux qu'aucun autre à l'indication tirée, soit de l'arrêt dans la production des globules rouges, soit des lésions des organes hématopoiétiques.
Le fer et l'arsenic ont donc, l'un et l'autre, leur spécialité d'action et par suite leurs indications particulières.
