HUITIÈME LEÇON

Médicaments (suite) : agents de la série aromatique ayant des propriétés sédatives : quinine, acide salicylique, antipyrine, acétanilide.

Messieurs,

La riche série aromatique renferme de précieux agents thérapeutiques. Ceux-ci sont non seulement des anti thermiques, des antiseptiques, ils possèdent également presque tous des qualités qui en font d'excellents nervins. Nous allons les étudier à ce point de vue spécial.

Leurs propriétés paraissent être en rapport avec leur constitution chimique. C'est du moins ce qui semblerait résulter d'une loi récemment mise en lumière par MM. Dujardin-Beaumetz et Bardet. Les dérivés hydratés seraient surtout antiseptiques : phénol, naphtol; les dérivés amidogénés seraient antithermiques : acétanilide, kairine, thalline ; enfin, quand clans ces derniers un atome d'H est remplacé, par une molécule d'un radical, tel que le méthyle surtout, l'action analgésique deviendrait dominante : anlipyrine, acetphénélicline. Vous allez voir que l'acétanilide agit, cependant, comme antinévralgique dans un certain nombre de cas.

La quinine, qui peut être rattachée à celte série, est la

G. Hayeii. — III. 7

substance le plus anciennement connue. Elle agit très certainement sur le système nerveux et elle a trouvé depuis longtemps son emploi dans le traitement des névralgies. Ses indications ressortissent particulièrement à la marche paroxystique de ces affections. En effet, la quinine, dont l'étude pharmacologique a été faite dans mon cours de 1886, est restée le type des antipériodiques.

Je crois également inutile de revenir ici sur l'acide salicylique et sur l'acide phénique décrits à la même époque. Le dernier de ces corps agit localement comme anesthésique, mais en même temps comme caustique; il offre peu d'importance en tant que nervin.

Les agents qui doivent nous arrêter sont l'antipyrine, l'acétanilide et la phénacétine.

Antipyrine. L'antipyrine (diméthylphénylpyrazolone) , étudiée aussi en 1886, doit être aujourd'hui envisagée d'une manière spéciale au point de vue de son emploi dans la médication de la douleur.

Elle produit sur le système nerveux des effets assez analogues à ceux de la quinine ; mais ces effets n'ont pas encore été suffisamment analysés physiologiquement.

Je ne puis guère, en effet, vous citer à cet égard que les recherches récentes de Blumenau (1888).

Chez le chien, l'injection intra-veineuse de 0gr,50 à 1 d'antipyrine détermine des convulsions d'abord toniques, puis cloniques.

Tandis que la tonicité musculaire est augmentée, la sensibilité est émoussée, mais d'une manière particulière. Ainsi la sensibilité tactile est conservée, la sensibilité à la douleur amoindrie. En même temps l'excitabilité cérébrale est accrue : l'appel fait à haute voix

provoque le retour des convulsions. On note également de l'hyperexcitabilité médullaire : après la section transversale de la moelle chez le chat les convulsions se produisent encore.

L'histoire toute récente de l'antipyrine comme nervin est essentiellement d'ordre pharmacothérapique.

Elle débute en 1886 par les observations de Sprimonl, relatives aux effets du médicament dans la migraine.

Ce médecin reconnaît que l'antipyrine diminue les douleurs et que, prise pendant la période prodromique, elle en prévient le paroxysme.

Bientôt M. G. Sée indique son emploi dans la plupart des affections douloureuses et en fait un succédané de la morphine (1887), tout en lui reconnaissant des applications spéciales.

11 a montré que l'antipyrine agit dans le rhumatisme à la fois comme calmant et comme antithermique ; qu'elle est capable de faire disparaître toutes les douleurs de tête, de calmer -les diverses névralgies, les douleurs des névrites ainsi que celles de l'ataxie locomotrice; qu'elle soulage les douleurs des cardiaques, etc.

Les succès annoncés par M. G. Sée attirèrent vivement l'attention et de toutes parts on essaya le nouveau calmant dans les cas les plus divers.

Les uns le louèrent sans restriction ; d'autres signalèrent un certain nombre d'échecs; enfin, on s'aperçut que son emploi n'était pas toujours dépourvu d'inconvénients.

Actuellement nous savons qu'il est réellement très effi cace dans diverses circonstances que je dois vous signaler brièvement.

M. L. Touin lui a reconnu la propriété de suspendre les tranchées utérines et, depuis, on s'en sert avec avantage en cas de menstruation douloureuse.

L'antipyrine a donné entre les mains de IJirscli de bons résultats dans le rhumatisme articulaire aigu, tout en se montrant cependant inférieure au salicylate de soude. Cette appréciation sur la valeur comparative de ces deux médicaments, aujourd'hui partagée par la majorité des médecins, me paraît être parfaitement fondée. Hirsch a noté, en outre, l'efficacité de l'antipyrine dans la névrite rhumatismale, dans les crises gastriques des ataxiques, dans la pleurodynie, dans l'asthme. Il a signalé des échecs dans les névralgies hystériques et dans les affections douloureuses symptomatiques d'une altération des centres nerveux. Merkel a observé également des effets sédatifs dans diverses névralgies, en particulier dans la sciatique.

Parmi ceux qui ont insisté sur les insuccès, je citerai Wossildo. Mais il en est de l'antipyrine comme de tous les médicaments ; il ne faut pas s'attendre à la trouver souveraine dans tous les cas. Toujours est-il que tandis qu'elle est encore pour les médecins un sujet d'étude, elle a conquis dans le public une telle faveur que déjà on en fait un abus regrettable.

L'antipyrine s'administre comme ner vin par la bouche ou en injections hypodermiques.

On en fait prendre per os un paquet de 0gr,50 toutes les heures ou toutes les deux heures dans un peu d'eau sucrée.

M. G. Sée préconise contre les affections douloureuses les injections hypodermiques, à la dose de 3 à 4 grammes dans les vingt-quatre heures. On emploie, pour ces injections, parties égales d'eau et d'antipyrine.

Mais la solution ainsi faile est irritante et douloureuse. M. Baudoin l'a même vue produire parfois des douleurs intolérables, de la tuméfaction, plus rarement un abcès ou une mortification des téguments. Il faut pour prévenir ces inconvénients enfoncer profondément l'aiguille de la seringue de Pravaz, pousser le liquide avec lenteur, faciliter sa diffusion à l'aide d'un léger massage et surtout employer une solution suffisamment diluée.

A celle que M. G. Sée a indiquée, M. Baudoin substitue la suivante :

Eau..... ls',50

Antipyrine 0, 50

Reste l'inconvénient du fréquent renouvellement pour que la dose active soit atteinte. Aussi le même auteur préconise-t-il, pour les cas urgents, une solution plus concentrée, rendue moins douloureuse par l'addition de cocaïne :

Eau ) A

.... aa 1 gr.

Antipyrine )

Chlorhydrate de cocaïne 0er,01S

Hirsch donne le conseil de conserver la solution dans un flacon de verre enfumé et de laver immédiatement la seringue après usage avec une solution d'acide phénique à 5 p. 100.

En employant une solution à parties égales, Fr. Merkel a pris seulement la précaution d'enfoncer profondément la canule. •

Les fortes doses indiquées par M. G. Sée ont été dans quelques cas suivies d'accidents.

Mendel a observé du collapsus avec frissons, du malaise et des palpitations. Dans un cas de rhumatisme où Jennings a fait prendre des doses de 2 à 5 grammes d'antipyrine, il est survenu de l'érythème sur diverses

parties du corps, de l'insomnie, du refroidissement des extrémités, de lu conjonctivite catarrhale, de l'enrouement, de l'accélération du pouls.

Drasche a signalé des malaises, des vomissements ; ceux-ci se sont montrés plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes. Il a également noté de violents éternuments dans un cas de migraine.

Chez les enfants, Israël a vu se produire des hématémèses, des convulsions et il a eu le malheur de perdre des malades auxquels il n'avait prescrit que des doses moyennes.

Sans insister davantage sur quelques autres inconvénients moins importants, faisons remarquer que, d'une manière générale, la sensibilité individuelle à l'antipyrine est assez variable. 11 faut donc de la prudence lorsqu'il paraît nécessaire d'atteindre une dose un peu élevée. Disons aussi qu'il paraît établi que certains malades sont prédisposés aux accidents et qu'en conséquence il existe des contre-indications à l'emploi du médicament.

Elles sont surtout tirées de l'état de faiblesse des malades, que cet état soit dû à l'âge avancé ou à l'adynamie. Il faut également se préoccuper de l'état des reins, dont l'imperméabilité peut faire repousser l'usage de l'antipyrine. Enfin on s'absliendra également d'y recourir chez certains cardiaques, notamment dans l'angine de poitrine dite vraie et dans tous les cas où la circulation est notablement affaiblie (Wilson). Acétaniiide. A côté de l'antipyrine vient prendre rang l'acétanilide, médicament plus nouveau encore, bien qu'il ait été obtenu déjà vers 1845 par Gerhardt.

Il a pour formule : qs^sq j AzH==C8H9AzO.

C'est une ammoniaque dans laquelle un alome d'H est remplacé par du phényle (benzol) et un second par de l'acétyle, ou bien encore une aniline où un atome d'H est remplacé par le radical acétyle.

L'acétanilide est une substance cristalline, se présentant sous forme de lames inodores, incolores, d'une saveur un peu brûlante.

Elle est soluble dans 194 p. d'eau froide; dans 18 p. d'eau bouillante ; dans 3,5 d'alcool, 6 d'éther et 7 de chloroforme. Sa solution aqueuse est neutre.

Introduite en 1886 en thérapeutique par Cahn et Hepp, elle a fait en France l'objet de recherches de la part de MM. Lépine et S. Weill.

Depuis, d'assez nombreux travaux n'ont pas encore Effets physioréussi à nous donner des notions suffisamment rigou- logiques, reuses touchant son action physiologique.

Sa faible solubilité, son action locale irritante en limitent les procédés d'introduction dans l'organisme et provoquent des phénomènes accessoires gênants.

Cahn et Hepp ayant présenté le médicament comme un anlithermique on s'est d'abord préoccupé de ses effets sur la thermogenèse.

Chez les animaux sains on n'a pas observé de modification sensible de la température (Lépine, Weill, Laborde), fait que l'on retrouve d'ailleurs dans l'histoire de la plupart des anti thermiques. Notons cependant que chez les animaux ayant pris une certaine dose d'acétanilide on a constaté, sans qu'il y eût abaissement de la température centrale, un refroidissement des extrémités. Vous allez bientôt voir que ce phénomène est une conséquence de l'effet du médicament sur le sang.

Celui-ci agit, sans aucun doute, sur le cœur et sur

la circulation, mais jusqu'à présenlles expériences faites sur ce point manquent de précision. M. Lépine a observé une augmentation dans la fréquence et dans l'énergie des battements du cœur ainsi qu'une élévation de la pression sanguine. Il y aurait, au contraire, diminution de cette pression d'après Fischer.

En tout cas, à dose toxique, ce sont les phénomènes de dépression cardio-vasculaire qui dominent. La respiration, d'abord accélérée, dyspnéique, est ensuite ra lentie.

L'acétanilide est un poison hémalique. Elle est au nombre des agents, aujourd'hui nombreux, qui ont la propriété de transformer l'hémoglobine en méthémoglobine (Lépine, Weill, Herczel). Vous savez, sans doute, que cette dernière matière est, comme l'oxyhémoglobine, une combinaison de l'oxygène avec l'hémoglobine, mais une combinaison fixe qui supprime la fonction globulaire. L'intoxication par transformation de l'hémoglobine active en méthémogiobine est donc une variété d'asphyxie. C'est très évidemment la plus intéressante à connaître pour les médecins.

La méthémoglobinisation de la matière colorante des hématies ne part pas de l'oxyhémoglobine; elle exige, ainsi que je l'ai montré à l'aide de nombreuses expériences, la réduction préalable de l'oxyhémoglobine. De là la cyanose produite par tous les poisons hématiques de cet ordre. Cette cyanose peut être le seul effet produit. Elle est prononcée et par suite assez effrayante; mais en général elle disparaît rapidement sans laisser de trace quand on n'a pas dépassé une certaine dose du médicament.

Je dois vous rappeler encore que parmi les substances productrices de méthémogiobine, il en est qui

attaquent les hématies et en provoquent la dissolution. L'acétanilide ne paraît pas appartenir à ce groupe. Elle modifie l'hémoglobine globulaire in situ, sans détruire l'élément anatomique.

L'usage prolongé de ce corps déterminerait cependant chez l'homme, d'après M. Lépine, un certain degré de déglobulisalion.

Une telle action sur le sang produit, au moment où elle se manifeste, un genre particulier d'asphyxie. Celle-ci quand elle est prononcée ne va pas sans une certaine tendance au refroidissement. Mais j'ai établi, par voie expérimentale, que la méthémoglobinisation n'était pas la cause de l'action antithermique des médicaments de cet ordre. Je suis donc à cet égard en désaccord avec M. Dujardin-Beaumetz, qui rapporte à l'intoxication du sangles effets antipyrétiques des producteurs de méthémoglobine. Qu'il me suffise de vous faire remarquer que de violents toxiques méthémoglobinisants, les nitrites et les chlorates par exemple, n'appartiennent pas à la section pharmacothérapique des antithermiques.

Du côté du système nerveux l'acétanilide provoque des phénomènes multiples, dont une parlie doit sans doute être mise sur le compte de l'asphyxie.

On a noté, chez les animaux, quelques convulsions cloniques, partielles, non constantes (Lépine) ; une diminution des réflexes (Weill) ; un état de dépression bulbo-médullaire, de telle sorte que le médicament empêcherait la production des convulsions strychniques et nicotiniques (Bonnot).

Bokaï a observé à un certain degré de l'intoxication une paralysie des plaques motrices et plus tard des libres musculaires striées.

L'encéphale n'est pas influencé, si ce n'est toutefoisau moment de l'asphyxie.

(Juant aux modifications du système sensilif, elles sont encore peu connues. Il y aurait d'après Bokai une paralysie des éléments sensitifs de la moelle. Ce même expérimentateur admet qu'à dose toxique il y a au début excitation, puis plus tard paralysie des centres vaso-moteurs.

La mort atoujours lieu dans le collapsuset la cyanose.

Le médicament n'apparaît pas dans l'urine (Weill, Miiller). Il s'éliminerait sous forme d'acide paramidophénolsulfurique, et l'action sur le sang serait la conséquence de la mise en liberté d'aniline. Jaffé et P. Hilbert pensent que les transformations éprouvées par ce corps dans l'organisme sont plus complexes. Elles seraient différentes suivant qu'on les étudie chez le chien ou chez le lapin.

Disons pour terminer que l'action produite sur la nutrition n'a pas encore été précisée.

La toxicité de l'acétanilide n'est pas d'une détermination facile. En raison de la variabilité des mutations intra-organiques que subissent les combinaisons de ce genre dans le sang et dans les tissus, les producteurs de mélhémoglobine sont inconstants dans leurs effets, non seulement suivant les espèces animales, mais encore suivant les individus. Ce sont des médicaments dangereux et d'un maniement difficile. Chez les petils animaux on a remarqué que la mort peut être évitée lorsqu'on empêche le refroidissement en les réchauffant. L'acétanilide est effectivement au nombre des méthémoglobinisanls à action passagère.

Chez l'homme on n'a guère observé que le collapsus et la cyanose.

Des doses de 0e', 50 à 1 gramme peuvent n'être suivies d'aucun phénomène appréciable. La cyanose apparaît après l'ingestion de. 2 à 3 grammes (Lépine). Les symptômes de la période cyanique, inquiétants en apparence, sont en général peu graves et fugitifs. Cependant, souvenez-vous de ce qui vient d'être dit au sujet des variations individuelles. Avec tous les poisons hématiques, il est possible de voir éclater des accidents, alors même qu'on prescrit des doses habituellement inoffensives.

Dans un cas relaté par Quast, la dose de 0gT,20, réitérée seulement toutes les deux heures, a provoqué au hout de la journée un état de collapsus et de cyanose qui s'est terminé par la mort.

Des doses de 0f,50, habituellement bien tolérées, même lorsqu'elles sont renouvelées trois ou quatre fois dans les vingt-quatre heures, ont produit chez quelques malades une cyanose intense.

Il faut donc être prudent et n'arriver à des closes Mode d'admifortes qu'après s'être rendu préalablement compte de nistmion. l'impressionnabilité des malades (Lépine, Krieger). Les doses thérapeutiques doivent être de 0gr,25 à 0gr,50 suivant les cas, et répétées toutes les quatre heures jusqu'à ce qu'on obtienne l'effet thérapeutique cherché. M. Lépine a atteint ainsi la dose de 3 grammes pro die.

Le médicament paraît pouvoir agir comme nervin à des doses plus faibles que celles qui sont nécessaires pour déterminer un abaissement thermique.

En raison de son insolubilité on le fait prendre en poudre dans des cachets. On peut aussi, suivant le conseil de M. Dujardin-Beaumetz, le prescrire dans l'élixir de Garus.

L'acétanilide tend déjà aujourd'hui à être abandonnée Emploi tkéraà titre d'antithermique. Nous possédons d'ailleurs des peutique.

moyens antipyrétiques plus sûrs et moins dangereux. Mais ce nouveau médicament a acquis rapidement une place honorable parmi les nervins qui se disputent en ce moment les faveurs des thérapeutistes prime-sautiers. MM. Lépine, Cahn et Hepp, Salm, Herczel, M. Dujardin-Bcaumetz ont été les premiers à reconnaître les bons effets qu'on en peut obtenir chez les alaxiques affligés de douleurs fulgurantes ou de crises gastriques, chez les névralgiques, chez les malades atteints d'affections nerveuses spasmodiques.

Dans ces deux dernières années les observations recueillies sur ce sujet se sont assez multipliées pour que les indications de l'acétanilide puissent être assez exactement précisées. Je vais vous citée brièvement quelques-unes des plus récentes.

Ott a obtenu de bons résultats dans la migraine, dans les céphalalgies, dans la névralgie du trijumeau, dans la dysménorrhée. Il a constaté parfois du soulagement dès l'absorption de la première dose de 08\50. Il a remarqué toutefois que la disposition morbide à ces divers accidents n'était en rien modifiée. C'est un nervin pur ne s'adressant qu'au symptôme. Entre les mains de P. Demiéville l'acétanilide s'est montrée également très efficace dans les névralgies. Elle a réussi dans divers cas où les autres nervins avaient échoué. De même Seifert se loue de son emploi dans la névralgie trifaciale, dans la migraine, dans la céphalalgie des anémiques.

A la clinique de M. Grasset, M. Sarda a reconnu la supériorité de l'acétanilide sur l'antipyrine en cas de névralgie ancienne ou d'excitation du système moteur. Le médicament serait particulièrement indiqué, d'après M. Dujardin-Beaumetz, dans les névralgies symptomatiques, telles que les douleurs fulgurantes des ataxi-

ques, les douleurs liées à la compression des nerfs ou de la moelle, la névrite des nerfs optiques.

Je n'ai eu pour mon compte qu'à me louer de ce médicament dans la médication de la névralgie du trijumeau. Mais j'ai constaté à regret, comme bien d'autres, qu'il ne met pas à l'abri des récidives. Chez plusieurs malades, il n'a plus produit lors des attaques ultérieures l'heureux effet que j'en avais obtenu tout d'abord. J'ai été moins satisfait de son emploi dans la forme douloureuse clel'ataxie.

Avant de terminer cette leçon je vous cilerai encore le salol, combinaison d'acide salicylique et de phénol, introduite récemment en thérapeutique par Sahli et. M. Lépine. C'est un antiseptique intéressant qui paraît également posséder des propriétés sédatives.

Il a été essayé à cet égard aux doses de 4 à 8 grammes pro die, administrées en cachets. Ce médicament n'est pas encore assez connu, en tant que nervin, pour qu'il me soit possible de vous en décrire les effets.