Comptes-rendus de la Soc. de biol, 1852, p

quatre heures auparavant, 40 grammes de ce sel, après avoir lié le pylore.

Mais l'absorption stomacale n'est pas aussi faible chez tous les animaux , et il ne faudrait pas appliquer à l'homme, sans y être autorisé par des faits bien probants, ce qui a été observé chez le cheval. M. Colin a constaté que l'absorption par la membrane muqueuse de l'estomac est assez active chez le chien et chez le porc : ces animaux s'empoisonnent presque aussi vite, sous l'influence d'mie dose de substance toxique introduite dans l'estomac, lorsque le pylore a été préalablement lié ou lorsqu'il ne l'est pas, lorsque les deux nerfs vagues sont coupés ou lorsqu'ils sont intacts. Chez le chat, au contraire, d'après M. SchifF, la ligature du pylore retarderait fortement l'absorption des substances toxiques introduites dans l'estomac.

Il est difficile de se faire une idée quelque peu nette sur le pouvoir absorbant de la membrane muqueuse de l'estomac chez l'homme. Cependant on peut dire, en se fondant sur l'observation des effets des médicaments, que l'absorption dans l'estomac est relativement lente. Elle est certainement plus lente que celle qui peut avoir lieu dans le gros intestin. L'étude des effets produits par certains agents médicamenteux , tels que les opiacés par exemple, lorsqu'ils sont introduits dans l'estomac chez un malade atteint de rétrécissement pylorique, ne donnerait que des données peu dignes de confiance, parce que l'affection qui détermine ce resserrement du pylore, et qui est d'ordinaire de nature cancéreuse, peut modifier plus ou moins profondément toutes les conditions du fonctiomiement

des parties de la membrane nmqueuse restées saines.

On voit, par les faits que je viens de rappeler, que l'estomac ne doit pas être la voie de préférence pour rintroduction des substances dont le physiologiste veut étudier l'action sur l'économie.

Quant à l'intestin, on sait qu'il absorbe avec une assez grande activité la plupart des substances solubles qui sont mises en contact avec sa membrane muqueuse. Cependant il y a encore à tenir grand compte de la nature de ces substances, car elles ne sont pas toutes absorbées avec la même rapidité.

Le curare, par exemple, est très lentement absorbé par les voies digestives, chez ces mammifères. Il ne produit d'effets toxiques, dans ces conditions, que s'il est introduit à très fortes doses. M. Gohn a pu en injecter dans l'estomac d'un chien la dose considérable de 1 gr. 50 en solution dans 60 grammes d'eau, sans déterminer d'effets toxiques : le poison, dans ce cas, avait dû être successivement en contact avec la membrane muqueuse gastrique et avec la muqueuse intestinale. C'est Cl. Bernard qui a bien montré que l'absorption du curare n'est pas nulle dans les voies digestives des mammifères, mais qu'elle y est très lente; de telle sorte que le poison peut être éliminé par les reins au fur et à mesure qu'il est absorbé : il en résulte que le curare ne se trouve , à aucun moment, en assez grande quantité dans l'organisme pour exercer son action caractéristique. La démonstration de Cl. Bernard est péremptoire. Après avoir constaté qu'une forte dose de curare, introduite dans la cavité stomacale d'un chien, ne produit pas d'effets toxiques, il enlève les deux reins sur ce chien ou sm- nii

autre chien et fait pénétrer dans restomac de l'animal néphrotomisé la même quantité de ce poison : la mort a lieu au bout d'un temps très court et résulte évidemment de l'intoxication par le curare.

L'absorption du curare par la membrane muqueuse des voies digestives se fait moins difficilement chez certains oiseaux et chez les batraciens que chez les mammifères. J'ai pu empoisonner assez facilement des moineaux en mettant de la solution de curare dans leur bec. L'introduction d'une petite quantité de cette substance dans la cavité buccale d'une grenouille, d'un crapaud, d'un triton, ne tarde pas à déterminer la curarisation de l'animal : il en est de même lorsque l'on fait pénétrer cette substance toxique par l'anus dans le rectum.

On doit rappeler, en parlant de l'absorption par les voies digestives, que les virus et les venins ne paraissent pas s'absorber ou sont difficilement absorbés par la membrane muqueuse du canal gastro-intestinal chez chez les mammifères. J'ajoute ici que ce que je viens de dire des batraciens à propos du curare s'applique aussi aux venins. Les venins qui agissent sur les animaux de ce groupe produisent leurs effets, et assez rapidement, lorsqu'on les fait absorber par la membrane muqueuse de l'estomac ou du rectum.

Les veines sont fréquemment choisies pour l'introduction expérimentale des poisons dans l'organisme. Les injections intra-veineuses se font, comme on le sait, de la périphérie vers le cœur. Ge procédé présente de grands avantages sous le rapport de la rapidité de l'action de la matière toxique dont on veut étudier les effets,

mais il n'est pas sans inconvénients. Certaines substances, injectées dans les veines, altèrent si profondément, d'une façon directe, le plasma et les globules du sang, que la mort a lieu par suite môme de cette altération ; ou bien elles le coagulent et produisent ainsi des caillots qui peuvent être transportés dans le cœur ou dans les poumons et déterminer de graves accidents. Les bquides contenant des matières pulvérulentes ne peuvent être injectés dans les veines qu'en très petite quantité et avec les plus grandes précautions , car le mélange brusque de granulations , même inertes , au sang en circulation, peut y produire des coagulations tout aussi dangereuses, on le comprend, que celles dont nous venons de parler. D'autre part, on court le risque, dans certains cas, d'injecter de l'air, d'où arrêt possible des mouvements dû cœur. Un autre danger, tout aussi redoutable, c'est que l'on est exposé, lorsqu'on injecte certaines substances , sans ménagements , à déterminer des syncopes graves, ou même la mort immédiate, par l'action directe de ces substances sur le cœur.

On sait que l'endocarde est doué d'un certain degré de sensibilité, et, en tout cas, il peut être, dans telles circonstances données, le point de départ d'excitations centripètes qui, par rintermédiaii:e du bulbe rachidien et des nerfs vagues, ou par celui des ganglions cardiaques intrinsèques , ralentissent ou arrêtent les mouvements du cœur. Ainsi, que cette membrane se trouve tout à coup en contact avec un liquide irritant, il peut en résulter un trouble, ou même un arrêt des battements du cœur. J'ai souvent constaté ce fait dans les cas d'injection de chloral hydraté par la veine fémorale. Lorsque

pareil accident arrive, il est à peu près irrémédiable, et la mort est définitive, si les battements du cœur ne reparaissent pas presque aussitôt après avoir cessé \

Je ne saurais donc approuver l'habitude prise par certains expérimentateurs de faire les injections de substances toxiques par la veine jugulaire. L'injection se fait là si près du cœur, que le poison y arrive avant d'avoir eu le temps de se mélanger avec la masse de sang et de perdre ainsi ses propriétés irritantes. En n'adoptant pas cette pratique comme procédé habituel, on évitera les dangers que je viens de signaler. De plus, on se garantira contre l'erreur commise par divers expérimentateurs, qui ont indiqué, comme effets physiologiques des substances toxiques qu'ils étudiaient, les troubles cardiaques causés par une action directe de ces substances sur la paroi interne du cœur.

Non seulement on ne doit pas, lorsqu'on n'y est pas forcé par certaines conditions des expériences pratiquer les injections de substances toxiques ou médicamenteuses dans la veine jugulaire ; mais il faut même, autant que possible, ne pas les faire dans la veine crurale. Cette veine ouvre à l'agent injecté une route encore trop directe et trop courte pour se rendre au cœur. En outre, s'il s'agit d'une substance pouvant exercer une

1. Il arrive encore plus souvent, lorsqu'on injecte de Thydrate de cliloral dans les veines d'un chien sans grandes précautions, que la respiration s'arrête tout d'un coup, tandis que le cœur bat encore : c'est là une ayncope respiratoire. La favadisation énergique du tronc de l'animal et des manœuvres plus ou moins prolongées de respiration artificielle ramènent alors d'ordinaire les mouvements respiratoires spontanés.

2. La principale de ces conditions c'est la petite taille de Tanimal soumis à Texpérience, d'où la difficulté que l'on peut éprouver à introduire la canule de la seringue à injection dans une a.utre veine que la jugulaire.

certaine influence sur les tissus, la plaie faite pour mettre la veine à découvert peut se trouver en contact avec cette substance, et luie vive inflammation peut s'y développer, suivie parfois d'accidents gangréneux. C'est dans la veine fémorale que nous avons tout d'abord injecté le chloral hydraté pour anesthésier les chiens qui devaient servir à certaines vivisections longues, douloureuses : or, plusieurs fois, il est arrivé que des animaux sur lesquels des opérations laborieuses, difficiles, avaient pleinement réussi , mouraient avant le moment où l'on se proposait d'examiner le résultat des expériences, soit par suite d'un phlegmon très étendu du membre dont la veine avait été prise pour l'injection, soit par suite d'une hémorrhagie ayant pour point de départ le sphacèle de la paroi de l'artère crurale, au niveau du point où l'injection intra-veineuse avait été pratiquée. Il faut, pour les injections intra- veineuses de substances toxiques ou médicamenteuses, choisir une veine aussi éloignée que possible du cœur, et cependant d'un diamètre suffisant pour qu'on puisse y introduire la canule d'une seringue de Pravaz. La veine saphène, prise en bas et en dehors de la jambe, me paraît réaliser parfaitement ces conditions, et c'est cette veine dans laquehe, depuis longtemps déjà, dans mon laboratoire, nous faisons les injections intra-veineuses, chez les chiens.

Les résultats des injections intra-veineuses sont-ils entièrement comparables à ceux auxquels donne lieu l'absorption des mêmes substances par d'autres voies, entre autres par le tissu cellulaire sous-cutano? D'une façon générale, on peut répondre affirmativement, maisen faisant des réserves. D'abord les effets des substances

CONSIDÉRATIONS Gh'NÉUALES 41

toxiques sont bien plus prompts à se produire clans le cas d'injection intra-veineuse que par tous les autres procédés d'introduction dans l'organisme. La curarisation est obtenue en quelques instants, si le curare est injecté dans les veines; l'injection intra-veineuse de chlorhydrate de pilocarpine est à peine terminée, que la salive commence à s'écouler rapidement par les canaux de Wharton et de Sténon : la rapidité relative d'action est la même pour l'injection intra-veineuse des autres substances toxiques ou médicamenteuses. D'autre part, les doses nécessaires pour produire des effots physiologiques appréciables sont beaucoup plus faibles, dans les cas d'injection intra-veineuse, que lorsque les substances dissoutes sont introduites par une autre voie. Disons encore que ces effets durent moins longtemps, lorsque l'injection a été faite dans une veine que lorsqu'elle est pratiquée dans le tissu cellulaire sous-cutané. C'est du moins une particularité que nous avons remarquée, M. Bochefontaine et moi, dans un certain nombre d'expériences : ainsi la curarisation, l'atropinisation, etc., nous ont paru se dissiper plus rapidement lorsque le curare, l'atropine, etc., sont injectés dans une veine, que lorsque ces substances sont absorbées par voie hypodermique. On se rend facilement compte de cette différence : les effets du curare ou du sulfate d'atropine durent un certain temps lorsqu'ils sont obtenus à l'aide d'injections intra- veineuses ; mais ils tendent à disparaître au fur et à mesure que s'effectue l'élimination de ces poisons, et aucune pénétration nouvelle de ces substances dans l'organisme ne prolonge la durée de leur action. Au contraire, lorsqu'il s'agit d'injections hypo-

•dermiques, le poison introduit dans le tissu cellulaire est loin d'être épuisé, lorsque les phénomènes caractéristiques de l'intoxication se manifestent; la durée de l'action est plus considérable, parce que de nouvelles quantités de la matière toxique pénètrent par absorption dans la circulation, pendant un temps plus ou moins long, et maintiennent ainsi dans les tissus, malgré le travail d'élimination qui s'y opère sans cesse, la proportion de cette substance qui est nécessaire pour qu'elle détermine ses •effets.

Enfin , les poisons et les médicaments peuvent être introduits dans l'organisme par injection ou insertion sous-cutanée. Dans certains cas, on peut pratiquer une petite incision de la peau, décoller un peu le tissu cellulaire sous-cutané et y insérer, soit à l'état pulvérulent, soit à l'état de solution plus ou moins concentrée , la substance dont on veut étudier Faction physiologique. C'est ce qu'on peut appeler l'insertion sous-cutanée. C'est un procédé que j'ai employé assez souvent, sur les vertébrés supérieurs et aussi chez les reptiles, les batraciens et les poissons , lorsque je voulais n'introduire dans les tissus qu'une petite quantité d'une substance toxique et qu'il me semblait utde, pour la rigueur des déductions à tirer des expériences, de soumettre à l'absorption cette substance à l'état pur ou à l'état de solution aqueuse aussi concentrée que possible. On peut encore appliquer la substance qui doit pénétrer dans l'organisme sur la surface d'une plaie , ou bien immerger la partie du corps , sur laquelle une plaie a été faite, dans un liquide contenant cette substance. Ce pro-

cédé cloime , clans certains cas , de bons résultats ; on peut l'employer lorsqu'on veut faire absorber, soit par un poisson, soit par un têtard de grenouille ou de salamandre, un agent toxique, tel que le curare, par exemple (plaies de la nageoire caudale, des branchies, etc.). On peut aussi faire absorber des matières toxiques par des grenouilles, en excisant l'extrémité d'un ou de plusieurs doigts et en faisant plonger le membre ainsi mutilé dans le liquide tenant l'une ou l'autre de ces matières en dissolution. Ces procédés expérimentaux rappellent jusqu'à un certain point un procédé thérapeutique autrefois * employé par beaucoup de praticiens : je veux parler de ce qu'on appelait la méthode endermique.

La méthode la plus usitée actuellement par les physiologistes , pour l'étude d'un grand nombre d'agents toxiques ou médicamenteux, est celle des injections souscutanées. Elle ne peut d'ailleurs être employée, on le conçoit, que lorsqu'il s'agit d'injecter sous la peau une quantité peu considérable de substance dissoute.

Les injections hypodermiques peuvent donner lieu à des erreurs contre lesquelles il faut se tenir en garde. Ainsi les substances introduites sous la peau peuvent agir localement, directement, et déterminer des accidents irritatifs, inflammatoires, qui, par les troubles locaux et généraux auxquels ils donnent heu d'emblée ou secondairement, viennent comphquer, dans certains cas, les efTets des agents toxiques ou médicamenteux dont on veut étudier l'action physiologique.

D'autre part, si l'on emploie pour véhicule un liquide agissant par ses propriétés chimiques sur les tissus (alcool concentré, acides, etc.), ce liquide peut produire

^'i PREMIÈKE LEÇON

une corrugation de la région dans laquelle il est introduit : les vaisseaux se ferment alors à la circulation, et l'absorption de la substance toxique se trouve ainsi devenue impossible.

En outre, et c'est là un point sur lequel j'appelle tout particulièrement votre attention, les substances dissoutes dans des liquides facilement absorbables se répandent, par diffusion, de proche en proche, jusqu'à une distance souvent très grande du lieu où elles ont été introduites. C'est ce qui a Heu, à un haut degré, sur la grenouille, même lorsque la substance est introduite à l'état sohde, si toutefois elle est facilement soluble dans les liquides interstitiels de l'économie.

C'est pour ne pas s'être assez préoccupés de ce fait que nombre d'expérimentateurs ont commis des erreurs très regrettables, au sujet de l'action physiologique de certaines substances toxiques. Ainsi, on a prétendu que les sels solubles de cuivre, de mercure, etc., sont des j^oi- S071S du cœur.

Il est facile de prouver que c'est là une erreur et de montrer comment elle pouvait être évitée. Le sulfate de cuivre, par exemple, a été considéré par M. Armand Moreau comme un poison du cœur. M. Moreau avait introduit cette substance sous la peau du dos de plusieurs grenouilles, et il avait vu le cœur s'arrêter avant que les nerfs périphériques eussent perdu leur motricité. Or, si l'introduction du poison avait été faite dans un point du corps éloigné du cœur, le même résultat ne se serait pas produit. Nous avons fait hier deux expériences comparatives qui le démontrent bien.

On a introduit hier, vers deux heures de l'après-midi.

SOUS la peau du dos d'une grenouille, un petit bloc de sulfate de cuivre cristallisé, et, sous la peau de la partie inférieure de la jambe d'une autre grenouille, un fragment du même sel et de même volume. La première grenouille est morte au bout de deux ou trois heures : Je n'ai pas pu l'examiner au moment de la mort; mais il est probable, d'après ce que j'ai vu dans d'autres expériences, que, comme le dit M. Moreau, le cœur s'est arrêté, alors que les nerfs et les muscles des membres avaient conservé leurs propriétés physiologiques.

Voici l'autre grenouille; vous la voyez pleine de vigueur : le pied et la partie inférieure de la jambe qui ont été en contact avec le sulfate de cuivre sont seuls verdâtres et cadavérisés. Le résultat eût été le même, quant à la survie de l'animal, si l'on avait introduit sous la peau du pied une solution peu concentrée de sulfate de cuivre, et l'on peut conclure hardiment de ces expériences que le sulfate de cuivre n'est pas un poison du cœur.

Si le cœur s'est arrêté chez la grenouille dont la région dorsale a été mise en contact avec le sulfate de cuivre, c'est que cette substance, se dissolvant peu à peu dans le hquide lymphatique, a pénétré par diffusion au travers de la paroi du corps et est allée agir directement sur le myocarde. Bien certainement même, le sulfate de .cuivre, sur cette grenouille, aura atteint la moelle épinière par le même procédé, et aura détruit ses propriétés physiologiques.

Ce que je dis là du sulfate de cuivre s'applique à tous les autres sels .de cuivre, aux sels solubles de mercure, etc. On a voulu ranger aussi ces sels et bien

traiitrcs sels métalliques au nombre des jmisons musculaires. C'est une erreur clu môme genre que la précédente. On n'a pas vu que ces sels métalliques se répandent avec une grande rapidité, par diffusion, dans toute l'étendue du corps des grenouilles, et vont détruire sur place, par action chimique , les propriétés physiologiques des muscles. Or il n'y a de vrais poisons du cœur, de vrais poisons musculaires, que ceux qui vont agir d'une façon élective, par la voie de la circulation, soit sur le cœur, soit sur les muscles de la vie animale.

On voit combien il importe de chercher à réduire au minimum cette diffusion des substances solubles , lorsqu'on fait des expériences sur des grenouilles. Pour cela, deux précautions indispensables doivent être prises.

On doit d'abord introduire toujours la substance toxique le plus loin possible du cœur et des centres nerveux. Pour les centres nerveux, quelle meilleure preuve de l'importance de cette précaution pourrais-je citer que l'expérience faite il y a longtemps (1842) par Stilhng? Ce célèbre savant a montré que l'on peut obtenir les effets caractéristiques du strychnisme, en introduisant de la strychnine sous la peau d'une grenouille dont tous les viscères, le cœur y compris, ont été enlevés. Il est bien évident que, dans ce cas, la strychnine n'a pu se répandre dans le corps mutilé de l'animal que par imbibition, et que c'est ainsi qu'elle a pu aller agir sur les centres bulbo-médullaires.

Il faut donc introduire la substance toxique loin des principaux viscères, sous la peau d'une des mains, ou mieux encore sous la peau d'un des pieds.

La seconde précaution à prendre consiste à ne jamais injecter une grande quantité de liquide. Si l'on injecte un centimètre cube d'eau, par exemple, sous la peau d'une grenouille, on est encore exposé aux erreurs que l'on voulait éviter. En effet, si l'on examine ce qui se produit dans ces conditions, on reconnaît facilement que le liquide, pendant l'injection elle-même, pénètre dans les espaces sous-cutanés jusqu'à une grande distance du point où l'on fait l'injection. Si l'on injecte, par exemple, le liquide sous la peau de la jambe, on peut, par le soulèvement de la peau, voir pour ainsi dire ce liquide parvenir jusqu'cà la racine du membre postérieur et même jusque dans la partie postérieure du corps : on conçoit que sa pénétration dans toute l'étendue du corps par diffusion soit ainsi rendue bien plus rapide. La substance que l'on veut étudier doit donc être introduite, soit à l'état solide, soit en solution aussi concentrée que possible, de façon à ne faire pénétrer sous la peau, dans ce dernier cas, qu'une très petite quantité de liquide.

L'action physiologique d'un poison ou d'un médicament peut varier suivant les doses.

Gomme exemple des effets variés que l'on peut observer suivant les doses absorbées d'une substance toxique, on peut citer l'empoisonnement des grenouilles par l'aconitine. MM. Gréhant et Duquesnel ont montré effectivement que, si l'on injecte sous la peau d'une grenouille une faible dose d'aconitine cristallisée (un vingtième de milligramme), on détermine des effets analogues à ceux du curare, c'est-à-dire une abolition de l'action des nerfs sur les muscles, tandis que la contractilité

PREMIÈRE LEÇON musculaire reste intacte. Si, au coiitj-airc, on injecte une solution d'un milligramme de la mc^nie substance, on constate, après la mort de l'animal, que l'excitatioji des nerfs moteurs provoque encore, comme dans l'état normal, des contractions dans les muscles auxquels ils se distribuent. Or il est facile de reconnaître que cette dissemblance d'action tient à la différence de la dose introduite sous la peau de la grenouille. L'aconitine cristallisée, à la dose d'un milligramme, produit rapidement un arrêt du cœur; l'absorption et le transport de la substance toxique cessent ainsi avant que les extrémités intra-musculaires des nerfs moteurs aient pu être mises en contact avec une quantité de cet agent suffisante pour les modifier. Si, au contraire, on n'injecte qu'une dose beaucoup plus faible, mais encore toxique, d'aconitine, le cœur ne s'arrête pas : le poison peut ainsi agir pendant plus longtemps sur les terminaisons des fibres nerveuses motrices et paralyser l'action de ces fibres.

Cl. Bernard, à qui l'on doit, sur l'action physiologique des poisons et des médicaments, des travaux de la plus haute importance, considérait l'étude de cette action comme un nouveau et très pénétrant moyen d'analyse des éléments anatomiques. A l'aide de cette étude, on pouvait, suivant lui, différencier d'une façon décisive certains éléments anatomiques que leur structure et même, jusqu'à un certain point, leurs propriétés physiologiques, rapprochaient les uns des autres. Il en était ainsi, disait-il, des fibres nerveuses motrices et des fibres nerveuses sensitives : les fibres nerveuses motrices

seraient, d'après Gl. Bernard, empoisonnées, tuées, par le curare, et cette substance n'agirait pas sur les fibres sensitives; au contraire, ces dernières fibres seraient tuées par la strychnine, poison qui n'aurait pas d'action sur les fibres motrices. Pour les fibres musculaires de la vie animale, bien distinctes d'ailleurs, par leur structure et leur propriété physiologique , des fibres nerveuses, elles seraient aussi empoisonnées d'une façon élective par le sulfocyanure .de potassium, tandis que les nerfs moteurs et sensitifs résisteraient à l'influence de cet agent toxique.

Ces idées de Cl. Bernard sur les poisons et les médicaments ont servi de base à des classifications de ces substances. On a admis des poisons et médicaments des nerfs moteurs, des poisons et médicaments des nerfs sensitifs, des poisons et médicaments des muscles.

Or, cette classification me paraît très attaquable, non dans son principe, mais dans l'application qu'on en a faite. Je dis que le principe n'est pas contestable au fond : en effet, on est en droit d'admettre que les substances toxiques et médicamenteuses exercent leur influence d'une façon élective sur certains éléments ou sur certains agrégats de substance organisée et non sur d'autres. S'il n'en était pas ainsi, il serait impossible de comprendre le mode d'action plus ou moins spécial de tels ou tels poisons, de tels ou tels médicaments. Il est incontestable, par exemple, et c'est un fait dont nous devons la connaissance à Gl. Bernard, que l'oxyde de carbone agit d'une manière spéciale, élective, sur les globules rouges du sang; mais quant aux autres propositions de cet illustre physiologiste et aux conséquences

qu'on a voulu on tirer pour les appliquer à la classification des poisons et médicaments, il est permis de les discuter.

Je ne puis admettre l'existence d'agents toxiques qui tueraient la fibre nerveuse motrice, qui anéantiraient sa propriété physiologique, durant la vie de l'animal, par l'intermédiaire des voies circulatoires, et dont le type serait le curare. Le curare, d'après moi, laisse, du moins au début de son action, la propriété physiologique de la fibre nerveuse motrice, la iiévrilité^ tout à fait intacte, comme il laisse intacte la propriété physiologique de la fibre musculaire primitive, la contractilitp .

Pendant une certaine période de son action, il rompt pour ainsi dire la continuité physiologique entre la fibre nerveuse et le faisceau musculaire primitif, de telle sorte que les excitations qui parcourent la fibre nerveuse ne peuvent plus se communiquer au faisceau musculaire; mais, je le répète, il n'y a pas, à ce moment, abolition de la propriété physiologique de la fibre nerveuse. Les modifications qui ont lieu dans toute la longueur de la fibre nerveuse sous l'influence des excitants, chez un animal sain, se produisent encore chez l'animal curarisé, lorsqu'on irrite les nerfs moteurs par des agents d'excitation mécanique ou galvanique; mais le muscle, quoique encore irritable, n'est plus provoqué à la contraction par ces excitations ; il y a entre les deux éléments un obstacle qui arrête toute communication.

Je ne pense pas non plus qu'il existe des agents toxiques dont la propriété serait de tuer les fibres nerveuses sensitives. La strychnine, par exemple, ne me semble pas posséder ce pouvoir. Gomme je l'ai rappelé, elle

CONSIDÉUATIONS GÉNÉRALES 51

excite, elle exalte les propriétés de la sabstaiice grise de la moelle; des convulsions tétaniques réflexes se déclarent : puis, si l'expérience est faite sur une grenouille, et si la dose est quelque peu considérable, l'animal après une certaine période de tétanos strychnique, entre en complète résolution. Mais il est aisé de le faire voir, et je le montrerai lorsque nous étudierons l'action physiologique de la strychnine, la sensibilité, même dans cette période de résolution, est tout à fait conservée.

Enfin, il y a heu de se demander s'il existe de vrais poisons musculaires, c'est-à-dire des substances toxiques qui agissent d'une façon élective sur les faisceaux musculaires primitifs. En tout cas, s'il en existe, ce seraient des substances végétales (digitahne, inée, upas-antiar, vératrine, etc.) ou animales (venins du crapaud, de la salamandre aquatique) ; mais on ne devrait pas, suivant moi, ranger dans ce groupe les sels métalliques qui y ont été classés. Le sulfocyanure de potassium lui-même, qui a été considéré comme un type de cette sorte d'agents toxiques, ne détruit les propriétés des muscles que lorsqu'il entre directement en contact avec eux; il ne produit pas le même efî'et lorsqu'il se répand dans l'organisme par la voie de la circulation : vous verrez, dans la suite de ces leçons, des expériences qui mettront ee fait en pleine évidence. Je dois rappeler, d'ailleurs, que M. Cl. Bernard a fait des réserves sur le mode d'action de cette substance ; mais les physiologistes qui ont répété ses expériences ont été beaucoup plus affîr- Jnatifs que lui. Ce que je dis ici du sulfocyanure de potassium s'applique, ainsi que je l'ai montré il y a longtemps déjà, à l'ensemble des sels métalliques qui ont été

désignés bien à tort sous le nom de poisons musculaires.

Je ne crois pas devoir insister davantage sur les considérations générales auxquelles se prête l'étude de l'action physiologique des poisons et des médicaments; je trouverai l'occasion de les compléter en exposant l'état de nos connaissances actuelles sur celles de ces substances qui me semblent offrir le plus d'intérêt.

Vous serez à même d'apprécier la valeur des objections que j'opposerai à certaines opinions et des vues que je chercherai à faire prévaloir, car tout mon enseignement sera appuyé sur des expériences et la plupart d'entre elles seront faites sous vos yeux.

DU JABORANDI

Importation du jaborandi en Europe. — Principe actif du jaborandi; pilocarpine. — Action du jaborandi et des sels de pilocarpine sur les glandes salivaires, lacrymales, sudoripares, sébacées; sur les sécrétions muqueuses de l'aiTière-bouche, du pharynx, des fosses nasales, etc. ; sur le pancréas, le foie, les glandules de la membrane muqueuse de l'estomac, de l'intestin; sur l'appareil urinaire ; sur les glandes mammaires. — Antagonisme de la pilocarpine et de l'atropine. — Action sur la circulation : cœur, vaisseaux. ~ Action sur l'iris. — Degré de toxicité du jaborandi et de la pilocai^pine. — Action des sels de pilocarpine sur les Invertébrés.

Nous entrons en matière par l'étude d'an médicament récemment introduit dans la thérapeutique : je veux parler du jaborandi. On donne, en Amérique, le nom de jaborandi à un certain nombre de plantes diurétiques, alexipharmaques , etc., qui ne sont peut-être pas toutes de la même famille.

Le jaborandi dont il va être question est une plante, un arbrisseau, qui croît au Brésil ainsi que dans d'autres parties de l'Amérique méridionale. Les médecins brésiliens l'ont peu employé jusqu'ici , bien qu'ils en connaissent les vertus sialagogues et sudorifiques

M. Goutinlio, de Pernambuco, l'a importé en Fraiiœ vers la fin de 1873. Il n'avait d'abord mis à la disposition des médecins que les feuilles du jaborandi; un peu plus tard, on a pu, en France et en Angleterre, étudier les^ autres parties : la tige, la racine, les fruits, les fleurs. M. le professeur Bâillon a, le premier, déterminé la place qu'occupe cette plante dans le Règne végétal. Avant d'avoir pu examiner toutes les parties principales de la plante, il avait reconnu, en se fondant sur les caractères de la feuille, que le jaborandi est le Piloca7yus pinnatus^ de la famille des RiUacées.

M. Goutinho avait constaté par lui-même les effets sialagogues et diaphorétiques de l'infusion des feuilles et de la tige du jaborandi, quand il remit à M. Gubler un échantillon des feuilles de cet arbrisseau. M. Gubler fil alors, dans son service de l'hôpital Beaujon, de nombreux essais relatifs à l'action physiologique et thérapeutique de l'infusion aqueuse de ces feuilles, et il en publia les résultats dans son Journal de thérapeutique., en mars 1874. Peu de temps après, M. Rabuteau communiquait à la Société de biologie, dans la séance du 11 avril 1874, les effets qu'il avait observés en expérimentant sur lui-même \

Depuis lors, des recherches assez nombreuses ont été entreprises dans le but de mieux préciser les effets et le mode d'action physiologique du jaborandi. Parmi les travaux les plus importants sur ce sujet, je dois vous citer d'abord celui de M. Gubler, puis un mémoire très intéressant de M. Albert Robin, publié peu de temps

1. Voir aussi Rabutoan, Sur le principe actif du jaborandi {Union médicale, 14 avril et 9 mai 1874).

DU JABORANDI 55

après dans le Journal de thérapeutique M. A. Robin ne s'est pas borné à exposer les effets produits sur l'homme par le jaborandi, en analysant 90 observations recueillies dans le service et sous la direction de M. Gubler; il relate, en outre, les résultats des expériences qu'il a instituées, avec M. le D'" P. Bouley, pour examiner de plus près l'action physiologique de ce médicament.

D'autres essais ont encore été faits par M. Féréol dans son service de la Maison de santé \ et j'ai également prescrit l'infusion des feuilles du Pilocarpus pinnatus dans mon service à l'hôpital de la Pitié. Des recherches relatives à l'action physiologique du jaborandi ont été entreprises, à la même époque, sous ma direction, par MM. Bochefontaine et Garville, dans mon laboratoire de la Faculté.

En même temps que le jaborandi était l'objet de ces investigations en France, il pénétrait en Angleterre, où il a donné lieu aussi à un certain nombre de pubhcations, parmi lesquelles il convient de mentionner surtout celles qui sont dues à MM. Sydney-Ringer et Gould, à M. Martindale, M. Tweedy, etc.

C'est là ce qu'on peut appeler la première phase de l'histoire du jaborandi. Toutes les études entreprises alors avaient porté sur la plante elle-même, sur l'infusion des feuilles et de l'écorce des tiges, ou sur les extraits

1. Albert Robin, Études physioloqiques et thérapeutiques sur le jaborandi (tirage à part). Paris, G. Masson.

2. Feréol, Note sur le Jaborandi [Journal de la thérapeutique, 1875, p. 45).

retirés de ces parties de la plante. L'attention se porta bientôt sur la recherche du principe actif du jaborandi.

On attribua d'abord les propriétés de l'arbrisseau brésilien à l'huile essentielle que contiennent les feuilles et l'écorce des tiges, et dont l'existence se révèle au premier abord par l'odeur aromatique particulière au Pilocarpus. L'étude histologique de la structure des feuilles montre, d'ailleurs, qu'elles contiennent des glandes analogues à celles d'autres feuilles dans lesquelles on trouve des huiles essentielles.

L'expérimentation ne confirma pas les présomptions fondées sur cette analogie. On vit que l'huile essentielle du Piloca?yus pinnatus, obtenue par distillation, ne produit nettement aucun des effets que détermine l'infusion de la plante : résultat prévu dès les premières études physiologiques faites à l'aide de cette plante, puisque M. Laborde avait constaté que l'eau distillée de feuilles de jaborandi n'a aucune action sur les glandes salivaires. Il n'y avait donc pas de doutes à conserver : le principe actif du Pilocarpus est tout autre que l'huile essentielle.

Ce principe actif est un alcaloïde contenu dans les feuilles et l'écorce des tiges. M. Byasson, le premier, a fait connaître la présence du nouvel alcaloïde dans les feuilles du jaborandi, et même il a pu l'extraire dans un état assez grand de concentration. MM. Bochefontaine et Galippe ont essayé, dans mon laboratoire, cet alcaloïde extrait des feuilles par M. Byasson, et reconnu son action énergique sur la sécrétion sahvaire et particulièrement sur la sécrétion de la glande sous-maxillaire. M. . Byasson publia aussitôt sa découverte dans le Journal de thérapeutique (10 mars 1875).

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A ce moment, M. Ernest Hardy avait déjà, depuis un iMniain temps, découvert de son côté l'alcaloïde du pilocarpus; il l'a, le premier, isolé complètement, et il avait pu obtenir, en le combinant avec l'acide chlorhydrique, un sel cristallisable, très soluble dans l'eau, qu'il proposa d'appeler chlorhydrate de pilocarpine. S'appuyant sur les analogies qui existent entre l'action physiologique du jaborandi et celle de la muscarine, M. Ernest Hardy a cru pouvoir appliquer à la recherche de l'alcaloïde de la plante brésiHenne le procédé employé par MM. Schmiedeberg et Koppe pour isoler l'alcaloïde de VAmanita muscaria, ou fausse oronge. C'est, en effet, à l'aide de ce procédé qu'il a réussi à isoler la pilocarpine.

Dès que M. E. Hardy eut obtenu du .chlorhydrate de pilocarpine, il étudia avec M. Bochefontaine l'action de ce sel sur les principales fonctions : ces expérimentateurs reconnurent qu'il détermine, comme l'infusion de feuilles de jaborandi, une augmentation rapide et considérable des sécrétions salivaire, pancréatique, bihaire, et qu'il agit de la même façon que cette infusion sur le cœur.

Il est très facile de s'assurer que le jaborandi contient un alcaloïde, et je m'étonne que ceux qui ont eu la plante entre les mains n'en aient pas constaté tout aussitôt l'existence. Les réactifs généraux des alcaloïdes produisent, en effet, dans les infusions de feuilles ou d'écorce des tiges, un précipité tout à fait caractéristique. Voici une infusion de feuilles de jaborandi dans laquelle je verse quelques gouttes d'une solution d'iodhydrargyrate de potasse, ou réactif de Valser : vous voyez se former à rinstant un précipité blanc abondant. Je mets sous vos yeux, dans un autre tube, uue nouvelle quantité de la

niêiiie infusion, qiio je traite par le réactif de Bouchardat, ou solution aqueuse d'iode et d'iodure de potassium : j'obtiens immédiatement le précipité caractéristique des alcaloïdes. Il en serait de môme si je traitais cette infusion par l'acide phosphomolybdique. L'ammoniaque précipite également l'alcaloïde contenu dans l'infusion des feuilles de jaborandi.

La présence d'un alcaloïde dans les infusions ftiites avec l'écorce des tiges est tout aussi évidente.

L'alcaloïde se trouve môme en plus grande proportion dans l'écorce des tiges que dans les feuilles, comme l'a montré M. Galippe, et il est possible que, pour cette raison , l'on arrive à employer de préférence l'écorce des rameaux. La partie corticale des racines n'en contient, au contraire, qu'une faible quantité.

Les moyens d'extraction de la pilocarpine ont été perfectionnés depuis le premier travail de M. Hardy. Cet alcaloïde fut bientôt extrait du jaborandi en notables quantités par divers chimistes, par A. W. Gerrard en Angleterre, par M. Petit, M. Duquesnel en France, puis par M. Merck en Allemagne. Les principaux procédés mis en usage sont exposés dans une revue récente publiée par M. E. Hardy sur les recherches relatives à l'action du jaborandi et de son alcaloïde K

On parvient à retirer à peu près 70 grammes de chlorhydrate de pilocarpine de 100 kilogrammes de feuilles de jaborandi.

On a donc maintenant la possibilité de se procurer assez

1. E. Hardy, De la pilocarpine et des nouvelles recherches sur le jaborandi {Revue des sciences médicales, t. XI, 1878, p. 767 et suiv.).

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tacilemeiit des sels de pilocarpine : comme l'expérimentation sur l'homme et sur les.animaux a montré que les etîets physiologiques produits par ces sels sont les mêmes au fond que ceux auxquels donne heu le jahorandi, on a remplacé presque complètement, soit dans les études physiologiques, soit dans l'emploi thérapeutique, les infusions de îa plante par les sels dont il s'agit. C'est surtout du chlorhydrate et du nitrate qu'on fait usage, et l'on administre habituellement ces sels par la méthode hypodermique.

L'infusion de jahorandi peut toutefois rendre de grands services, dans des cas déterminés, et l'on peut aussi avoir recours tà l'extrait aqueux, à l'élixir ou à l'extrait alcoolique : ce sont de bonnes préparations, très actives si eUes sont récentes ; mais elles m'ont semblé ne pas conserver longtemps toute leur puissance.

Examinons les effets physiologiques qui se manifestent, chez l'homme, à la suite de l'ingestion d'une infusion de feuilles de jahorandi. La dose est de 3 à 4 grammes de feuilles grossièrement pulvérisées, que l'on fait infuser, comme on le ferait pour des fleurs de tilleuL dans 100 à 150 grammes d'eau. Cette infusion m'a paru plus active lorsqu'on la prépare la veille du jour où l'on veut l'administrer et qu'on la laisse macérer jusqu'au moment de s'en servir; elle est aromatique, et son gont n'a rien de répugnant.

Les effets produits par l'ingestion stomacale d'une infusion de feuihes de jahorandi sont bien connus. On les a observés sur un grand nombre de malades. En outre, divers expérimentateurs ont étudié ces effets sur eux-mêmes; je citerai comme exemple l'observation

prise par M. Yandamme et publiée par M. Alb. Robin K Si l'on a administré à un malade, à la dose que je viens d'indiquer, une infusion de jaborandi, on voit, au bout de quelques minutes , apparaître les phénomènes qui marquent le début de l'action de cette substance.

La peau de la face rougit un peu : il se produit assez souvent dans la tête un sentiment de tension, parfois aussi des sensations de battements artériels ; rarement il y a du vertige ou des bruissements dans les oreilles; il n'y a pas non plus d'ordinaire de troubles de la vue : en somme, les phénomènes du début sont en général peu accusés. Bientôt le tégument cutané offre une légère congestion dans toute son étendue, et en même temps on y constate un peu de moiteur. La salive commence à affluer dans la bouche. Ce sont les manifestations caractéristiques qui commencent.

La sueur se montre, habituellement, au bout de dix à vingt-cinq minutes après l'ingestion de l'infusion de jaborandi ; parfois elle apparaît un peu plus tôt ; dans d'autres cas, elle n'est visible qu'au bout de trente, quarante minutes : il est tout à fait rare qu'elle soit plus tardive. Ce sont d'abord des gouttelettes extrêmement fuies qui perlent sur le front, sur le devant de la poitrine, puis sur les autres régions du tégument cutané : ces gouttelettes grossissent peu à peu, se réunissent, puis forment de petites flaques et finissent par s'écouler vers les parties déclives. La production de sueur augmente ainsi peu à peu et devient quelquefois tellement abondante que le malade peut être dans la nécessité de changer plusieurs fois de chemise.