L - RECHERCHES EXPÉRIMENTALES SUR l’ OPIUM

Dans mon cours de Médecine expérimentale au Collège de France, j’ai examiné cette année les divers moyens contentifs physiologiques que l’expérimentateur est appelé à mettre en usage, dans le but de faciliter l’exécution des expériences sur les animaux vivants. C’est ainsi que j’ai été conduit à examiner les propriétés stupéfiantes de l’opium et de ses alcaloïdes. Mais j’ai rencontré dans cette étude des divergences et des particularités inattendues que je me suis proposé d’examiner de plus près, à cause de l’importance thérapeutique et médicale de l’opium.

L’opium est un mélange d’une grande quantité de substances dont plusieurs diffèrent essentiellement les unes des autres par la nature de leur action sur l’économie animale. Depuis que la chimie est parvenue à séparer

(1) Nous réunissons dans cet appendice un certain nombre de pièces justificatives, et les résumés de quelques travaux récents sur des questions qui ont fait l’objet des leçons contenues dans ce volume.

(2) Comptes rendus de l’Académie des sciences, t. LIX, p. 406, 29 août 1804. — Voyez les leçons VI et VII, consacrées à l’opium et à ses alcaloïdes.

les alcaloïdes actifs de l’opium, un grand nombre de médecins les emploient de préférence à l’opium luimême. C’est une tendance qu’on ne saurait trop encourager dans l’intérêt des progrès de la thérapeutique, ainsi qu’on le verra par les résultats contenus dans ce travail.

L’étude physiologique de l’opium et de ses alcaloïdes que j’ai entreprise demanderait plusieurs années d’expérimentation pour être poussée aussi loin que le permettent les moyens actuels de la physiologie expérimentale. Ce n^est donc point un travail achevé que j’ai l’honneur de présenter à l’Académie, mais seulement une sorte d'introduction dans laquelle je traiterai d’une manière générale et comparative des propriétés soporifiques et toxiques de six des principes les plus actifs de l’opium, savoir : la morphine, la narcéine, la codéine, la narcotine, la papavérine et la thébaïne (1).

I. — Propriétés soporifiques des alcaloïdes de l’opium. — Les expériences sur les animaux m’ont appris que, parmi les six principes de l’opium que j’ai cités plus haut, trois seulement possèdent la propriété de faire dormir : ce sont la morphine, la narcéine et la codéine. Les trois autres, la narcotine, la papavérine et la thébaïne, sont dépourvus de vertu soporifique, de sorte qu’à ce point de vue ce sont non-seulement des substances étrangères dans l’opium, mais encore des matières dont l’activité

(1) J’ai expérimenté avec des substances aussi pures que possible, que j’ai demandées d’une manière spéciale aux maisons Ménier, de Paris, et Meck, de Darmstadt. Je dois également à l’obligeance deM. Guillemette, pharmacien distingué de Paris, des produits, et particulièrement de la narcéine, qu’il a préparés et purifiés lui- même avec le plus grand soin.

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propre peut contrarier ou modifier l’effet dormitif des premières.

De ce que la morphine, la narcéine et la codéine sont. soporifiques, il ne faudrait pas en conclure que ces trois, substances sont identiques dans leurs propriétés physio-^ logiques et thérapeutiques. L’expérience montre au con-.. traire que ces substances ont des vertus spécifiques, car chacune d’elles fait dormir à sa manière et en procurant un sommeil caractéristique. J’ai employé la morphine et la codéine à l’état de chlorhydrate, dans des solutions de. 5 grammes de sel sur 100 grammes d’eau distillée. . La narcéine étant plus soluble, je l’ai souvent employée directement dans des solutions à la même dose.

. J’ai donné les substances soporifiques tantôt dans l’estomac ou dans le rectum, tantôt je les ai injectées dans les veines, dans la plèvre, dans la trachée ou dans, le tissu cellulaire sous-cutané.

J’examinerai ailleurs les différences qui peuvent résulter de ces divers modes d’administration ; mais pour, les résultats généraux que je vais mentionner aujourd’hui, je ferai surtout allusion aux injections dans le tissu, cellulaire sous- cutané. Cette manière d’agir donne une absorption plus régulière de la substance active, et fournit, par suite, des résultats plus sûrs et plus comparables. Je pense même, à raison de ces circonstances, que l’absorption sous-cutanée, qui n’a été employée jusqu’ici sur. l’homme que par exception, devra devenir une méthode générale pour Tadministration de tous les médicaments énergiques et à l’état de pureté.

L’injection dans le tissu cellulaire sous-cutané d’un.

OProM ET SES ALCALOÏDES. 507

centimètre cube d’une dissolution de chlorhydrate de morphine à 5 pour 100, contenant par conséquent 5 centigrammes de sel, suffit très-bien pour endormir profondément un jeune chien de moyenne taille.

Quand les chiens sont adultes ou plus grands, il faut une dose plus forte. D’ailleurs, on peut, ainsi qu’on le verra plus loin en parlant des effets toxiques de la mor-: phine, doubler, tripler et même décupler la dose, et produire ainsi un sommeil de plus en plus profond, sans autres inconvénients que quelques accidents insignifiants pour la vie de l’animal.

Quand les chiens sont ainsi profondément stupéfiés par la morphine, ils sont comme des machines vivantes devenues inertes, très-commodes pour l’observation et l’expérimentation physiologique. Quand on place les chiens sur le dos, dans un appareil contentif en gouttière, ils y restent pendant des heures entières profondément endormis et sans faire aucun mouvement; on peut les maintenir dans toutes les positions et même la gueule ouverte sans qu’ils montrent aucune résistance, ce qui permet de pratiquer avec la plus grande facilité les opérations physiologiques longues et délicates.

Les animaux ne sont pas insensibles; cependant, si le sommeil causé par la morphine est très-profond, la sensibilité se trouve considérablement émoussée, en même temps que les nerfs de la sensibilité sont devenus trèsparesseux. En effet, quand on pince les extrémités, même avec force, l’animal ne manifeste d’abord aucune sensation douloureuse, de sorte qu’on le croirait insensible; mais après l’épreuve réitérée deux ou trois fois, l’animal

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éprouve de la douleur et s’agite. Dans cés conditions, et surtout quand le sommeil tend à diminuer, les animaux sç montrent surtout sensibles aux bruits soudains. Quand on frappe sur la table ou qu’on détermine tout à coup le bruit d’une chute d’eau en ouvrant un robinet non loin de là, le chien tressaille et se réveille en sursaut; souvent même il se lève et s’enfuit comme effaré, mais pour s’arrêter bientôt et retomber dans le narcotisme. Quand on reproduit souvent ces bruits, l’animal finit par s’y habituer et ne plus s’en émouvoir, ce qui est le contraire pour le pincement, ainsi que nous l’avons dit plus haut.

La durée et l’intensité du sommeil morphéique sont naturellement en rapport avec la dose de la substance absorbée ; mais ce qu’il importe d’examiner ici, c’est la nature du réveil, qui est caractéristique. Les chiens, en se réveillant, ont constamment le même aspect; ils sont souvent effarés, les yeux hagards, le train postérieur surbaissé et à demi paralysé, ce qui leur donne la démarche tout à fait analogue à celle d’une hyène. Quand on appelle les chiens dans cet état, ils se sauvent comme effrayés ; ils ne reconnaissent pas leur maître et cherchent à se cacher dans les endroits obscurs. Ces troubles intellectuels des animaux ne durent quelquefois pas moins de douze heures, et ce n’est qu’après ce temps que l’animal est revenu à son humeur normale.

Si nous comparons maintenant le sommeil de la codéine à celui de la morphine, nous verrons qu’ils diffèrent essentiellement l’un de l’autre. 5 centigrammes de chlorhydrate de codéine injectés sous la peau peuvent également suffire pour endormir- un jeune chien de taille

moyenne. Si Jes chiens sont adultes ou plus grands, il faut également augmenter la dose pour obtenir le même effet. Mais quelle que soit la dose, on ne parvient jamais à endormir les chiens aussi profondément par la codéine que par la morphine. L’animal peut toujours être réveillé facilement, soit par le pincement des extrémités, soit par un bruit qui se fait autour de lui. Quand on met le chien sur le dos dans la gouttière à expérience, il y reste tranquille, mais cependant l’animal a plutôt l’air d’étre calmé que d’être vraiment endormi. Il est très- excitable, au moindre bruit il tressaille des quatre membres, et si l’on frappe fortement et subitement sur la table où il se trouve couché, il ressaute et s’enfuit. Cette excitabilité n’est que l’exagération d’un semblable état que nous avons déjà vu dans la morphine ; comme elle, on la voit disparaître par les excitations ‘répétées.

La codéine émousse beaucoup moins la sensibilité que la morphine et elle ne rend pas les nerfs paresseux comme elle, d’où il résulte que pour les opérations physiologiques la morphine est de beaucoup préférable à la codéine. Mais c’est surtout au réveil que les effets de la codéine se distinguent de ceux de la morphine. Les animaux codéinés à dose égale se réveillent sans effarement, sans paralysie du train postérieur et avec leur humeur naturelle ; ils ne présentent pas ces troubles intellectuels qui succèdent à l’emploi delà morphine. Parmi les expériences très-nombreuses que j’ai faites à ce sujet, je me bornerai à rapporter un exemple qui met bien en évidence la différence que je signale.

Deux jeunes chiens habitués à jouer ensemble, et tous

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deux d’une taille un peu au-dessous de la moyenne, reçurent dans le tissu cellulaire sous-cutané , de l’aisselle, et à l’aide d’une petite seringue à tube piquant, l’un 5 centigrammes de chlorhydrate de morphine dissous dans 1 centimètre cube d’eau, et l’autre 5 centigrammes de chlorhydrate de codéine administrés de la même manière. Au bout d’un quart d’heure environ, les deux chiens éprouvèrent des effets soporifiques. On les mit tous deux sur le dos dans la gouttière à expérience et ils dormirent tranquilles à peu près trois ou quatre heures. Alors les deux animaux réveillés présentaient le contraste le plus frappant. Le chien morphiné courait avec une démarche hyénoïde et l’œil effaré, ne reconnaissant plus personne et pas même son eamarade codéiné qui en vain l’agaçait et lui sautait sur le dos pour jouer avec lui. Ce n’est que le lendemain que le chien à la morphine reprit sa gaieté et son humeur ordinaire. Deux jours après, les deux chiens étant très-bien portants, je répétai exactement la même expérience, mais en sens inverse, c’est-à-dire que je donnai la codéine à celui qui avait eu la morphine, et ûce versâ. Les deux chiens dormirent à peu près aussi longtemps que la première fois, mais au réveil les rôles des deux animaux furent complètement intervertis comme l’avait été l’administration des substances. Le chien qui, deux jours auparavant, étant codéiné, s’était réveillé alerte et gai, était aujourd’hui ahuri et à demi paralysé à la suite du sommeil raorphéique, tandis que l’autre s’était réveillé vif et joyeux.

Le sommeil produit par la narcéine participe à la fois de la nature du sommeil de la morphine et de la codéine.

en même temps qu’il en diffère. La narcéine est la substance la plus somnifère de l’opium : à doses égales, avec la narcéine les animaux sont beaucoup plus profondément endormis qu’avec la codéine, mais ils ne sont pourtant pas abrutis par un sommeil de plomb comme avec la morphine. Leurs nerfs de sensibilité, quoique émoussés, ne sont point frappés d’une paresse très-appréciable, et les animaux manifestent assez vite les sensations douloureuses à la suite du pincement des extrémités. Mais ce qui caractérise plus particulièrement le sommeil narcéique, c’est le calme profond et l’absence de l’excitabilité au bruit que nous avons remarqués dans la morphine et trouvés au summum d’intensité dans la codéine. Au réveil, les animaux endormis par la narcéine reviennent très-vite à leur état naturel. Ils ne présentent qu’à un beaucoup moindre degré la faiblesse du train postérieur et l’effarement, et en cela le réveil de la narcéine se rapproche de celui de la codéine.

J’ajouterai que le sommeil de la narcéine est très-con- Venable pour les opérations physiologiques ; les chiens affaissés dans un sommeil profond de plusieurs heures ne font aucune résistance, et s’ils se plaignent, ils ne cherchent pas à s’enfuir ni à mordre.

Les animaux sont alors dans un état tel, qu’on ne croirait pas qu’ils puissent en revenir. A la Société de biologie, dans une séance du mois de juillet dernier, j’ai injecté sous la peau de l’aisselle d’un jeune chien 7 à 8 centigrammes de narcéine en dissolution dans 2 centimètres cubes d'eau. Au bout d’un quart d’heure environ, l’animal fut pris d’un sommeil qui devint si profond, que,

API^ENDICE.

pour convaincre le président ainsi que plusieurs membres de cette laborieuse Société, si utile par la nature de ses travaux à l’avancement des sciences médicales, je fus obligé de renvoyer le chien dans la séance suivante pour montrer qu’il n’était pas mort.

En résumé, les trois substances soporifiques contenues dans l’opium présentent chacune un sommeil jusqu’à un certain point caractéristique. J’ai constaté ce résultat non-seulement sur des chiens, mais encore sur des chats, des lapins, des cochons d’Inde, des rats, des pigeons, des moineaux et des grenouilles. Chez tous, les effets des trois substances offrent les mêmes, caractères et les mêmes différences, sauf la susceptibilité spéciale des animaux. Les rats blancs albinos, qui sont très -faciles ànarcotiser, sont également très-propres à manifester les différences que nous avons signalées entre les sommeils de la morphine, de la codéine et de la narcéine. En mettant dans une même cage trois rats endormis par ces trois substances, quand on fait vibrer, même très-légèrement, les barreaux de la cage, le rat codéiné et le rat morphine tressaillent, mais le premier beaucoup plus que le second, tandis que le rat narcéiné ne bouge pas et reste endormi. Au réveil, le rat à la codéine reprend ses allures le premier, ensuite celui à la narcéine, et enfin le rat à la morphine reste abruti pendant longtemps.

Les différences que j’ai signalées entre la morphine et la codéine étaient déjà connues des médecins -, ils avaient observé chez l’homme que la morphine procure un sommeil lourd avec des maux de tête consécutifs, tandis que la codéine donne au contraire un sommeil beaucoup

ALCALOÏDES DE l’oPIDM.

plus léger sans maux de tête au réveil. Mais la narcéine n’avait pas été encore essayée sur l’homme. D’après les résultats très-nets de mes expériences, deux médecins de Paris, bien connus par leurs travaux scientifiques, M. le docteur Debout, directeur du Bulletin général de thérapeutique, et M. le docteur Béhier, médecin derhôpital de la Pitié, ont fait des essais sur l’homme qui concordent complètement avee les effets de la narcéine que j’ai observés sur les animaux. Je me borne à signaler ces résultats, parce qu’ils sont en voie de publication ; mais je ferai seulement remarquer que, dès aujourd’hui, on peut considérer que la narcéine est entrée définitivement dans la thérapeutique de l’homme à l’égal des deux autres substances soporifiques de l’opium.

Je ferai remarquer que les animaux, de même que l’homme, sont’ beaucoup plus sensibles aux effets de la morphine, de la codéine et de la narcéine quand ils sont jeunes que quand ils sont adultes. Ils présentent en outre une même accoutumance rapide aux effets soporifiques des trois substances, de sorte que, pour obtenir les résultats dont nous avons parlé, U convient de prendre des animaux neufs, car j’ai constaté que ces phénomènes d’accoutumance sont quelquefois de longue durée.

II. — Propriétés toxiques des alcaloïdes de l'opium. — Les six principes de l’opium que j’ai étudiés sont tous des poisons, mais il n’y aucune relation à établir entre leurs propriétés toxiques et leur action soporifique. J’ai été amené a faire des recherches sur l’action toxique de ces substances, parce que j’avais observé, en stupéfiant les animaux pour des opérations physiologiques, que