C. BERNARD

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l’extrait gommeux d’opium était relativement plus dangereux que la morphine. En effet, les expériences me montrèrent bientôt que la morphine était un des alcaloïdes les moins toxiques de l’opium, et que la thébaïne en était le principe le plus actif comme poison. Pour donner une idée de la différence qui existe entre les deux alcaloïdes, je dirai que 1 décigramme de chlorhydrate de thébaïne dissous dans 2 centimètres cubes d’eau distillée et injecté dans les veines d’un chien du poids de 7 à 8 kilogrammes, le tue en cinq minutes, tandis que j’ai pu injecter jusqu’à 2 grammes de chlorhydrate de morphine dans les veines d’un animal de même taille sans amener la mort. Après la thébaïne arrive, pour la toxicité, la codéine, qui est également beaucoup plus dangereuse que la morphine. L’opinion contraire existe parmi les médecins qui prescrivent chez l’homme la codéine à plus haute dose que la morphine. La cause d’erreur est venue de ce que, dans l’usage, la morphine produit très-vite et bien longtemps avant qu’on ait atteint une dose toxique, des accidents tels que céphalalgie et vomissements; tandis que la codéine, qui endort peu, ne produit point ces accidents au même degré, quoique beaucoup plus toxique. La dose de chlorhydrate de codéine qui, injectée dans les veines, tue un chien, est bien inférieure à la dose de chlorhydrate de morphine qui peut être injectée de même sans amener la mort.

Mais les principes de l’opium sont à la fois toxiques et cônvulsivants, c’est-à-dire qu’ils amènent la mort avec des convulsions tétaniques violentes. Ces convulsions sont suivies pour quelques-uns d’entre euXj et particu-

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lièrement pour la thébaïne, de l’arrêt du cœur et d’une rigidité cadavérique rapide, comme cela se voit pour les poisons musculaires. La narcéine fait seule exception ; elle n’est point excitante ni convulsivante ; portée à dose toxique, les animaux meurent dans le relâchement.

Je me borne pour le moment à ces indications sommaires, l’action toxique des alcaloïdes de l’opium devant être reprise analytiquement pour chacun d’eux en particulier avec le plus grand soin; car c’est seulement au moyen d’études de ce genre que l’on trouvera l’explicaiion de l’action soporifique et des actions médicamenteuses diverses de ces substances,

L’opium a déjà été l’objet d’un grand nombre d’expériences isolées ; mais, comme on le voit, ces études sont insuffisantes. Il faut reprendre méthodiquement et analytiquement l’étude de chaque alcaloïde de l’opium avec les moyens que la physiologie expérimentale met à notre disposition. C’est à ce propos que je donnerai l’historique des recherches qui m’ont précédé, et que j’ai négligées dans l’aperçu général que je donne aujourd’hui,

III. — Conclusions et réflexions. — Il y a trois propriétés principales dans les alcaloïdes de l’opium : 1" action soporifique; 2“ action excitante ou convulsivante ; o" action toxique.

Voici l’ordre dans lequel on peut ranger les six principes que j’ai étudiés, relativement à ces trois propriétés. Dans l'ordre soporifique nous avons au premier rang la narcéine, au second là morphine et au troisième la codéine^ Les trois autres principes sont dépourvus de propriété soporifique. Dans l’ordre convulsivant, nous trouvons : l^la

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thébaïne; 2° lapapavérine ; 3“ la narcotine; 4“ la codéine; 5“ la morphine; 6“ la narcéine. Dans l’ordre de l’action toxique, nous avons : 1“ la thébaïne ; 2" la codéine ; 3" la papavérine; 4“ la narcéine; 5" la morphine; 6“ la narcotine.

Pour obtenir les classifications qui précèdent, il faut nécessairement expérimenter sur des animaux extrêmement comparables, parce qu’il y a des nuances que l’on ne saisirait pas sans cela. Telle est la différence de toxicité entre la morphine et la narcéine, qui est très-faible. 11 serait impossible d’obtenir ces résultats comparatifs sur des chiens ou sur des lapins, par exemple, parce que ces animaux varient de taille, d’âge, de race, etc. Il faudrait également bien se garder de conclure d’après des expériences faites sur des animaux qui auraient déjà été soumis à l’action des préparations de Topium, car l’accoutumance pour toutes les actions est si rapide et si grande, que jamais, dans ce cas, une seconde expérience ne ressemble exactement à la première.

On voit donc qu’en physiologie plus que partout ailleurs, et cela à cause de la complexité des sujets, il est plus facile de faire de mauvaises expériences que d’en réaliser qui soient bonnes, c’est-à-dire comparables. C’est là la cause des contradictions si fréquentes qu’on rencontre parmi les expérimentateurs, et c’est un des principaux, obstacles à l’avancement de la médecine et de la physiologie expérimentales. Les grenouilles sont des animaux qui sont plus comparables entre eux que les chiens, mais elles n’étaient pas assez sensibles pour nos expériences. Nous avons choisi, à cause de cela, des

ALCALOÏDES DE l’oPIÜM.

jeunes moineaux qu’on trouve en très-grande quantité à Paris au printemps. Ces animaux, sortant tous du nid, par conséquent de même âge et de même taille, sont aussi comparables que possible et en outre trèssensibles aux actions toxiques, soporifiques et convulsivantes. Pour administrer les solutions actives, je me servais de la petite seringue à vis de Pravaz, munie d’un tube fin et piquant. Par ce moyen je portais dans le tissu cellulaire sous-cutané, goutte à goutte, la substance active et avec une précision en quelque sorte mathématique.

Comme je le disais en commençant, tout ceci n’est encore qu’une ébauche, et quoique les résultats que j’ai signalés dans cette Note soient établis sur plus de deux cents expériences, on voit cependant que l’étude n’est qu’à gon début, quand on pense qu’il faut même, avant d’aborder le mécanisme de l’action intime de chacune de ces substances, déterminer leurs effets sur la digestion, la circulation, lés sécrétions, les excrétions, et expliquer encore les phénomènes si singuliers d’accoutumance des organes aux effets des®opiacés, etc.

J’ai désiré seulement, pour aujourd’hui, attirer l’attention des physiologistes et des médecins sur des études que je considère comme la base de la thérapeutique scientifique. Ces recherches sont si longues et ces questions si difficiles, qu’il n’est pas trop des efforts de tous pour les résoudre, et chacun doit le désirer ardemment. La thérapeutique offre déjà assez de difficultés par ellemême sans qu’on vienne encore les augmenter en continuant d’employer des médicaments complexes comme

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ropium, qui n’agissent que par une résultante souvent variable. Il faut analyser les actions complexes et les réduire à des actions plus simples et exactement déterminées, sauf à les employer seules ou à les associer ensuite si cela est nécessaire. Ainsi, avec l’opium, on n’obtiendra jamais l’effet de la narcéine, qui procure le sommeil sans excitabilité; mais on pourra au contraire trouver des effets très-variables qui dépendront d’une susceptibilité individuelle plus grande pour tel ou tel des principes actifs qui le composent. Les expériences sur les animaux permettent seules de faire convenablement des analyses physiologiques qui éclaireront et expliqueront les effets médicamenteux qu’on observe chez l’homme. Nous voyons, en effet, que tout ce que nous constatons chez l’homme se retrouve chez les animaux, ^ivice versât seulement avec des particularités que la diversité des organismes explique ; mais, au fond, la nature des actions physiologiques est la même. Il ne saurait en être autrement, car sans cela il n’y aurait Jamais de science physiologique ni de science médicale.

Enfin, Je terminerai par une remarque qui ressort naturellement de notre sujet. On voit, par l’exemple de l’opium, que le même végétal forme des principes dont l’action sur l’économie animale est fort différente et en quelque sorte opposée. On peut donc retirer plusieurs médicaments très-distincts de la même plante, et pour l’opium en particulier Je pense que chacun de ses principes est destiné à devenir un médicament particulier, d’autant plus qu’il est de ces principes qui possèdent une influence très-marquée sur l’organisme sans être toxiques,

APOMORPHINE.

en raison de l’énergie de cette action. C’est ainsi que le chlorhydrate de narcoline, par exemple, possède une propriété convulsivante très-grande, quoiqu’il soit le principe de l’opium le moins toxique parmi ceux que nous avons examinés. Il n’est donc plus nécessaire de croire que les plantes de la même famille doivent avoir toujours les mêmes propriétés médicinales, quand nous voyons le même végétal fournir des produis actifs si variés dans leurs propriétés physiologiques.

H, — NOTE SCR l’ APOMORPHINE (1).

Dans ces dernières années, et plus spécialement dans le courant de l’année 1874, l’attention des physiologistes et des médecins a été attirée sur une substance dérivée de la morphine et à laquelle on a reconnu les propriétés émétiques les plus énergiques. Gomme d’autre part cette substance produit, quelques phénomènes de vomissement et d’excitabilité analogues à ceux que nous a offerts l’étude de Talcaloïde de l’opium, nous avons pensé qu’il serait intéressant de résumer ici les résultats obtenus dans les expériences faites avec cette substance. Nous voulons parler de Vapomorphine.

Vapomorphine est un dérivé de la morphine obtenu par l’action des acides sur cette substance. Arppe, élève de Wohler, la produisit pour la première fois en 1845 en faisant agir Facide sulfurique sur la morphine (2). Deux

(1) Voy., leçons VII et VIII, les effets excitants de la morphine.

(2) Voy., pour la question historique, V. Bourgeois, De Vapomorphine. (Thèse de Paris, 1874, n® 19.)

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ans après Laurent et Gerhardt étudièrent cette subslance au point de vue chimique (1). Mais ses effets physiologiques ne furent bien étudiés pour la première fois que par deux Anglais, Mathiessen et Wright, qui donnèrent à cette substance le nom apomorphine (2).

Vapomorphine dont on s’est servi le plus généralement pour les expériences entreprises dans ces derniers temps, résulte de l’action de l’acide chlorhydrique sur la morphine : c’est le procédé de Mathiessen et Wright qui est mis en usage à cet effet. Ce procédé assez compliqué consiste à placer dans un tube, que l’on ferme à la lampe, une partie de morphine pure pour dix parties, d’acide chlorhydrique à 35 degrés : on chauffe ce tube au bain de sable, pendant deux ou trois heures à une température de 145 degrés. On a alors dans le tube un mélange complexe, forihé de chlorhydrate de morphine,- d’acide chlorhydrique et enfin de chlorhydrate d’apomorphine. Pour isoler ce dernier on dissout le tout dans l’eau, et neutralisant la liqueur par un grand excès de bicarbonate de soude, on précipite la morphine et l’apomorphine. Pour éliminer la morphine on traite par l’éther ou le chloroforme qui ne dissolvent que l’apomorphine. Enfin par l’addition d’un peu d’acide chlorhydrique dans la solution éthérée, on obtient des cristaux de chlorhydrate d’apomorphine.

Ces cristaux sont solubles dans l’eau ^ et en ajoutant à cette dissolution du bicarbonate de soude, on isole l’alca-

(1) Joum. de chimie et de physique, 2® série, 1. 24, p. 112.

(2) Voy. Vulpian, in Journal: l’École de médecine, 1874, p. 65*

APOMORPHÎNE. 52i

loïde, sous forme d’une substance d’une blancheur éclatante, dont la formule est C^H^’^AzO^.

Mais on ne se sert en physiologie, comme en thérapeutique, que du chlorhydrate d’ apomorphine ^ vu sa solubi- . lité (C‘"H‘’AzO"HCl) (l).

Mode d’emploi. — Le chlorhydrate d’apornorphine peut être ingéré dans l’estomac ou injecté dans le tissu cellulaire sous-cutané; nous ne nous occuperons que de ce dernier mode d’administration.

On se sert le plus avantageusement, pour Finjection sous-cutanée, d’une solution au centième. Cette solution n’amène jamais d’accidents locaux dans les points où a été faite l’injection. -

Pour le chien, il faut injecter au moins â milligrammes d’apomorphine pour obtenir les résultats que nous allons indiquer. Chez l’homme, cette dose est le plus souvent • insuffisante, et les effets ne commencent en général à se manifester qu’après l’injection de 6 milligrammes.

Cependant, avec de l’apomorphine provenant de chez Duvernoy (de Stuttgard), M. C. David a obtenu des vomissements chez le chien à partir de 4/2 ou 2 milligrammes (2). Avec la même apomorphine, l’homme a éprouvé l’effet émétique déjà à la dose de 3 ou ù milligrammes.

Effet physiologique. — D’après les expériences de M. Bourgeois, l’apomorphine est à peine toxique à des

(1) Voy., page 171 (VP leçon), la formule de la morphine.

(2) C. David, IVofe sur l’action physiologique de l’apomorphine {Corript.rend, de VAcad. des sciences, 24 août 1874).

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doses même considérables : il serait même difficile d’empoisonner un chien avec de l’apomorphine.

Au bout de cinq ou six minutes après l’injection d’apomorphine, les vomissements se produisent, précédés d’une période nauséeuse très-courte ou même tout à fait nulle. Du reste, sous le rapport des nausées, il y a des différences individuelles très-grandes. M. Bourgeois, dans les expériences qu’il a faites sur lui-même, n’a constaté aucune nausée ; au contraire, M. Vulpian, chez un malade qui vomissait très-difficilement, a observé après l’injection de chlorhydrate d’apomorphine (1 centigramme dans 1 gramme d’eau) des nausées très-fortes avec pâleur de la face et tendance à la syncope (1).

Le vomissement arrive en somme très-brusquement, se renouvelle trois ou quatre fois, puis le malade est trèsrapidement remis. L’apomorphine n’a pas d’action déprimante comme les autres vomitifs, et en particulier le tartre stibié. Les animaux que l’on fait vomir par l’apomorphine, se mettent à courir aussitôt après l’expérience avec autant de vivacité^qu’ avant.

Il était intéressant de connaître comment l’action de l’apomorphine peut être modifiée par divers agents. Nous trouvons à ce sujet de nombreux résultats dans la note déjà citée de M. G. David (2).

« Le chloroformée donné à dose résolutive retarde l’action de l’apomorphine, chez le chien, jusqu’à la période

(1) Voy., pour les applications de l’apomorphine, A. Mœrz, Beürage für praktîsdie Anwendung des sahsauren Apomorphïns {Prager Vierteljahrsch. f. prakt. Heilk., 1872, t. XXIX, p. 77). — Juràsz, Apomorphin aïs expectorans {Centralblatt, 187A, n“ 32, p. A99).

(2) Acad, des sciences, 24 août 1874.

APOMORPHINE.

de réveil. Les vomissements sont produits alors par les mêmes doses que chez l’animal normal.

» Le chlorhydrate d’apomorphine, administré pendant la période de réveil, agit aux mêmes doses et dans le même temps que sur l’animal non chloroformé.

» Le chloral, injecté dans les veines, suspend absolument l’action de l’apomorphine (1).

» La morphine, déjà à la dose de 3 centigrammes, chez des chiens de taille moyenne, empêché l’action de l’apomorphine de se produire. L’usage de l’apomorphine serait donc inutile dans le cas d’empoisonnement aigu par la morphine.

» Nous avons obtenu des vomissements avec la dose de h milligrammes chez un homme qui, habitué à la morphine, en prenait quotidiennement environ 16 centigrammes en injection sous-cutanée,

» La section des nerfs vagues, pratiquée chez le chien avec ou sans le secours du chloroforme, ne' modifie en rien l’action de l’apomorphine (2), »

Action excitante de r apomorphine (3). — « Le chlorhydrate d’apomorphine produit chez certains animaux, tels que le chat, le pigeon, le lapin, le rat et le cochon d’Inde, une excitation particulière, que l’on doit attribuer à une action spécifique de l’apomorphine sur les centres nerveux (4),

(1) Voy. aussi Harnack, Archiv fur eo^perîm, Pathol, und Pharmak., vol. II, p. 254.

(2) Voy. aussi Chouppe, Société de biologie, 18 juillet 1874.

(3) -C. David, /oc. Cî7., p. 539.

(4) Mêmes observations faites par MM. Siebert et Harnack, mais seulement sur le lapin et le chat {Archiv der Beilkunde, 1871, p. 522).

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» Les chats, après l’injection de 2 à 35 milligrammes d’apomorphine, présentent presque immédiatement tops les signes de la frayeur. Quelques minutes plus tard ils ge réfugient dans un coin obscur de la chambre, font alter-: nativement quelques pas en avant et quelques pas en. arrière et flairent le sol en portant brusquement la tête en avant et sur le côté. Ce phénomène est accompagné d’une salivation assez abondante. Cette agitation avait été attribuée par M. Siebert à un état nauséeux, précédant le vomissement. M. Harnack rejette cette interprétation, e nous nous rangeons à son opinion II résulte de nos expériences, en effet, que l’agitation se présente aussi lorsque la dose d’apomorphine n^est pas suffisante pour donner lieu au vomissement. De plus' elle n’est pas toujours interrompue par l’arrivée de la période vomitive; une fois même, nous l’avons vue ne se présenter qu’aprèsle vomissement.

n D’autres vomitifs (tartre stibié et ipéca) donnent lieu à des vomissements précédés de nausées manifestes, sans qu’il se présente aucun symptôme semblable à ceux que produit l’apomorphine. Cette agitation est bien plutôt analogue à celle que nous allons retrouver chez le lapin, le rat, le cochon d’Inde.

» Les lapins, quelques minutes après l’injection souscutanée de 6 à 8 milligrammes d’apomorphine, se précipitent d’un coin à l’autre de leur cage, se heurtent contre ses parois, frappent à tout moment des pieds de derrière en poussant de petits cris. Ils s’effrayent au moindre mouvement fait autour d’eux. Pendant ce temps la respiration est rapide et bruyante.

APOMORPHINE.

» Le pigeon, immédiatement après l’injection de 1/2 à k milligrammes d’apomorphine, s’agite, sautille, crie, picote avec fureur indifféremment les taches du sol ou les graines qu’on lui offre, -becquette ses plumes comme s’il était atteint de vives démangeaisons. 11 pique aussi de son bec les autres pigeons placés à côté de lui, et dont les allures sont très-différentes. Cet état peut durer plus d’une heure et demie, et n’est pas modifié par les régurgitations qui surviennent lorsque la dose est suffisante pour produire le vomissement (ù- milligrammes). Chez deux pigeons auxquels nous avions enlevé lé cerveau, l’agitation ne s’est pas reproduite.

» Le rat, à la dose de 2 à 4 milligrammes, entre dans une agitation continuelle. Il est dans un état analogue à l’ivresse, se dresse sur ses pattes, se laisse tomber en arrière, fait des efforts incessants pour s’échapper. Cette agitation cesse au bout d’une heure ou deux.

» Le cochon d’Inde, trois ou quatre minutes après l’injection de 1/2 à 12 milligrammes d’apomorphine, devient très-craintif. Peu après, il se met à ronger sans interruption tout ce qui se présente devant lui, les dalles du sol, les pieds delà table, etc. Ce symptôme est quelquefois accompagné d’une salivation assez abondante. L’agitation peut durer deux heures et plus. »