HISTORIQUE

C'est à MERRITT et PUuTNAM (41) que revient le mérite d’avoir les premiers eu l’idée d'utiliser un dérivé de l’hydantoïne dans le traitement de l’épilepsie. En 1937, ils découvraient un anti-convulsivant dans un composé de lhydantoïine : le diphényl hydantoïnate de soude. Ils expérimentaient sur des chats, chez lesquels ils provoquaient des crises d’épilepsie par électrochoc, crises qu'ils essayaient de réduire en employant des composés chimiques nouveaux. Parmi ces derniers, le diphényl hydantoïnate -de sodium fut celui qui, pour la moindre dose, avait l'action la plus efficace et le pouvoir hypnotique le plus faible. Ce produit fut étudié du point de vue pharmacologique et toxicologique par KRAYER, KANN et GRUZHIT (32) ; dès septembre 1938 paraissaient les premières publications.

Tant en Amérique qu'en France ce produit fit Vobjet de nombreuses expérimentations ; en France, GLEY (31), en 1941, reprit les travaux américains et ‘expérimenta sur le chien ; TIFFENEAU et Mlle BEau- VALLET (56), en 1943, montraient que la diphényl hydantoïne exerçait sur le système nerveux central de légers effets dépresseurs encéphaliques et qu’elle

possédait en outre des propriétés inhibitrices médullaires très nettes qui permettaient d’affaiblir ou de: supprimer les secousses convulsives rythmées provoquées par la strychnine chez le chien chloralosé : cette propriété anti-convulsivante leur a servi de test pour apprécier comparativement l'efficacité des nouvelles hydantoïnes disubstituées.

Sur le plan clinique, MERRITT et PUTNAM-: (44), au Congrès de Copenhague de 1939, apportaient une Statistique de 350 malades traités par le diphényl hydantoïnate de soude ; en France, BAUDOUIN (3ÿ PAGNIEZ (46), PLicHerT (48) en 1940, BERGOUIGNAN (6) en 1942 apportaient les effets de cette thérapeutique.

En même temps que les publications françaises, les . publications anglo-saxonnes se multipliaient et, au fur et à mesure, apparaissaient les différents accidents qui feront l’objet de cette étude. 32

Pour tenter de réduire le nombre des accidents, que MERRITT et Purnam (44) évaluaient déjà à 10% des cas traités, et obtenir une action thérapeutique: plus efficace avec des doses moindres, on pensa à associer le diphényl hydantoïnate de soude au gardénal ; cette association, préconisée en 1940 par COHEN, SHOWTACK et MYERsOoN (16), avait acquis en . même temps les suffrages des auteurs français ; Devic, Loras et BaLiver (20) expliquaient la bonne tolérance des malades à cette thérapeutique par l’action physiologique opposée de ces deux médicaments. sur le cortex central. =

REMOND (52), le 11 mars 1943, présentait à la Société de Thérapeutique un nouveau produit qui semblait avoir plus d'efficacité et moins d'effets toxiques que le diphényl hydantoïnate de soude ; il s’agissait de son dérivé méthylé, la 3 méthyl diphényl hydantoïne : cet auteur donnait les bons résultats obtenus sur 10 malades dont la moitié suivaient le traitement depuis un an. |

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De leur côté, les Laboratoires Sandoz, dès 1931, ludiaient déjà les dérivés de l'hydantoïne, à la recherche d’un produit ayant le maximum d’efficacité pour une dose et une toxicité moindre ; ce fut la 3 méthyl 5,9 phényl éthyl hydantoïne, qui parut être la plus efficace et la mieux tolérée ; les premières expériences cliniques furent publiées par Los- €ALZO (85) en 1945, qui expérimentait avec l’« hydantal », combinaison de la méthyl phényl éthyl hydantoine (0,2 gr.), avec le gardénal (0,1 gr.) ; les études furent poursuivies, tout particulièrement par Kozoz (82), Rusxin (91) et LENNoOx (84) ; et, peu à peu, on constata que les effets toxiques de ce produit égalaient et même dépassaient ceux dus au diphényl hydantoinate de soude.

Enfin, plusieurs autres dérivés de l’hydantoïne ont été expérimentés cliniquement :

M. G. PETTERMAN (103), en 1948, préconisa la « thyphénytoïne» (5,5 phényl thiényl hydantoïne), dont les propriétés anti-convulsivantes avaient été démontrées chez le chat soumis à l’électrochoc ; d'après l’auteur, ce produit serait deux fois moins toxique que le diphényl roue de soude et améliorerait le petit mal.

En France enfin, BaupouiIN et THuiLiER (94), en 1949, ont employé la 5,5 diméthyl 2,4 dithio hydantoine.

. En France, ne sont couramment employés que les produits suivants :

— Ja 5,5 diphényl hydantoine (Dihydan) et son dérivé sodique soluble le 5,5 diphényl hydantoïnate de soude (Solantyl) ; ces deux pro-

duits ayant une action analogue, nous les désignerons indifféremment tous deux IPS:

SL CTAUT

—. Ja 3 méthyl 5,5 diphényl hydantoiïne (Mélantoïine-MD.P.H.) ; à notre connaissance il n'a élé publié à ce jour aucun cas d'accident imputable à ce produit ;

— la 3 méthyl 55 phényl éthyl hydantoïne (Sédantoïnal-M.P.E.H.) ;

— da 5,5 diméthyl 24 dithio hydantoïne (Thiomédan-D.M.D.T.H.).

Enfin les pays anglo-saxons emploient la thyphénytoïine où phéthénylate de soude (Thiantoine).

PTE

Les hydantoïnes sont des dérivés de la glycolylurée, de la même façon que les barbituriques sont dérivés de la malonylurée :; la parenté chimique de ces corps est évidente.

Acide glycolique

H 0 h Dante Dc=0 H207 cer H=NT C N j Ji !

H 0 H Uree Malonyluree (( larbilurique ) H à H2 H l [Ni | H=N 0 N = C= 0 | 0 H- N c .N 1 { Ÿ H (a) H

Urée Glycolylurée (hydanboine)

À partir de ce noyau primitif, on a formé les

dérivés suivants :

35 D/phél Hidonbire

EE. die. -C0 Ko | ..

cons” co N-cHs

3 Méthy] 55 Phenyt Éthyl Hydanbine

65 ( — CÉHS NH—c0

À à À | EF (0 Nc

3Méthyl 55 Diphonyl ktydontine

CH3 NH — ee H S