CHAPITRE II

PTOMAINES

La pu trél action, la putridité détruisent ou modifient beaucoup les caractères de la virulence (Ch. Robin); la putridité, arrivée à un certain degré, annihile les propriétés spécifiques de plusieurs virus. D'après Robin, la putridité commence quand, aux dépens des substances organiques en dissolution, il se forme des carbonates et sulfhydrates d'ammoniaque, des traces d'hydrogène phosphore et carboné, associés à des acides gras volatils, tous composés chimiques définis. Après les sels ammoniacaux et les corps sulfurés, d'autres corps prennent naissance ; ce sont les acides cyanhydrique et butyrique, la leucine, la tyrosine. Mais ces substances, expérimentées isolément, ne sont pas ordinairement responsables des accidents causés chez les animaux par les produits toxiques provenant de la putréfaction.

En 1873, Selmi en Italie et A. Gautier en France démontrèrent chacun isolément, par une série de recherches, que parmi les produits de la putréfaction il existe un certain nombre d'alcaloïdes vénéneux. Ces alcaloïdes, entrevus par Selmi dans les cadavres, par Gautier dans les produits de la fermentation bactérienne des albuminoïdes, portent aujourd'hui le nom de ptomaïnes. Ces bases de la putréfaction sont solubles dans Téther et se comportent, avec les réactifs chimiques, d'une façon analogue à l'atropine et à l'hyosciamine. Elles donnent avec :

L'acide molybdo-phosphorique,un précipité jaune floconneux;

Le chlorure de platine; un précipité jaune ou rosé facilement décomposable ;

PTOMÂÏNES. 53

Le chlorure d'or, un précipité cristallin jaunâtre qui se réduit facilement ;

L'iodure de potassium ioduré, un précipité brun kermès ;

Le tannin, un précipité blanc floconneux ;

Le chlorure de mercure, un précipité épais, caséeux, de couleur blanche ; toutefois quelques-uns ne précipitent pas ce réactif.

Les bases qui se développent pendant la putréfaction avaient été entrevues avant les recherches de F. Selmi et de Gautier. On avait été frappé de la nature vénéneuse de certains extraits cadavériques ou putrides.

En 1851, Panum avait retiré des chairs putréfiées un extrait dont il comparait l'activité à celle des venins, mais qu'il déclara ne pas être alca/oîdique. Bergmann et Smiedeberg retiraient du pus putréfié une substance toxique, lasepsine, qu'ils reconnurent comme un corps azoté ; Zuelzer et Sonnenschein annonçaient, en 1869, avoir extrait des macérations anatomiques un alcaloïde dilatant la pupille. Mais toutes ces observations étaient restées isolées, incomplètes, douteuses, sans généralisation. On peut enfin ajouter qu'en 1866, Dupré et Bence Jones avaient extrait des organes de l'homme une substance jouant le rôle d'un alcaloïde, pensèrent-ils, qu'ils nommèrent kinoîdine animale.

Il faut arriver jusqu'aux travaux de Selmi et de Gautier, non seulement pour voir nettement affirmer la production des alcaloïdes vénéneux dans toute putréfaction, mais encore pour reconnaître leur origine albuminoïde (Gautier, 1873), et avoir quelques renseignements sur leurs propriétés générales d'abord (Selmi), sur leur composition et les familles chimiques auxquelles ils appartiennent (Gautier et Etard).

Selmi a découvert, par la méthode de Stas, différentes espèces d'alcaloïdes cadavériques.

Il distingue : l"" des ptomaïnes, qui sont solubles en solutioîi acide ; 2"* des ptomaïnes, solublesdans l'élher en solution alcaline ; 3* des ptomaïnes, qu'on peut extraire pcir le chloroforme d'une solution alcaline; 4° des ptomaïnes, qui passent dans l'alcool amylique; 8** des ptomaïnes, qu'on ne peut extraire par les procédés précédents.

Les substances qu'il a obtenues étaient cristallines ; leurs sels, chloroplatinates, chlororates, chloromercurates, étaient cristal-

lises ; il a donné les moyens de les reconnaître et de les distinguer des autres alcaloïdes naturels. Le mérite principal de Selmi est donc d'avoir reconnu l'existence constante de ces corps, et de les avoir isolés les uns des autres; d'en avoir donné les caractères qualificatifs ; mais Selmi a toujours obtenu ces substances en si petite quantité qu'il n'a pu donner aucune analyse, ni reconnaître leurs analogies avec les autres alcaloïdes connus.

A M. A. Gautier, qui soulevait la même question en France, Ton doit : 1"* d'avoir en même temps que Selmi reconnu l'existence des alcaloïdes vénéneux durant les putréfactions; 2"* d'avoir démontré le premier, comme Selmi l'a publié lui-même, que leur origine était la destruction bactérienne des albuminoïdes, et surtout d'avoir généralis('î ces découvertes en montrant que chez l'animal bien portant, chez l'homme durant le vie physiologique, ces alcaloïdes ou des alcaloïdes analogues vénéneux se produisent sans cesse, sont sans cesse détruits par oxydation et éliminés par les reins.

Gautier et Etard ont donné les premières analyses des ptomaïnes dans un travail ou ils ont étudié la putréfaction sur plusieurs centaines de kilos de viande de bœuf, de cheval, de poissons, de crustacés. Ils ont montré que dans toutes ces putréfactions se produisaient nécessairement et constamment deux alcaloïdes, Tun répondant à la formule et à la composition G* H*^ Az, l'autre à la composition C' H"Az ; celui-ci est la;^flfrvoline ; le premier appartient à une série qui n'était pas découverte encore au moment oii paraissaient ces travaux, et qui depuis a de nombreux représentants. La base G* H'^ Az est de Yhydrocol' lidine. Elle donne des chloroplatinates peu solubles et cristallisés, et un chlororate cristallisé extrêmement altérable.

Nencki a trouvé, dans les produits de la digestion bactérienne du pancréas, une base G* H'*Az, qu'il a identifiée avec la tollidine, mais qui ne se confond nullement avec Y hydrocollidine de Gautier, laquelle jouit d'un pouvoir réducteur extrême, et dont les analyses répondent à G* IF* Az.

Depuis ces recherches, Pouchet a retiré des malières putrides, en précipitant les produits solubles par le tannin et décomposant les tannâtes par l'hydrate de plomb en présence de l'alcool, deux bases oxygénées à chloroplatinates bien cristallisés. L'une répond à la formule G" H'* Az' O'"', l'autre à la for-

mule C^ H*- Az^ 0\ La première forme des prismes microscopiques gros et courts brunissant à la lumière ; l'autre moins altérable est en aiguilles déliées groupées en pinceaux. Elles doivent être rapprochées l'une et l'autre do Xoxybétaîne ou muscarine.

Depuis 1881 , A. Gautier a démontré que les urines normales, la salive, les venins de serpents, le suc musculaire, elc, contiennent toujours des alcaloïdes cristallisés plus ou moins analogues à la carnine et à la créatinine. Ces bases répondent à diverses formules parmi lesquelles il faut signaler C' H* Az* 0*, qui en fait un hydrosanthème. Pouchet a aussi extrait des urines normales deux bases homologues et isologues de la précédente, et répondant aux formules C H" Az* 0* et C^ B** Az^ 0'.

Si nous ajoutons à ces importants travaux les recherches de Brouardel et Boutmy sur la caractérisalion médico-légale de ces alcaloïdes, et celles des élèves de Selmi en Italie, entre autres de Guareschi et Mosso, qui ont retiré des produits putréfiés une huile de propriétés analogues à celles du curare, on aura à peu près Tensemble des recherches fort étendues qui on! précédé celles de Brieger, que nous allons maintenant analyser.

Ces recherches sont très délicates, car il est nécessaire de ne rien changer à ce qui se passe dans la putréfaction, de ne produire artificiellement aucun corps nouveau et d'obtenir à l'état de pureté une substance cristalline dont le développement et l'analyse chimique soient bien connus. Cela est d'autant plus difficile que la production de pareils corps dépend en partie du hasard. Si la température varie, ou si la putréfaction se développe plus ou moins lentement, les corps obtenus changent de nature. Il faut aussi savoir si les différents microbes donnent des corps différents et s'assurer que ce sont bien les microbes qui les produisent.

Ces alcaloïdes sont peu stables dans la série des opérations pratiquées en vue de leur fabrication. Il en est qui naissent à une période donnée de la putréfaction et qui se détruisent ensuite, si bien qu'elles ont disparu huit ou dix jours après le début de la putréfaction. Enfin il se dégage, dans la putréfaction, des agents toxiques comme l'ammoniaque qui troublent les expériences si l'opération a lieu à une haute température.

Si la putréfaction se développe à une basse température, les produits toxiques se développent lentement.

o6 PTOMAINES.

Travaux de Brieger. — La méthode de Brieger consiste à employer comme réactifs Teau, Tacidechlorhydriqueet l'alcool qu'on apurifié soi-même dans le laboratoire. On retire d'abord par Teau, Talcool et Tacide chlorhvdrique tout ce qu'on peut. On mélangea de l'eau une grande quantité de substances, de la viande hachée, de la gélatine, les organes qu'on a laissés se putréfier pendant un certain nombre de jours; on ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique. Cet acide forme des sels avec les bases de la putréfaction, qu'il conserve dans le mélange en les y fixant. Le mélange toutefois ne doit pas être trop acide. On filtre, on évapore jusqu'à la consistance sirupeuse ; après quoi on extrait les ptomaïnes par l'alcool absolu en utilisant la propriété que possède l'alcool de dissoudre ces bases, si elles ne sont pas pures. On évapore l'alcool et en répétant cette solution par l'alcool et l'évaporation de ce liquide, on peut isoler certaines bases qui passent difficilement dans l'alcool. C'est ainsi qu'on a réussi à isoler le chlorhydrate de neuridine.

L'acétate de plomb et le chlorure de mercure sont excellents pour isoler les ptomaïnes, surtout le chlorure de mercure dissous dans Talcool. On procède de la façon suivante :

On ajoute à la solution alcoolique contenant les chlorhydrates de ptomaïne un excès de chlorure de mercure et on laisse reposer vingt-quatre heures. Il se forme un précipité, on chauffe à l'ébullition le précipité de mercure et on filtre. Dans cette manipulation, tous les albuminates et peptones restent sur le filtre, tandis que les sels doubles de mercure et des alcalis organiques sont solubles dans Teau bouillante. Il est vrai qu'il existe un sel double de mercure avec la choline, mais c'est justement par cette propriété qu'on peut isoler cette base des autres. En laissant se refroidir le liquide filtré, on voit apparaître des cristaux de sels doubles de choline et de mercure, tandis que les autres bases restent dans la solution; on fait cristalliser plusieurs fois jusqu'à ce que les cristaux soient purs. Alors on dédouble les sels de mercure avecdc l'hydrogène sulfuré et on a ainsi Thydrochlorate de choline.

Nous venons de donner un exemple de la méthode.

L'acide picrique donne avec la nenridhie des combinaisons qui sont insolubles dans l'eau froide et solubles dans l'eau chaude. On précipite la neuridine par l'acide picrique. Il reste

PTOMAÎNES. — RECHERCHES DE BRIEGEH. 57

dansia solution d'autres bases. Supposons qu'il y ait de la choline dans la solution. Celle-ci était plus soluble, on chauiTe et cette substance se cristallise par le refroidissement.

Ces procédés sont, comme on le voit, assez simples. Mais il est très difficile de séparer les autres bases, par exemple la cadavérine et la putrescine.

Ces bases se trouvent dans les sels de mercure obtenus par les procédés précédents. Elles sont solubles dans Teau. On en obtient des platinates et des picrates. Les points d'ébuUition des solutions sont aussi très rapprochés. Pour les isoler, Brieger a utilisé la façon dont se comportent les solutions de ces sels. Le sel d'or et de putrescine est très difficile à dissoudre, tandis que le sel d'or et de cadavérine est très soluble.

Un autre moyen consiste dans leur cristallisation; on les dissout dans l'alcool à 96 p. 100 et on les fait cristalliser.

Si Ton a des chlorhydrates de ces deux bases, on les dédouble en les laissant cristalliser plusieurs fois dans des solutions avec Talcool à 96°. La putrescine cristallise en aiguilles par ce procédé, tandis que la cadavérine reste dans la solution mère. On traite avec le platine pour avoir un sel double de platine et de cadavérine qui cristallise.

Lorsqu'on a obtenu les sels de putrescine en solution dans l'eau, il reste aussi dans ce liquide un sel d'or et de cadavérine. Pour isoler celle-ci il faut en faire un sel double de platine. Mais cela est difficile. Il vaut mieux obtenir une combinaison avec le mercure, et la dédoubler ensuite par l'hydrogène sulfuré en produisant du sulfure de mercure. On chaufiFe pour épaissir la solution et on traite par l'alcool. On filtre, la putrescine reste sur le filtre, tandis que la cadavérine passe dans la solution alcoolique. Mais d'autres sels passent aussi avec l'alcool.

Pour isoler la cadavérine, on profite de ce qu elle se dissout difficilement de telle sorte qu'elle cristallise la première. Mais on ne peut pas la bien isoler parce que d'autres substances commencent aussi à se cristalliser. Telle est la sapniie. On les recueille ensemble, on dissout et on fait de nouveau cristalliser. Comme ces deux cristaux sont mélangés, on les distingue à la loupe. Ceux de la cadavérine sont plus brillants et leur cristallisation est différente.

Après l'isolement de la cadavérine et de la saprine, il reste

o8 PTOMAÏNES.

une autre base qui est très soluble dans l'eau et qu'on reprend par ce liquide, c'est la mydaléine. Il faut évaporer la solution en la condensant et dessécher par l'acide sulfurique sous une cloche. On obtient ainsi des aiguilles très fines Pour l'avoir à l'état de pureté, il faut la dissoudre à nouveau, puis la dessécher.

Les eaux mères contiennent encore d'autres sels. On y ajoute de l'eau et on les chauffe. L'alcool est ainsi évaporé ; le mercure est repris par de l'hydrogène sulfuré ; lacide chlorhydrique eu excès est neutralisé par du carbonate de soude ; ce qui reste est lavé à Talcool absolu. Dans les putréfactions datant de sept jours, on trouvait dans les eaux mères de la triléthylamine qui était isolée de l'ammoniaque par la distillation de la solution et par addition d'un sel d'or.

Telles sont, en résumé, les méthodes d'après lesquelles Brieger a isolé, dans certaines solutions, des alcaloïdes cadavériques; mais dans d'autres cas il est nécessaire d'employer d'autres méthodes.

Brieger a observé dans les différentes phases de la putréfaction des cadavres humains des produits variés, des ptomaïnes par exemple, qui disparaissent ensuite pour être remplacés par d'autres. Si la force vitale do l'homme est éteinte, la lécithine qui existe pendant la vie se décompose la première ; la choline apparaît peut-être à la suite de l'action réductive des tissus sur toutes les substances qui les entourent. Après l'apparition de la lécithine et de la choline, de nouveaux alcaloïdes se développent. Déjà le second jour on trouve de la netiridine, La neuridinc est accompagnée de clioline. Mais bientôt la choline commence à disparaître en donnant de la triméthy lamine. La neuridine augmente, les masses les plus grandes de cette dernière sont fournies par l'intestin. Les grands parenchymes en contiennent peu. Le septième jour de la putréfaction la choline avait disparu tandis que la neuridine ne disparaît que le quatorzième jour. Pendant les deux premiers jours de la putréfaction, il n'y a donc pas de poison, car ces deux premières substances ne sont pas vénéneuses. La cadavérine augmente pendant tout le temps de la putréfaction. Avec la cadavérine on trouve ordinairement la putrescine et la saprine, La choléine et la triméthylamine ne sont toxiques qu'en grande quantité. Les poisons réellement forts ne se développent que quinze jours après le début de la putréfaction.

PTOMAÏNES CADAVÉRIOIKS. — BRIEGER.

:iî»

La mydaléine ne se développe qu'après trois semaines. La mydaléine injectée en petite quantité aux cobayes et aux lapins donne un catarrhe des muqueuses, une dilatation des pupilles et une augmentation de la température. Avec une injection d'un demi-centigramme, le cobaye meurt très rapidement; le chat meurt avec la même dose. Elle produit une diarrhée profuse et des vomissements. On constate à Tautopsie que le cœur est en diastole et que les intestins sont très enflammés.

Ainsi, dans les cadavres humains on trouve, suivant Tépoque de leur apparition, les alcaloïdes suivants :

Choline CjHjjAzO.

Neuridiae CsH,iAzi.

Cadavérine CsH^Az,.

Puirescine C^HnAzi.

Saprine CsHigAz,.

Tri mélhy lamine (CH8)3Az.

Mydaléine

Parmi les ptomaïnes qui existent dans la putréfaction de la fibrine il en est qui sont de très grands poisons (Schmitt, Mulheim, etc.).

Pour les produire, Brieger a soumis 200 grammes de fibrine à Faction du suc gastrique pendant vingt-cinq heures, à la température du sang. Les peptones n'étaient pas putréfiés ; la solution a été évaporée à consistance sirupeuse, prise par Talcool, le reste traité de nouveau par Talcool, puis par Tacétate de plomb ; le plomb a été chassé par Thydrogène sulfuré ; on a agité avec Féther, évaporé, extrait de nouveau par Talcool ; l'alcool a été chassé, le reste dissous dans Teau et filtré. La substance toxique était contenue dans la solution aqueuse. On a fait cristalliser dans le vide. Les cristaux obtenus ainsi sont solubles dans Talcool , insolubles dans Téther, le benzol et le chloroforme. Ces cristaux sont très résistants aux agents chimiques. Quelques gouttes de la solution aqueuse diluée suffisent pour tuer une grenouille en quinze minutes. 0*',8 de la solution sirupeuse tuent un kil. de lapin. Cette substance toxique existe aussi dans les albuminates putréfiés, mais seulement pendant les huit premiers jours de la putréfaction. Brieger a nommé cette substance J06p^o/oa:m^.

Nous avons vu que les viandes putréfiées contiennent de la neuridine ; mais ce n'est pas le seul alcaloïde qu'elles renferment,

Les eaux mères qui restent après la cristallisation de la neuridine sont toxiques. Pour en retirer un nouvel alcaloïde, on fait bouillir les eaux mères avec du charbon animal, on évapore et on traite à Talcool absolu jusqu'à ce qu'on ait une solution incolore. Après quoi on détermine la formation d'un sel de platine. On sépare ce sel avec Thydrogène sulfuré, on évapore et il se cristallise des aiguilles très fines et très toxiques : 2 à 8 milligrammes tuent une grenouille avec des symptômes de paralysie. Le chlorhydrate est aussi très toxique pour les mammifères. Quelques milligrammes tuent un chat. C'est la neurine. Elle détermine des sécrétions abondantes, une accélération de la respiration, de la diarrhée, et si l'on donne une plus forte dose les animaux meurent avec des convulsions. L'atropine en est le contrepoison. Cette intoxication ressemble à celle que produit la muscarine. La neurine est identique à la base de vinyl composée par Wurtz par une opération de synthèse et qui était inconnue dans la nature.

Dans la putréfaction des poissons, des maquereaux, Brieger a trouvé aussi une base toxique ayant la même composition chimique et la môme action que la muscarine.

Dans la putréfaction du fromage il a rencontré la neuridine.

Dans la colle à pâte putréfiée il a vu aussi la neuridine et un autre poison semblable à la muscarine.

Brieger a fait de grandes quantités de cultures du streptococcus dont il a pu extraire une ptomaïne non pathogène.

Le staphylococcus aureus n'a pas donné de ptomaïne pathogène.

D'après ces recherches de Brieger, qui remplacent par des corps bien définis, cristallisés en assez grande quantité, analysés chimiquement, des corps mal déterminés jusqu'ici, on voit que nous connaissons un assez grand nombre de substances nouvelles qui se développent dans les putréfactions. Plusieurs de ces corps sont très toxiques et l'un d eux est identique, par exemple, à la muscarine, poison des champignons vénéneux. On comprend que la pepsine et les bactéries de la putréfaction décomposent les substances de l'organisme, d'une composition moléculaire très compliquée, de telle sorte qu'il se forme des corps assez simples qui sont souvent des alcaloïdes. Ces derniers sont habituellement toxiques comme beaucoup d'alcaloïdes organiques.

PTOMAÏMiS DES MALADIES INFECTIEUSES. BRIEGER. 61

La nature du terrain, du substratum sur lequel germent les bactéries est de la plus haute importance ; les mêmes bactéries donnent avec un terrain difTérent des produits variés.

Ainsi les bactéries de la putréfaction ensemencées sur les viandes produisent la neurine qui est très toxique ; elles donnent sur la chair des poissons la muscarine, identique au poison produit par l'agaric pernicieux.

Brieger s est demandé ensuite si des bactéries obtenues en culture pure pourraient produire des ptomaïnes définies, et il a recherché quelles étaient les ptomaïnes déterminées par les bacilles d'une maladie donnée.

Avec les bacilles do la fièvre typhoïde (bacille d*Eberth) cultivés sur la peptone de viande dans de grands ballons, il ne se développe aucune putréfaction ; mais avec les méthodes d'analyse chimique des ptomaïnes, en précipitant par le mercure les extraits alcooliques, il est resté dans la solution un chlorhydrate dont les sels de platine sont faciles à dissoudre, tandis que la combinaison avec Tor est plus soluble. Il a pu isoler cette base àTétat de pureté. En laissant, même pendant un mois, les cultures dans Tétuve, il y avait très peu de cette substance. Elle est toxique, mais elle agit lentement. Chez le cobaye elle augmente les sécrétions, donne une plus grande fréquence à la respiration ; les extrémités s afifaiblissent, les animaux tombent sur le côté. Les pupilles se dilatent, la respiration devient très faible, il se développe de la diarrhée et les animaux meurent après vingtquatre heures.

C'est base est une triamine^ mais il n'en avait pas suffisamment pour faire une analyse complète.

Brieger a examiné les résultats des cultures du streptococcus. Il a supposé que les animaux et l'homme meurent avant qu'il se soit accumulé une masse assez notable de poison, et comme la réduction des tissus après la mort modifie rapidement leur composition chimique, il n'est pas probable qu'on puisse y trouver des ptomaïnes. Aussi a-t-il fait une culture pure très abondante de streptococcus sur du jus de viande. Neuf ballons contenant chacun 128 grammes de viande ont été examinés après quatre semaines. Toutes les ptomaïnes toxiques étaient restées dans la solution alcoolique précipitée par le mercure. L'eau mère ne contenait que de l'ammoniaque.

G2 PTOM AINES.

La solution alcoolique renfermait des cristaux qui se fondaient à Tair et qui appartenaient aune ptomaïne spéciale non pathogène.

De grandes masses de culture du bacille du tétanos contenaient un sel double de platine recueilli dans un extrait alcoolique et précipité par le chlorure de platine dont la composition est (Ci3 HgjNj O4 Pt ClcS sous la forme de lamelles d'un jaune clair. On en pouvait retirer Talcaloïde par loxyde d'argent. Cet alcaloïde est une substance huileuse qui, inoculée aux cobayes, donne un tétanos caractéristique.

Hoffa {Die Natur der Milzbrand-Gifles, 1886) a fait de grandes quantités de cultures du charbon dans la viande hachée stérilisée. Il en faisait des extraits alcooliques évaporés à consistance sirupeuse qu'il agitait avec Téther avant de Tavoir purifié par toute substance alcaline. Après Tévaporation de l'éther on peut, avec Tacide chlorhydrique, obtenir un sel brun jaunâtre facilement soluble dans Teau. Ce sel est un alcaloïde et, injecté en petite ([uantité, il tue les cobayes en quelques heures avec de la dyspnée, des battements de cœur, une diarrhée hémorrhagique et de la somnolence, bien qu'il n'y ait pas de fièvre. La signification de ces faits est encore douteuse.

Nencki a cherché en vain des ptomaïnes dans les produits du bacille du charbon ; l'un de nous (Babes) n'a pu constater non plus aucune substance novice dans les cultures du charbon. En inoculant des lapins et des moutons avec le bacille du charbon, en faisant un extrait alcoolique d'après les principes indiqués plus haut et en injectant une grande quantité de cet extrait à des souris, les souris restaient saines. En faisant sur l'indication de M. Brieger des cultures des bacilles du charbon sur une grande quantité de viande hachée, à la température du corps, il se développait toujours une forte odeur qui se distinguait de celle de la putréfaction, en même temps que les bactéries se multipliaient énormément. Des extraits alcooliques et aqueux obtenus avec trois litres de ces cultures et évaporés, plusieurs n'ont pas donné non plus de ptomaïnes vénéneuses pour les animaux.

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