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autolysats de pneumocoque type IT un enzyme hydrolysant, l'acide hyaluronique de l'humeur vitrée.
Ï fallut attendre 1939 pour que Chain et Duthie (8) rapprochent le « Spreading factor » testiculaire des enzymes bactériens et établissent sa spécificité d’action sur l'acide hyaluronique. Ils nommèrent cette substance : Hyaluronidase.
Dès cétte date, de nombreux auteurs étudièrent cette subs- {ance. Sa composition chimique et son mode d'action furent précisés par Madinaveïtia (32) et Quibell en 1940.
En 1942, Mc Lean et Rowlands (30), Fekete et Duran Reynals (19) étudièrent son action au niveau des cellules coronaires de l’ovule et montrent son rôle dans la fécondation. Les études se multiplient alors, tant au point de vue physicochimique qu'expérimental et l'Hyaluronidase entre dans la thérapeutique.
Propriétés :
L'Hvaluronidase est un enzyme thermolabile dont le substrat spécifique est l’acide hyaluronique qu'il est capable de de dépolymériser et d’hydrolyser.
L'acide hyaluronique découvert en 19354 par Meyer et Palmier (34) dans le vitré de bœuf est un élément constitutif de la substance fondamentale du tissu conjonctif. Au point de vue chimique c'est un polymère de l'acide glycuronique et de la N acélylglucosamine qui forme avec l’eau une sorte de gelée de grande viscosité. Il existe dans l'organisme, libre ou combiné à des protéines. Sous l'influence d’enzymes muco- Ivtiques dont l'Hvaluronidase est le principal, il peut se dépolymériser, d'où sa grande plasticité permettant une perméa- Bikité tissulaire plus où moins grande.
L'Hyaluronidase est une protéine présente dans cerlains germes pneumocoques, streplocoques, cerlains anaerobies, et dans cértains tissus, dont le testicule. Elle n'est pas sécrétée par les spermalozoïdes mais libérée par eux au moment de leur mort.
Elle est soluble dans Peau, Facide acétique glacial, l'alcool.
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Ses propriélés enzymatiques peuvent être mises en évidence in vitro : l'acide hyaluronique est coagulé par l'acide acétique mais ce mélange ne coagule pas si on ajoute de l’Hyaluronidase. Madinaveilia et Quibell, en 1940, ont montré que l'Hyaluronidase était constituée de deux enzymes, l’un dépolymérisant l'acide hyaluronique en un disaccharide, autre sCindant ce disaccharide en ses deux constituants.
Sa spécificité d'action est variable selon ses origines : ainsi l’enzyme d’origine testiculaire attaque l'acide chondroïtine sulfurique alors que l’enzyme pneumococcique ne le dégrade pas. In vivo, les propriétés apparaissent par la diffusion accélérée d’un mélange d'Hyaluronidase et de colorant introduit sous le derme épilé d’un lapin.
Les effets sont augmentés par l’histamine et la progestérone. Les antihistaminiques, l'adrénaline, les substances à action vilaminique P ou E, les extraits corlico-surrénaux, la folliculine, les inhibent au contraire.
Le titrage de son activité se fait soit en T.R.U. (turpidity reducing unit), soit en V.R.U. (viscosity reducing unit), soit en unités Benger. Nous donnerons les correspondances :
1 TR.U. = 5. V.R.U. — 1000 unités Benger — 450 T.R.U.
En 1951, le « Council on Pharmacy and Chemistry » donne une liste des'indicalions de l’Hyaluronidase. Cet enzyme a pu être emplové dans un grand nombre de cas très différents dans leur aspeet clinique, mais dont le mécanisme d'action du fraitement était soit indirect : absorption et diffusion accélérée d'un médicament ou d’un anesthésique ; soit direct par dissociation de la trame el augmentation de la perméabilité d'un tissu conjonctif normal ou pathologique.
Ses indications en ophtalmologie ont été précisées par Hartmann, Fopalis et Lombard (23) dans une communication à la Société Française d'Ophlalmologie en 1953.
-Nous ne cilerons que Îles indications pouvant se rapporter au traitement des brûlures.
L'Hvaluronidase ajoutée à la novocaïne ulilisée en anes-
thésie locale fait rapidement disparaître l’infiltration du tissu cellulaire. Elle permet d'obtenir en très peu de temps et avec moins de novocaïne une anesthésie parfaite et une akinésie remarquable des paupières. |
Elle à été employée en sous-conjonctivales ou réltrobulbaires associée aux antibiotiques. Hartmann l'a utilisée également en instillations avec un résultat remarquable. Il à constalé en outre que tout le tissu sous-conjonctival était tatoué de pigment uvéal ce qui prouve lefficacité de l’enzyme en instillations. L'Hvaluronidase abaisse la tension oculaire associée à la novocaïne en rétrobulbaire.
Dubois-Poulsen (17) et ses collaborateurs ont utilisé l’'Hyaluronidase dans le but d'’éclaircir la cornée et déclarent : « Nous croyons pouvoir émettre un avis favorable et il semble que l'enzyme isolée ou associée à des antibiotiques active l’éclaircissement d'une cornée atteinte d'opacité récente ».
D'après Thuillier (41), on à pu constater après l'emploi d'Hyaluronidase « une stimulation des fibroplastes entraînant secondairement une formation de substance fondamentale nouvelle ». Pourrait-on concevoir une rénovation du tissu conjonctif sous l'influence des Hvaluronidases ?
On peut considérer, avec Hartmann qu'il existe deux principales indications de l’Hyaluronidase : « Indications formelles basées sur le rôle diffusant de l’enzyme ; indications plus discutables, basées sur des propriétés biochimiques complexes, et semblant d’un intérêt plus grand que les précédentes ».
On sait que le stroma cornéen contient 54 % d'acide hyaluronique. On à donc éludié l’action de l'Hyaluronidase sur ce lissu sain. En particulier, François, Rabaev et Van der Meerssche (21), examinant au microscope électronique des coupes de cornées traitées par cet enzyme, ont constaté une diminulion remarquable de la basophilie en même temps qu'une modification de la structure des fibrilles. Elles deviennent difficilement reconnaissables et leur strialion disparaît complè-
lement. Ce fait n'est pas expliqué.
nie
. Quant à l’action de Jl'Hyaluronidase sur un tissu cornéen cicatriciel, elle reste obscure. On connait depuis les recherches de Ranvier le processus de cicatrisation de la cornée.
L'épithélium se multiplie en strates qui comblent progressivement la perte de substance. C’est à l'abri de cette proliféralion épithéliale que se répare le parenchyme après appariion de Kératoblasies. Leur origine est mal connue, mais, d’après les recherches d’Ichikawa (24) en 1953, il semble que les cellules puissent être assimilées aux mastocytes. Le protoplasme de ces cellules contient en effet des granulations pouvant être mises en évidence par des colorations spéciales. Elles renferment de l'acide ribonucléique et de l’héparine « naliv heparin complex » de Sylven possédant une aclivité anti-Hyaluronidase très importante. Il sera d'autant plus difficile d'expliquer l’action de l’Hyaluronidase dans l’éclaireissement de la cornée que les mastocytes jouent un rôle qui est loin d'être précisé dans les processus réactionnels et proliféralifs du tissu conjonctif.
Si la biochimie n'apporte pas encore toutes les précisions désirables sur des phénomènes probablement très complexes, il semble que l'expérimentation et la clinique puissent apporter plus de netteté dans l'appréciation des faits.
Nous parlerons de récentes recherches effectuées à la clinique ophtalomologique du Professeur Dejean (14) à Montpellier et publiées par Lazreg (27 bis) en 1954. Il a étudié l’action résolutive de l’Hyaluronidase spécialement contre les
leucomes récents de la cornée.
La première partie de cette étude est expérimentale et porte sur un lot de quatre lapins. Des brûlures thermiques sont praliquées au niveau des deux cornées au moyen d’un crochet à strabisme porté au rouge. Les leucomes ainsi créés seront traités par un collyre à la pénicilline pendant trois ou quatre jours. Puis, des injections sous-conjonctivales d'Hyaluronidase de 30 T.R.U. sont faites tous les deux jours pour un total de
six injections. Après la dernière injection, seules persistent
de très fines opacités peu denses qui finissent par disparaître trois ou quatre jours après. Sur l’autre œil servant de témoin, le leucome est resté opaque.
En fait, cette étude expérimentale ne reproduit pas exactement les lésions envisagées dans notre travail. Les brûlures pratiquées expérimentalement sont des brûlures thermiques qui portent uniquement sur la cornée.
. La conjonctive reste ici intacte, cé qui n'est pas le cas dans les brûlures chimiques.
D'autre part, l’expérimentalion animale n'est pas exaclement le reflet de la pathologie humaine. Magitot (33) disait en 1947 : « La preuve en est que si on brüle une cornée de lapin ou de chien, il se produit bien un Jeucome, mais si sévère qu'ait élé l'agression, si on attend un an, on constatera qu'il a spontanément disparu, laissant place à une régénéralion transparente qui malheureusement ne fait que s’esquisser chez l’homme. Cette particularité doit inciter à la
prudence.
L'élément capital apporté par l’expérimentation de Lazreg est la différence constatée entre l'œil traité par l'Hyaluronidase et l'œil témoin. Même si les deux doivent aboutir à un éclaircissement complet, ce qui n’est pas signalé, on retiendra la plus grande rapidité de résolution du leucome sous l’action de l’enzyme.
Dans la deuxième partie, Lazreg fait état de bons résultats obtenus sur une Vinglaine de malades atteints de leucomes consécutifs à des kératites diverses, mais ces observations ne nous apportent pas d'enseignement précis en ce qui concerne
Par ailleurs Lazreg insiste sur le fait que l’Hvaluronidase n’est pas employée en pleine évolution d’une infection aiguë, mais lorsque la cornée est cicatrisée, pour, dit-il, éviter Ja diffusion des germes qui accompagne celle des liquides. Cet
auteur utilise FHvaluronidase en injection sous-conjonctivale.
Pour notre part, comme nous le relatons dans les observations qui von! suivre, nous n'avons pas cru nécessaire de retarder cette thérapeutique. Nous avons, dès l’agression, utilisé l'Hyaluronidase, et à l'injection sous-conjonctivale, nous avons préféré les instillations.
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