CHAPITRE IV
Absorption
MARSHALL, EMERSON et CUTTING, puis d’autres auteurs, ont étudié l'absorption et l’excrétion de la sulfamide chez l'animal et chez l’homme.
Pour cela, MARSHALL mit au point une méthode de dosage permettant de rechercher le taux de 1162 F dans le sang, l’urine et les autres milieux de l’organisme.
Il obtint la diazotation de la sulfamide par l’acide nitrique. Ce composé diazoté, par copulation avec le diméthyl ; naphtylamine, donne une coloration rouge. La quantité de diazoaminé formée est déterminée par comparaison colorimétrique savec une solution de 1162 F de titre connu, également diazotée et copulée. :
Cette réaction dépend de la présence du groupement amine qui se substitue dans le noyau benzénique ; elle est sensible pour n’importe quel corps provenant de la décomposition de la sulfamide dans l’organisme, à condition que le groupe amine soit intact.
WERNER propose une méthode aussi sensible, basée sur l’intensité de la coloration obtenue en ajoutant dans le liquide à examiner quelques gouttes de réactif d'ÉHRLICH (p. diméthylaminchenzaldéhyde),
Absorption :
L’absorption de la sulfamide se fait au niveau du tractus gastrointestinal ; elle est rapide et presque complète au bout de quatre heures. Pour établir ce fait, MARSHAIL administra « per os » à des chiens de 10 kgr. une dose totale de 1 gramme de 1162 F ; quatre heures après, l’animal était sacrifié. La recherche de la sulfamide dans les voies digestives montrait que 92,9 à 99,4 %, du produit avait disparu.
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L'étude simultanée, chez l’homme et le chien, de la concentra- #2 sanguine après ingestion d’une dose unique de. sulfamide, con- Fænje ces données. Aussi faut-il répéter les doses toutes les quatre hèules Pour atteindre et maintenir dans le sang un taux relative-. ment uniforme du produit.
Voici quelques résultats observés par MARSHALL :
La concentration sanguine d’un chien ayant ingéré 0 gr. Z0] de sulfamide par kgr., atteint 10 mgr. pour 100 cc.
Des malades ayant reçu une dose totale de 2 à 5 grammes « per os », présentent dans le sang un taux de 10 à 15 mgr. pour 109 cc.
Il est très important de signaler qu’une demi-heure après ingestion, la sulfamide peut être mise en évidence dans le sang) ; ceci explique la rapidité d’action de ce produit.
Après ingestion d’une dose unique, la concentration sanguine atteint son maximum au bout de quatre heures environ.
Au cours d’un traitement prolongé, 18 à 24 heures sont nétessaires pour obtenir une concentration efficace. ;
La courbe d'absorption de la sulfamide dans le sang varie avec chaque individu : deux sujets, recevant des doses semblables peuvent présenter des concentrations sanguines différentes. Il en est de même au cours du traitement.
Ces variations sont dues à une absorption plus ou moins rapide au niveau du tractus gastro-intestinal ; d’où la nécessité de faire de fréquentes prises de sang.
Les expériences faites sur des souris infectées avec du streptocoque b hémolytique, montrent que l'effet maximum curatif de la sulfamide est obtenu en maintenant une grande concentration de cette substance dans le sang et les tissus pendant plusieurs jours. Pour atteindre rapidement ce taux élevé, il faut donner une) première dose massive de 0 gr. 15 ou 0 gr. 20 par kgr., puis: 6 heures après, administrer la dose ordinaire qui devra être répétée toutes les quatre heures. Nous verrons plus loin qu’il en est de même en clinique humaine.
La concentration sanguine dépend donc de la dose ingérée, mais ceei n’est vrai que dans une certaine limite ; ce rapport n'existe pas pour les doses élevées. En effet, expérimentalement chez le chien, le taux sanguin après ingestion de Q gr. 5 par kgr., est proportionnel à la dose absorbée ; puis; pour une dose variant entre 0 gr. 5 et 1 gramme, l’absorption est plus lente ; enfin, après inges--
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tion de 2 ie par kgr., lu concentration sanguine n’est pas plus élevée qu'après ingestion de 1 gramme.
Chez l'enfant, une plus forte dose par kgr. de poids est nécessaire pour obtenir la même concentration que chez l’adulte. Cette variation est due à ce que le volume de liquide par kgn est plus faible chez ce dernier : cette diffférence est encore plus marquée lorsque la température est élevée.
La concentration sanguine ne dépend pas seulement :
1° De la dose ingérée par kgr. de poids ;
2° De la vitesse d'absorption au niveau du tractus gastro-intestinal, mais également :
3° Du pouvoir excréteur des reins pour le médicament ;
4° De la répartition de la sulfamide dans le corps.
Avant d’aborder l’étude de ces deux derniers facteurs, nous indiuerons la voie d'administration la plus favorable de ce produit.
L'étude comparée de l’absorption du 1162 F, après administration d’une même dose successivement par les voies buccale, sous- <utanée et intraveineuse, a montré que :
a) En injection sous-cutanée, la concentration sanguine est plus basse que lorsque ce produit est donné « per os » ; de plus, elle subit de grandes variations.
b) Par voie intra-veineuse, peu de temps après l’injection, une petite fraction de sulfamide seule reste dans le courant sanguin, une petite fraction également est excrétée dans kes urines ; le reste du produit va se fixer dans les tissus.
c) La voie buccale est donc préférable cax le taux sanguin que Ton désire obtenir l’est plus rapidement ; il est aussi plus élevé et la concentration du sang en sulfamide est plus stable.
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Excretion
Les recherches expérimentales montrent que la sulfamide est éliminée en totalité par les urines.
Chez le chien, elle est excrétée inchangée.
Chez le lapin et chez l’homme, elle est éliminée sous forme libre
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et sous forme conjugée : lacétylaminophénylsulfamide ou acétylsuifamide, qui ne donne pas directement la réaction colorée de MARSHALL à cause du blocage du groupe aminé. Il faut, pour l’obtenir, hydrolyser par l'acide chlorhydrique dilué.
L’acétyl-sulfamide est moins solube dans l’eau que la sulfamide, aussi est-elle moins bien absorbée au niveau de l'intestin.
Elle est excrétée plus rapidement,
Ce dérivé se trouve également dans le sang, où sa concentration est plus basse que celle de la sulfamide libre.
Les recherches expérimentales de LoNc sur l’acétyl-sulfamide montrèrent que ce corps était inactif dans les infections à streptocoque ; hémolytique de la souris.
GRAY et STEPHENSON indiquèrent cependant qu’il possédait une certaine activité, bien moindre pourtant que celle de la sulfamide.
FourNEAU, Nirri et BovET, par contre, le trouvent presque aussi actif que le 1162 F.
Le chien élimine 100 % de sulfamide libre ;
Le lapin excrète 5 % de sulfamide libre et 95 % d’acétylsulfamide ;
L’homme élimine 33 % de sulfamide libre et 77 % du dérivé acétylé. Pour WERNER, il en éliminerait 50 % de chaque.
Un malade recevant chaque jour 4 gr. 8 de sulfamide « per os » excrète dans se urines, dès le second jour, l gramme de sulfamide libre et 1 gr. 20 du dérivé acétylé.
Il faut environ 2 à 3 jours pour que s’établisse un équilibre entre les doses ingérées et excrétées : pour cela, la sulfamide doit être donnée quotidiennement et par doses fractionnées. Le même laps de temps est nécessaire, après arrêt de la thérapeutique, pour que le produit soit entièrement éliminé.
Lorsque l'équilibre est réalisé dans l’organisme, l’excrétion du produit sous forme libre et conjugée peut être évalué à 100 %, de la dose journalière ingérée. Il est possible que dans certaines conditions, une pelite partie puisse être excrétée dans l’urine sous une autre forme, on éliminée par un'’autre organe que le rein.
Il existe une certaine relation entre le taux de sulfamide sanguin et l’excrétion : ainsi, chez un malade, l’excrétion journalière de 0,07 à O gr. 12 par kgr. nécessite une concentration sanguine de 11 à 16 mgr. pour 100 ce. À
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Cependant STEWART n’est pas d’accord sur ce point avec Mar- SHALL et pour lui, il n'existe pas de corrélation visible entre l’excrétion de la sulfamide et la concentration sanguine.
La diurèse aqueuse augmente l'élimination du 1162 F sous ses deux formes { libre et conjugée ; en même temps elle abaisse la concentration sanguine.
Toutes ces expériences ont porté sur des animaux ou des malades dont la fonction rénale et le volume des urines étaient normaux, On pouvait penser que l’excrétion serait} plus lente en cas d'insuffisance rénale, le volume des urines étant plus ou moins diminué ; de plus, de petites doses de sulfamide suffiraient alors à maintenir le taux sanguin élevé. En effet, MARSHALL, EMERSON et CUTTING ont montré expérimentalement que chez un malade dont le rein n° fonctionne pas normalement, l'absorption de 1 gr. 8 de sulfamide par voie huceale entraînait une concentration sanguine de 11 mgr. par 100 cc. ; cette concentration élevée résultait d’uns excrétion minime de 0,016 mgr. par kilo. Chez l’homme dont fa fonction rénale est normale, par contre, la même concentration ne peut être obtenue que par l’ingestion de 4 à 5 grammes de sulfamide.
Nous étudierons maintenant la diffusion et la répartition de ce produit dans l’organisme.
Diffusion et répartition dans l'organisme
La sulfamide est rapidement dt dans tout l'organisme par le courant sanguin.
MARSHALL, CUTTING, EMERSON et d’autres auteurs cherchèrent à préciser son taux de concentration dans les tissus et les humeurs ; en tout premier lieu dans :
a) Le liquide céphalo-rachidien .
Après la découverte expérimentale de l’action de la sulfamide dans les infections à méningocoques de la souris. de telles recherches présentaient un intérêt considérable.
E ë r x 9 « . . - : - Ces auteurs démontrèrent, qu apres administration par voie buc-
cale, la sulfamide passait dans le liquide céphalo-rachidien à un taux lévèrement inférieur à celui qu’elle atteint dans le sang
ainsi, un sujet reçut « per os » O gr. 09 par kilo de 1162 F en une dose unique ; quatre heures après, le taux dans le liquide céphalorachidien était de 2 mgr. par 100 ce, le taux sanguin de 5 mgr. par
100 ce.
L’expérimentation montra que dans les premières heures, alors œue la concentration s'élève, le taux de sulfamide sanguine est iou- Jours plus élevé que celui du liquide céphalo-rachidien, 3 fois plus, environ ; 8 à 24 heures après, les concentrations tendent à s’égaliser, la dose donnée étant constante.
Les recherches portèrent ensuite sur des malades atteints de méningite cérébro-spinale. Les résultats furent sensiblement les mêmes, le taux de sulfamide rachidienne restant légèrement inférieur au taux sanguin : un malade ingérant 8 grammes de sulfamide présentait une concentration de 6 mgr. pour 100 ce dans son! liquide céphalo-rachidien et 7 mgr. dans le sang.
Il existe donc peu de différence entre le passage de sulfamide dans le liquide céphalo-rachidien des sujets sams d’une part, et des sujets dont les méninges sont infectées d’autre part. Dans ce dernier cas, il est peut-être plus rapide.
IH faut noter que la vitesse avec laquelle se réalise une conceniration efficace est très variable chez les méningitiques recevant les rême doses, de produits. Ces différences sont dues bien pius aux variations individuelles de rapidité dans l’absorption et l’excrétion de la sulfamide qu’à un défaut de perméabilité des méninges.
Les faits que nous venons d’énoncer sont admis par la majorité des auteurs. Cependant, JAUENEK et GUEFFROY, en Aller-agne, contestèrent ces résultats: ils trouvèrent que chez des malades atteints de méningite cérébro-spinale et traités par voie buccale, deux jours pouvaient s’écouler avant que l’on puisse déceler la sulfamide dans le liquide céphalo-rachidien, et encore les concentrations obtenues étaient-elles très faibles. ELDAHI., se basant sur leur rapport, alla même jusqu’à dénier toute valeur au traitement « per os ». Mais MARSHALL fit remarquer que les auteurs allemands employaient du Prontosil et que le passage des ‘azoïques colorés du sang dans le liquide céphalo-rachidien est en effet assez lent, tandis qu’il est au contraire rapide pour la sulfamide.
NETER, fit la contre épreuve des expériences décrites cilddessus :
chez cinq sujets présentant un liquide céphalo-rachidien normal, il injecta 10 ce. de solution de sulfamide à 0:8 % .
4 heures après, le taux dans le liquide céphalo-rachidien était élevé : 10 à 16 mgr. pour 100 ce-; le taux sanguin très bas : 1 mer. ou moins.
18 heures après, la concentration était très basse dans les deux milieux et chez deux sujets il fut impossible de déceler la sulfamide
Ce produit est donc éliminé du liquide céphalo-rachidien en 18 à 24 heures ; de plus, la concentration sanguine reste toujours très basse.
De l’ensemble de ces recherches, il faut done retenir que le i162 F, administré « per os », passe dans le liquide céphalo-rachidien des sujets sains ou atteints de méningite; sa concentration ÿ est légèrement inférieure à celle du sang.
On rechercha ensuite la concentration du 1162 F dans les tissus et les humeurs de l'organisme.
Les expériences faites chez le chien, montrèrent que la sulfamide, 4 heures après ingestion, est à peu près également répañtie dans toutes les organes : muscles, foie, peau, poumons, rate, cœur, à un taux atteignant environ 0,88 %; les os et la graisse n’en retiennent que 0,57 %; le tissu nerveux ne paraît pas fixer électivement de 1162 F : le cerveau contient toujours moins de sulfamide que le muscle.
On retrouve ce produit également dans le suc pancréatique, la bile, la salive, le mucus nasal, lea épanchements pleuraux, les empyèmes, le liquide d’ascite, le lait.
Des recherches chez les lapines enceintes ont montré sa présence dans le sang fœtal et le liquide amniotique,
On l’a mis en évidence encore dans le placenta humain, après l'accouchement. Son taux dans les tissus est toujours inférieur à celui du sang ; une partie se retrouve sous forme d’acétyle-sulfamide.
