CHAPITRE III k

ETIOLOGIE ET PATHOGENIE

Pour Jolly, Lavedan et les auteurs allemands la L. À. n’est qu’un syndrome anatomo-clinique qui

comprend :

1°) La L. À. — maladie, primitive, cryptogérétique.

2°) Des syndromes leucémiques aigüs secondaires.

En réalité ces L. A., de toute évidence secondaires, sont rares et d’origine bien diverse. Comme les états agranulocytaires, elles relèvent de trois causes : toxique, physique, infectieuse.

Nous rappellerons brièvement les principaux agents toxiques qui ont été signalés à l’origine des L. A. Pappenheim la créa expérimentalement par la saponine. Meyer rapporta deux cas chez l’homme dus à une intoxication par la naphtaline. Le benzol, qui le plus souvent réalise un tableau d’aleucie hé-

morragique, peut, provoquer également des leucémies (Bergomano, P. E. Weill). Enfin elles peuvent être créées par des actions médicamenteuses, injections de :novarsénobenzol, bismuth, sels d’or.

Les rayons X, employés dans la thérapeutique des leucémies, peuvent inversément les provoquer. Les leucémies des radiographes ont été signalées. Cependant ces cas sont rares. De même que, conseillés dans les agranulocytoses pour exciter la myélopoiése, ils ont pu dans certains cas faire apparaitre ces syndromes. Ainsi les arsénobenzènes et la rœntgenthérapie apparaissent comme des armes à double tranchant. Un des dangers de la radiothérapie dans le traitement des leucémies chroniques est le développement d’une poussé aiguë.

Le facteur infectieux a été le plus souvent invoqué. Des observations ont .été publiées où la L. A. semblait secondaire à une infection staphylococcique (Donath), à une infection streptococcique (Bocaloglu, Flandin et Lenègre), à un panaris (Brulé, Hillemand). La tuberculose depuis longtemps a été incriminée. Rieux, Hirschfeld, Rieti ont rapporté des cas où leucémie et tuberculose coexistaient. P. P. Levy a récemment publié une observation de leucémie monocytaire à étiologie tuberculeuse probable. La tubercu- Jose se manifesta par .une lésion massive du poumon droit tet ‘une réaction pleuro-péritonéale mais la rrecherche des:B. K. et les inoculations furent négatives. Merklen et Wolf retiennent comme facteurs princi- -paux des états leucémiques monocytaires d’allure su-

baiguë l’endocardite et la bacillose. P. E. Weill et Coste ont également soulevé cette question. Mais ils concluent que de telles constatations, si elles soulignent l’aptitude du B. K. à provoquer l’hyperplasie du tissu hématopoiétique, sont trop étrangères à la leucémie pour servir d'arguments et ils demandent des inoculations systématiques aux cobayes.

Enfin à côté de tous ces cas où la leucémie apparait comme une manifestation, une échéance d’un état préexistant, il en existe un bon nombre d’autres où elle représente cliniquement toute la maladie sans que l’étiologie ait pu être élucidée.

La première idée qui vient à l’esprit en présence d’une leucémie aiguë est celle d’une infection. Le tableau clinique, la fièvre élevée, l’atteinte extrême de l’état général, la splénomégalie sont autant de signes justifiant cette opinion.

Beaucoup d’autres affections infectieuses et parasitaires, les oreillons, le paludisme, le kala-azar, la variole, le typhus exanthématique, la fièvre récurrente, la dysenterie amibienne, etc. s’accompagnent de monocytose et dans certaines, comme au cours de l’endocardite maligne, le chiffre des leucocytes peut être considérable, 20 à 40.000 par mm, la rate est augmentée de volume et les examens histologiques montrent une prolifération endothéliale et réticulaire témoignant de la sensibilité du tissu histiomonocytaire aux infections. Peut-on faire un rapport quelconque entre ces monocytoses infectieuses et les leucémies à monocytes ? Il est logique de l’af-

firmer. Si l’on admet que des causes diverses peuvent engendrer des réactions leucémiques du T. R. E,, il n’est pas interdit de penser qu’une seule cause morbide puisse être à l’origine de perturbations du même tissu, très voisines sans être identiques, mais ne différant en somme que par leur degré. La leucémie à monocytes est une réaction exagérée du T. R. E,, peut-être prédisposé, aux infections banales ou spécifiques.

Mais il est indispensable de tenir compte des différences qualitatives de la réaction monocvitaire dans une monocytose infectieuse et dans une L. A. Dans la première, les monocytes proliférés sont normaux et reviennent à leur taux habituel dès que cesse la maladie occasionnelle. Dans la L. A., l’immaturité et latypie cellulaire importent plus que le nombre des monocytes en circulation et d’autre part le processus leucémique une fois déclanché évolue d’une manière anarchique et inexorable jusqu’à la mort du malade. Il y a là une différence primordiale entre ces deux ordres de faits et nous ferons les mêmes réserves quant à l’argument tiré de l’angine à monocytes.

L’angine à monocytes ou lympho-monocytaire s’inscrit également en faveur de l’origine infectieuse. Cette angine revêt parfois de véritables formes pseudo-leucémiques et son évolution rappelle par beaucoup de points, sauf la gravité, celle de la leuccmie aiguë à monocytes. Sa nature est nettement infectieuse puisqu'elle est épidémique. Les recherches bac-

tériologiques ont montré dans la gorge des germes les

plus- divers; une flore microbienne extrêmement variée ; l'absence de bacille de Læffler doit être signalée. Enfin à la suite de l’isolement par hémoculture d’une bactérie spécifique « bacterium monocytogenes. », au cours d’une épidémie qui sévissait dans un-élevage de lapins et qui déterminait une très forte monocytose (Murray, Welb; Swann), Aage Nyfeldt procédant également par hémoculture chez l’homme a réussi à isoler, chez trois sujets, trois bactéries dont l’auteur affirme l'identité. Ce serait là le « bacterium monocytogenes hominis ». Rezzesi a, confirmé la:monocytose expérimentale chez les lapins. par cette bactérie. Quoi qu'il en soit, infection. spécifique ou banale, la monocytose de l’angine à monocytes est due à: un agent septique. Par analogie un agent septique peut être rendu. responsable de la leucémie monocytaire.

Quelques observations sont en faveur de cette théorie. Pawlowsky rappelle le cas. de Casati. d’une fillette de 10 ans dont: le père et la grand’mère eurent la même maladie, Biermer a observé deux sœurs qui en furent atteintes. en. même temps: L'observation d’'Obratzow est particulièrement intéressante au point de vue de la contagion possible dans laquelle un infirmier sain: jusqu'ici présenta un syndrome de L. A. dont il mourut, au bout de 17 jours ;. le début s'était fait 40 jours après la mort d’un malade atteint de leucémie auquel il donnaït des soins.

Les lésions bucco-pharyngées soulèvent également des commentaires pathogéniques. Les premiers

chservateurs, Fraenkel, Hindeberger, frappés par la précocité et la fréquence de ces accidents, les considéraient non seulement comme l'accident initial mais comme la porte d'entrée du germe présumé de: la L. A. Tout comme Schultze, lorsqu'il étudia ses premiers cas d’agranulocytose, ils voulurent faire de la L. A. une maladie spécifique. Sprout et Coons observèrent un cas particulièrement curieux. Leur malade avait eu un an auparavant une lymphomonocytose avec angine, puis un am après. une tonsillite aiguë avec réaction polynucléaire. Ce fait prouve que la réaction mononucléaire n’était pas liée à la constitution même du malade mais à l’agent pathogène. Kohn: fit des injections de lait à un sujet qui présentait de la leucopénie avec mononucléose, myélocytose et présence de normoblastes ; deux fois, il réagit par de la polynucléose ; une irritation non spécifique déterminait donc une réaction à type polynucléaire et il est permis, dit-il, de supposer que, dans ce cas particulier, la réaction monocytaire dépend d’une cause nettement spécifique. Ce raisonnement, basé sur l’interprétation dun fait négatif, nous semble pour le moins audacieux.

Annes Dias, reprenant ces travaux, insiste sur la fréquence, dans angine nécrotique, de l’association fuso-spirillaire;, qui ne serait que des aspects différents d’une variété de spirochètes (Fravaux de Sanarelli confirmés par Kinberg, Cattan et Déjean). I se demande alors si le spirochète ne ferait pas la liaison entre l’angine et la monocythémie, À ce propos, il

rappelle que le spirochète est coutumier des réactions monocytaires. L'observation de Sicard, qui présenta un malade atteint de spirochetose ictéro-hémorragique avec réaction leucémique et à Fautopsie présence de spirilles dans les organes, en est un premier exemple. Les affections à spirochètes et à protozoaires, angine de Vincent, fièvre récurente, syphilis, paludisme, etc. déterminent également de la monocytose. En outre les poussées leucémiques consécutives à des injections d’arseno-benzènes dans la syphilis seraient dues, non pas à l’agent toxique, mais à une réactivation des tréponèmes qui exalteraient leur virulence et se porteraient plus spécialement sur le T. R. E. Enfin cette hypothèse est étayée par les travaux de Jolly, qui montrent que l’inoculation du spirochète gallinarum détermine chez la poule une anémie grave avec forte leucocytose, augmentation du nombre des grands mononucléaires et apparition de myélocytes. Mais bon nombre de L. A. ne présentent pas d’angine, cette étiologie se trouve souvent en défaut. Nous verrons, d’autre part, que les lésions bucco-pharyngées sont susceptibles d’une autre interprétation.

La thèse de la leucémie-infection n’est pas à l’abri de toute critique. Le tableau créé par un agent toxique ou par les radiations de Roentgen est exactement le même que celui des leucémies aiguës attribuées à un germe infectieux : l’allure septique et la fièvre élevée sont identiques. Les hémocultures, lorsqu’elles sont positives, le sont toujours tardivement

et montrent les germes les plus variés. Par expérience Kleeberg a établi que le sérum agranulocytaire favorise la pullulation des bactéries beaucoup plus que.le sérum normal, qui est un milieu de culture peu favorable. Ainsi les septicémies intercurrentes ou terminales ne sauraient être considérées comme la cause mais plutôt comme des infections secondaires envahissant un organisme qui a perdu ses moyens de défense leucocytaires. Les angines et les nécroses buccopharyngées ou des autres organes si fréquentes dans toutes les hémopathies aiguës relèvent de cette cause unique : l’agranulocytose. Les germes nombreux, qui se trouvent dans la bouche, ne trouvant plus de barrière leucocytaire pour s'opposer à leur développement, pullulent et arrivent à créer facilement ces lésions.

La notion exclusive d'infection dans la pathogénie est loin de suffire, il convient d’être éclectique. Comment agissent les différentes causes envisagées infectieuses, toxiques ou physiques pour produire les troubles importants de la leucopoièse notés dans les L. À. à monocytes ? Deux choses sont à envisager : d’abord la prolifération de tout le T. R. E., puis Patteinte médullaire qui se traduit par la neutropénie ou même l’agranulocytose, lPanémie et la thrombopénie. Plusieurs hypothèses ont été formulées pour expliquer les agranulocytoses. David et Kastler ont soutenu qu’elles pouvaint s'expliquer soit par une répartition anormale des leucocytes à la faveur de phé-

nomènes vaso-moteurs, comme on le remarque dans

la rougeole, soit par un emprisonnement dans la moelle de leucocytes formées normalement, Merklen parle de « seuil d'élimination », soit enfin par une absence de formation de leucocytes. On peut se demander encore si elles sont dues à une destruction des granulocytes, après formation normale, dans le torrent circulatoire. Les images histologiques montrent qu’il s’agit bien d’une agénésie par paralysie de la moelle. P. E. Weill et Chevallier pensent que la prolifération monocytaire ou des cellules-souches dans les leucémies aiguës étouffe partiellement la moelle Œui me pourrait plus ainsi produire ses éléments propres, globules rouges, myélocytes et plaquettes. II est plus séduisant de penser que le même processus infectieux, toxique où physique, qui irrite le T. R. E. et le fait proliférer, sidère en même temps le tissu médullaire plus fragile. A l’appui de cette hypothèse, s’inscrivent les faits suivants : l’irritation constante du T. R. E. dans les agranulocytoses qui se prolongent et les cas de transformation d’agranulocvtose en leucémie. Le T. R. E. semble fonctionner comme un tissu hémopoïétique de secours pour suppléer à la déficience des organes spécialisés. Dans la leucémie, cette réaction dépasse son but (Sabrazès).

D'autre part, la réaction leucocytaire à l’infection est des plus variables. Tantôt elle ‘affecte un type granulocytaire, tantôt un type mononucléaire, certaines infections déclanchent la leucocytose, d’autres la leucopénie. Ces ‘déviations inattendues du processus morbide nécessitent l'intervention d’autres fac-

teurs. On a élé amené ainsi à parler de conditions particulières de virulence, de races bactériennes, de terrain.et de régulation de la leucogénèse. Le 'B. monocytogenes de Nyfeldt aurait-il la propriété d’exciter plus spécialement la monocytogénèse, comme les toximes du streptococcus viridans seraient agents d’agranulocytose (Emery Westervelt Dennis) ? Mérklen, æprès avoir observé un cas d’aleucie vraie avec ab- -sence complète «de tout élément blanc, a fait étudier “expérimentalement par son élève Israel les conditions nécessaires à l'apparition de ce syndrome. Il est arrivé à le reproduire en associant lintoxication benzolique-et la staphylococcémie. En clinique ces diverses conditions peuvent se rencontrer, variant ainsi les manifestations de l'atteinte des organes hémopoïétiques.

L'influence du terrain a été invoquée depuis longtemps par Sabrazes, Rosenow, Weiss. La tuberculose du premier âge et l’hérédo-syphilis constitueraient d'importants facteurs de fragilité constitutionnelle des organes hématopoïétiques. Cette carence, lors- -qu’elle n’est pas explicable par des maladies antérieures, ayant préparé le terrain, résulte-t-elle d’une moindre résistance congénitale ? Cette opinion est vraisemblable. Cependant les cas de leucémie familiale sont rares et les cas de leucémie congénitale proprement dite représentent une pure exception. Didier et Chaumé ont observé une leucémie myéloide ayant évolué in ‘utero. Bézy et Chapellier ont rap-

porté aussi un cas de leucémie congénitale.

La théorie de la prédisposition particulière a été défendue, en 1928, par Jedlicka, dans une étude synthétique sur les septicémies avec formule sanguine anormale. Il rapproche quatre observations pourtant bien différentes : l’une d’agranulocytose, deux d’agranulocytose avec réaction myéloblastique, une de septicémie avec réaction lymphocytaire. I] les relie par l’idée générale suivante : « L'origine de l'infection ne dépend pas seulement de la présence d’un agent infectieux, mais encore de la réunion de conditions obligatoires prédisposantes de caractère constitutionnel. » Cette prédisposition serait la conséquence de certains états du système myéloïde, du système lymphoïde, du système réticulo-endothélial. L'auteur met en évidence le fait que la physiologie d’un organe :st soumis à des variations incessantes auquel l’organe en question doit se plier. Les influences régulatrices de la genèse globulaire exigent un « pouvoir plastique de réserve » de la moelle. Pour l’agranulocytose, Jedlicka affirme la septicémie d'emblée et pense qu’elle provoque la maladie en agissant sur cette moelle anormale soit par le manque de son pouvoir plastique, soit par un trouble de sa régulation fonc. tionnelle.

Enfin comme il paraît difficile de subordonner toujours l’étiologie des L. A. cryptogénétiques à une infection, Naegeli invoque à leur origine certaines anomalies fonctionnelles des glandes endocrines. Lemaire se rallie à cette opinion. Pour eux l’équilibre

morphologique de notre sang et partant l'équilibre