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méthylénesdiamines substituées et recherché leur QU { voir antihistaminique.
1°) Etude de l’action sur la contraction de l’intestin isolé.
Cet auteur provoque une contraction durable de l'intestin grêle isolé de cobaye par addition au bain d’une forte dose d’histamine (2 à 5 pour 10.000.000), puis il cherche la dose de l’antihistaminique qui, ajoutée ultérieurement, amène le relâchement de l’intestin de 90 à 100 %: Après lavage de la préparation et retour de l'intestin à son état initial, il recommence.
Par l’emploi de cette technique, HALPERN a pu observer que le chlorhydrate de déméthylaminoéthyléthylaniline au 2325 RP. permet d'obtenir un relâchement de 100 % à la dose de 1 gr. 5. Pour obtenir un relâchement identique en utilisant le 1571 F. il faut 15 grammes.
Quant au 2339 RP. ou chlorhydrate de diméthylaminoéthyl-benzylaniline, il est encore beaucoup plus efficace que le 2325 R..P. Il suffit en effet de 0 gr. 10 pour provoquer le relâchement de DR 2 isolé contracté par l’histamine.
Le mode d’action du 2325 RP et du 2339 RP n'est pas d’ailleurs celui de spasmolytiques. Ces deux composés ne font céder la contraction intestinale provoquée par le chlorure de baryum ou le chlorhydrate d’acétylcholine qu’à doses très fortes. Au contraire, une dose minime de 2325 RP ou de 2339 RP est suffisante pour le ver la contracture intestinale dûe à l’histamine. Leur’, action est donc essentiellement antihistaminique.
2) Etude de l’action sur le bronchospasme histaminique.
HALPERN a pris comme autre test de l’activité des
deux composés le spasme bronchique provoqué par l’histamine.
Il déclenche le bronchospasme chez le. cobaye par
inhalation d’aérosols d’histamine et étudie l'effet préventif du 2325 et du 2339 RP sur ce phénomène, en utilisant différentes voies d'introduction. Les. animaux soumis aux aérosols d’histamine accusent dès la première minute d’inhalation une dyspnée avec bradypnée, tirage, toux s’accentuant rapidement. Puis la For s'installe, l’animal perd l’équilibre, la CS DRSME s’arrête, le coma survient.
Si on soustrait le cobaye à l’atmosphère d’histamine, on voit la respiration reprendre, mais convulsive, saccadée, irrégulière pendant un certain temps, ne retrouvant qu’assez lentement les caractères et un rythme normaux. Un cobaye sensible convenant aux recherches expérimentales sur les antihistaminiques ne doit pas résister plus de 4 minutes aux aérosols d’histamine.
La sensibilité de l’animal ayant été établie, on peut : — a) soit lui faire inhaler des mélanges en proportions variées d’histamine et d’antihistaminiques et
noter pour quelle concentration en corps antihistaminiques, le cobaye ne trahit aucun trouble. ,
:— b) soit lui administrer per os ou par voie pàrentérale la substance antihistaminique préventivement et soumettre ensuite le cobaye à l’aérosol d’histamine.
Un cobaye qui peut résister 10 minutes sans signes dyspnéiques graves est considéré comme protégé.
Le 1571 F. à la dose de 20 milligrammes par kilo-
gramme de cobaye assure une protection totale contre les aérosols d’histamine pendant environ une heure.
Le 2325 RP à la dose de 5 milligrammes par kilogramme protège rapidement le cobaye contre l’asthme histaminique. La protection se montre déjà excellente 5 minutes après l'injection. Elle passe par un maximum une demi-heure plus tard, et disparaît en 2 heures. Le 2339 RP est encore 5 fois plus actif que le corps pré-
te
pare ;
cédent. La dose de 1 milligramme par kilogramme est déjà très efficace contre les aérosols d’histamine.
Pour parvenir à un résultat analogue, mais avec une protection de beaucoup plus courte dürée, il faudrait utiliser une dose très élevée d’atropine (25 milligrammes par kilog.), l’éphédrine enfin, même à la dose considérable de 50 milligrammes par kgr. n’a aucun effet protecteur contre l’asthme histaminique. £
L'administration des antihistaminiques per os exige pour être active des doses 10 fois plus fortes qu’en injection sous-cutanée. Le pouvoir protecteur se manifeste dès la cinquantième minute et dure de 6 à 8 heures pour le 2339 REP. LA
D'autre part, alors que l’atropine s'oppose au bronchospasme acétylcholine à dose faible (0 mgr. 025 par kgr.), elle se montre très peu efficace contre le bronchospasme histaminique, comme nous venons de le voir. Par contre, le 2359 RP, très actif contre le spasme bronchique d’origine histaminique, est sans effet, même à dose forte (50 mgr. par kgr.) sur le bronchospasme acétylcholinique. Le 2339 RP est donc bien un antihistaminique. Quant à l’adrénaline, elle fait céder le bronchospasme acétylcholinique à une dose 25 fois moindre que le 2325 RP et 5 fois moindre que le 2339 RP.
3) Etude de l’action sur le choc histaminique du cobaye.
La puissance inhibitrice du 2325 RP et du 2339 RP sur l’histamine est encore plus nette si on prend comme test le choc histaminique du cobaye.
Le 2339 RP a permis à HALPERN (1942) d'obtenir la survie de cobayes ayant recu 40 doses mortelles d’histamine. 60 doses minima mortelles n’ont pas entraîné la
mort chez 2 cobayes sur 3 ayant recu préventivement du 2339 RP.
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Une dose de 2325 RP de 0 mgr. 1 à 0 mgr. 5 protège déjà le cobaye contre 1 à 2 doses minima mortelles.
Depuis le travail initial de Anne-Marie STAUB, un grand pas a donc été fait vers l’utilisation pratique en thérapeutique journalière de substances capables de s'opposer à l’histamine. On ne connaît actuellement aucun corps susceptible de protéger le cobaye contre plusieurs dizaines de doses mortelles d’histamine, si ce n’est le 2325 RP et le 2339 RP.
4) Etude de laction sur le choc anaphylactique ! au sérum de bœuf.
HALPERN a montré le pouvoir inhibiteur exercé tant par le 2325 RP que par le 2339 RP sur le choc anaphylactique déclenché par le sérum de bœuf (1942).
9) Etude de l’action sur le choc anaphylactique
à du sérum de cheval.
En utilisant comme animal d'expérience le lapin, PASTEUR-VALLERY-RADOT, MAURIC et HOLTZER (1943) ont établi le rôle protecteur du 929 F' sur le choc anaphylactique provoqué par le sérum de cheval (ROUSSET).
RACOUCHOT et LENEMAN ont fait des essais avec le 2339 RP. Après absorption préalable de 2339 RP, ils observèrent dans plusieurs cas la disparition de l’intradermoréaction au sérum de cheval.
6) Différences d'action des premiers antihistaminiques et du 2339 RP.
PARROT (1943) a bien montré certaines différences existant entre les premiers composés antihistaminiques (comme le 929 F, le 1571 F) et le 2339 RP. La présence du 2339 RP dans l'organisme accroît les effets de l’adrénaline sur la pression artérielle du chien et sur la membrane nictitante du chat. |
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L’injection intraveineuse lente de 10 mgr. de 2339 RP par kgr. chez le chien rend une injection ultérieure d’adrénaline plus efficace. Des doses d’adrénaline 2 ou 3 fois plus faibles ont la même action au moins pendant un certain temps. En effet, 2 ou 3 heures après l'injection de l’antihistaminique, l’adrénaline possède la même action qu'avant l'injection de 2339 RP:
PARROT préconise donc l'association de 2339 RP et d'adrénaline, ce qui permettrait de ‘réduire la dose. de
cette dernière substance.
7) Etude de l’action sur les phénomènes anaphylactiques locaux.
De toutes les recherches récentes, il apparaît indiscutablement que le 2339 RP s'oppose au choc anaphylactique.
Cependant, BOQUET (1943) a constaté que les réactions anaphylactiques, provoquées localement chez .le cobaye par l’antigène correspondant déposé au niveau de la peau, ne sont pas influencées par cet antihistaminique. |
On sait que la sensibilité anaphylactique du cobaye aux protéines étrangères se traduit, lors de l’injection intradermique de ces protéines, par le développement d’une papule, centrée dès la première heure par une tache rouge foncée. Une zone de nécrose peut le lendemain ou le surlendemain, succéder à cette papule.
La réaction est plus ou moins précoce, plus ou moins intense, congestive, voire hémorragique selon les sujets.
Lewis et KROGH, PARROT (1942) attribuent cette réaction aux effets de substances du type de l’histamine qui seraient libérées localement sous l’action de l’antigène.
Cependant, BOQUET constate, au cours de recherches minutieuses, que les réactions locales apparaissent dans
le même délai et avec les mêmes caractères que les cobayes aient recu ou non du 2339 RP. Ceci semble éliminer tout mécanisme histaminique à la base des réactions anaphylactiques locales.
Il existe donc sur ce point de sérieuses. contradictions entre LEWIS et KROGH, PARROT d’une part, et Bo- QUET, ainsi que MENKIN (1936) d’autre part.
8) Etude de l’action sur le choc anaphylactique du chien.
Les antihistaminiques atténuent grandement, comme l’a montré HALPERN, le choc anaphylactique du chien.
Dans 60 % des cas (HALPERN 1942) le 2339 RP injecté prophylactiquement au chien, quelques minutes avant le déclenchement du choc permet de supprimer complètement ce dernier. Dans 40 %, la chute de la tension artérielle, révélatrice du choc se produit. Il semble que dans ces cas, la dose d’antihistaminique ait été insuffisante. De toute facon, phénomène capital, aucun des animaux traités préventivement par le 2339 RP ne succombe au choc.
Dans 6 essais, le 2339 RP, à la dose de 10 mgr. par kgr. ‘a réalisé une protection complète contre le choc anaphylactique chez le chien.
Le choc peptonique du chien est très atténué par un traitement préventif par le 2325 RP. Tandis que sur 6 chiens témoins, 4 meurent en moins de 24 heures des effets du choc, aucun des 4 animaux traités prophylactiquement ne succomba par suite du choc.
FNDO ES
