ROLE DE L'ÉLÉMENT SOUFRE

Aujourd’hui qu’une abondante documentation expérimentale et clinique nous permet une meilleure vue générale, la question de Phyposulfite se classe mieux dans l’ensemble de la thérapeutique soufrée dont on sait l’importance en syphilithérapie.

Depuis longtemps, on à constaté les heureux effets du soufre sous ses multiples aspects, spécialement des eaux minérales sulfureuses, chez les syphilitiques ; certaines expériences ont montré que ce résultat était en partie dû au rôle éliminateur du soufre pour les métaux à poids atomiques élevés. Ce ne sont pas seulement des propriétés éliminatrices que l’on a reconnues aux eaux sulfureuses, mais bien des auteurs leur attribuent une action sur la nutrition générale.

À l’analyse, on s’est aperçu que le seul soufre utile était le soufre non oxydé ; le corollaire thérapeutique de ce fait, c’est qu’un composé du soufre est d’autant plus actif qu’il est moins oxygéné. On connaît les propriétés fortement réductrices de l’hyposulfite qui au début, ont incité Ravaut à choisir ce corps qui s’est révélé à l’usage possesseur de nombreuses autres propriétés fort intéressantes.

L’hyposulfite apparaît comme une des meilleures formules de la thérapeutique soufrée, car c’est un des meilleurs moyens d'introduire dans l'organisme du soufre sous une forme active : nous allons passer en revue ses différentes applications.

L'action générale des eaux peut reconnaître plusieurs facteurs isolés ou associés et parmi eux il convient de mettre au premier plan : d’une part, l’action de certains composants chimiques de ces eaux, et plus particulièrement le soufre, et d’autre part, l’action de mordançage que possèdent certaines eaux minérales vis-

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à-vis de certains médicaments (mercure, bismuth, salicylate de soude) et surtout l’arsenic qui nous intéresse ici.

Boutelier admet que les eaux sulfureuses agissent sur la déminéralisation et ceci pour une double raison : d’abord, on peut concevoir une simple action substitutive, l’eau minérale réparant les pertes sulfurées ; ensuite, on peut admettre une action d’ensemble de la cure thermale sulfurée sur la nutrition générale qu’elle accélère, et plus spécialement sur le fonctionnement du foie et du tube digestif ; il a été prouvé en effet que sous l’influence de telles cures, «les urines augmentent dans des proportions notables avec excrétion plus abondante de l’urée, tandis que les produits incomplètement oxydés, acide urique, xanthine, etc., diminuent rapidement », ce qui indique une amélioration des fonctions hépatiques, parallèlement à l’action favorable sur l’élimination du médicament.

Dès 1905, Berthier, concluait dans sa thèse que les eaux sulfureuses agissent surtout par l'hydrogène sulfuré et les sulfures qu’elles contiennent ; elles ont généralement une action excitante ; elles réveillent les fonctions digestives, activent la cireulation, augmentent le nombre des globules rouges, déterminent une activité plus considérable de toutes les fonctions organiques. De ce fait elles seront prescrites efficacement contre la syphilis, maladie toxi-infectieuse qui s’accompagne de phénomènes de déminéralisation et de ralentissement de la nutrition, et qui produit une anémie marquée.

Flurin et Blanc se sont préoccupés du métabolisme du soufre, et ayant trouvé que l’inventaire des déchets sulfurés urinaires apporte des renseignements fort intéressants qui contribuent à éclairer cette question si obscure des destinées du soufre protéique dans l’organisme, se sont demandés si la cure sulfurée n’a pas une mdication nette dans la syphilis puisqu'elle s’adresse aux intoxiqués, aux déminéralisés, aux «désulfurés » que sont les syphilitiques. En effet l’état de déminéralisation dans lequel se trouve le syphilitique, surtout dans les premières périodes de son affection, la toxi-infection qui en résulte, subit la loi commune de toutes les infections ; elle exerce son influence sur la nutrition, dont elle détérmine un ralentissement général (Gaucher et Crouzon). Le début de l'infection se manifeste par un coefficient de déminéralisation toujours élevé, qui porte sur la

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plupart des substances minérales des tissus : chlore, soude, potasse et surtout soufre. Les coefficients sulfurés urinaires sont profondément modifiés dans leur rapport, et l’on conçoit l’action utile que peut avoir le soufre thermal, soit par son action de résulfuration, soit par le coup de fouet qu'il apporte à l’activité nutritive en général.

De toutes récentes rechefches de Loeper et de ses collaborateurs Ollivier, Decourt, Tonnet, Lesure et Garcin, sur le métabolisme du soufre dans les insuffisances hépatiques et surrénales, pathologiques et expérimentales, viennent de faciliter la compréhension de ce problème si complexe et expliquer pour nous, l'apport indispensable du soufre par l’hyposulfite.

Ces auteurs ont établi par une série de recherches et d’expériences commencées par le Professeur Loeper en 1901, l’importance dans les affections hépatiques et surrénales, de l’abaissement du soufre oxydé et de l’augmentation de plus du double de la proportion du soufre neutre, 40 à 50% au lieu de 20 %/, aussi bien dans le sang que dans les urines. Ces troubles de la thiémie seraient surtout mis en évidence dans les mélanodermies et les insuffisances surrénales pathologiques et expérimentales et les cirrhoses pigmentaires,mais aussi dans les ictères, les syndromes hémolytiques et les purpuras qui sont, comme l’on, sait, des accidents des arsenobenzènes.

En effet, l’hyperthiémie que l’on constate dans l’atteinte de ces deux organes, ne comporte en raison de sa fréquence qu’une valeur diagnostique médiocre ; les variations, par contre du rapport : soufre oxydé, soufre neutre, c’est-à-dire la diminution du soufre oxydé comporte une valeur pronostique réelle, car elle indique une altération du parenchyme hépatique et surrénal ; le retour à la normale témoigne par contre d’une amélioration de ce fonctionnement.

Les rapports d’oxydation sont surtout troublés à cause d’une altération de la fonction thiopexique du foie. Les auteurs rappellent que l’on a depuis longtemps considéré le foie comme foyer principal d’oxydation du soufre et les variations du rapport des sulfates sont apparus à Salkovski et à Robin comme gonction de troubles hépatiques. À vrai dire l’action du foie sur le soufre est plus complète et plus générale : elle est d’abord de

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fixation, elle est ensuite d’oxydation, de combinaison et d’élimination. j

Un autre organe joue dans l’équilibre thiémique un rôle considérable et que l’on ignorait avant les travaux de Loeper ; c’est la surrénale. La surrénale, elle aussi fixe du soufre et presque tout ce soufre est du soufre neutre. La fonction thiopexique de la surrénale se trouve affirmée par des dosages qui montrent que le déficit fonctionnel de ces glandes accumule dans le sang un excès de soufre non oxydé ; elle vient donc à l’aide du foie dans la mesure de ses possibilités. Loeper, Decourt et Tonnet ont montré le parallélisme absolu dans les deux ordres de faits cli-. niques et expérimentaux : la suppression fonctionnelle ou expérimentale des surrénales accroît la thiémie, et l’accroissement porte surtout sur le soufre neutre. C’est donc du soufre non oxydé qui manque quand le foie et la surrénale sont insuffisants.

Il est normal au surplus que la fonction thiopexique du foie soit troublée par les arsénobenzènes aussi bien que ses autres fonctions, car un foie lésé est altéré d’une façon globale, mais seulement d’une façon plus ou moins évidente, suivant la prédisposition de chaque sujet ; il nous suffira de rappeler l’importance de la glande hépatique, neutralisant et éliminant les toxiques, qui suffit à expliquer l’apparition d’accidents quand cet organe que l’on soumet à des atteintes répétées pendant le traitement arsenical, se trouve dans un état d'insuffisance telle qu'il ne supporte plus la thérapeutique. Loeper considère que grâce à sa fonction de sulfoconjugaison, le soufre du foie est sans doute le principal artisan du rôle antitoxique de cet organe. Si donc le métabolisme du soufre est troublé, ses fonctions antitoxique et éliminatrice déficientes permettront aux arsénobenzènes de léser la cellule hépatique si l’on a pas soin par la thérapeutique de substituer du soufre non oxydé : l’hyposulfite représente cet apport.

Ce qui importe encore au plus haut point, c’est le taux du soufre neutre qui atteint 40 à 50 %, au lieu de 20 % ; ce déséquilibre témoigne d’une modification notable dans l'oxydation du soufre : dans les urines, même excès de soufre et surtout même excès de soufre neutre, c’est-à-dire non oxydé, atteignant 50% dû soufre total ; ceci est capital.

Tout le soufre qui vient du foie ne vient pas de l'alimentation,

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mais aussi de la destruction des hématies dans la rate, comme l'ont montré Loeper, Decourt et Ollivier ; Vial nous a appris l’importance de la lyse des globules rouges par les arsenicaux. Sézary a également étudié la thiémie de certaines dermatoses ; dans la syphilis secondaire notamment, le soufre oxydé est généralement en diminution et dans tous les cas observés, le rapport d’oxydation qui est normalement de 80 ‘/ s’est trouvé notablement abaissé jusqu’à 48%, même ans un cas, montrant ainsi l’énorme proportion de soufre neutre par rapport au soufre oxydé. L'auteur cite observation d’une érythrodermie aiguë qui fut suivie aux différents moments de son évolution par l’étude de son rapport d’oxydation ; il vit ce rapport d’abord très abaissé au début : 53%, tendre à la normale au déclin : 68 %, puis arriver au chiffre normal de 80 ‘,, au fur et à mesure que l'affection se rapprochait de la guérison, traduisant ainsi le parallélisme de l’amélioration du rapport d’oxydation avec l’évolution favorable de l’érythrodermie.

Par quel mécanisme se produit la fixation d'hydrogène sur la molécule albuminoïde et la formation d'hydrogène sulfuré ? L’affinité élevée de l’ion hydrogène pour l’ion soufre est connue. S'agit-il d’un mécanisme électrostatique ? et ne doit-on pas encore chercher à invoquer, comme Flurin a essayé de le faire, l’action catalytique très spéciale du soufre ?

Retenons en tout cas des expériences de Rey-Pailhade que les tissus qui produisent le plus d'hydrogène sulfuré libre sont ceux précisément qui consomment le plus d'hydrogène libre. Flurin, étudiant le métabolisme du soufre a précisé que pour s’éliminer, le soufre subit une série d’oxydations successives.

Les travaux de F. G. Hopkins sur le glutathion ont montré notamment que ce corps provoque l’oxydation de certains protides, mais seulement lorsque ceux-ci présentent en groupe SH libre ; ce groupe est oxydé mais peut être régénéré par réduction de telle sorte que la consommation d'oxygène recommence. On peut faire ainsi absorber utilement au moins 18 emc. d'oxygène, et vraisemblablement beaucoup plus, par gramme de protide ; c’est sur ces trois points essentiels du métabolisme du soufre qu'est basé le choix des préparations soufrées en thérapeutique.

Young et Arbor proposent cette explication, se basant sur

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les travaux de Vœgtlin, Dyer et Léonard : on sait le rôle essentiel joué dans la vie, la respiration cellulaire, par le glutathion, Des substances comme les arsénoxydes exercent une action toxique en réagissant avec le groupe SH (sulphydrile) du glutathion, causant la mort de la cellule en réduisant en dessous des limites physiologiques nécessaires, le montant absolu des composés HS dans l’organisme. Ce serait donc en s’interposant dans le processus oxydatif gouverné par le glutathion que l’arsenic serait la cause de la mort cellulaire. L’hyposulfite de soude agirait en apportant aux cellules du soufre de obus sous une forme utilisable. RUES

Levaditi, Anderson et Manin ont montré récemment que le soufre, en particulier celui présent à l’état de sulphydrile dans le glutathion réduit (dipeptide constitué par une molécule de cystine et une molécule d’acide glutamique) joue un rôle sinon exclusif, du moins très important dans la transformation in ouro de certains composés arséniques ou bismuthiques en leurs dérivés spérochéticides acides (Trypanotoxyl et Bismoxyl). Les auteurs ont admis que le même processus oxydo-réducteur préside à l’activation des propriétés curatives de ces composés dans l'organisme vivant. Enfin Levaditi et ses collaborateurs, rapprochant leur conception de celle de Vœgtlin, ont conclu que «le glutathion réduit tissulaire assure la transformation, par voie de déshydrogénation, des acides arséniques en oxyde d’arsine, mais en même temps, le même glutathion agit en sens inverse sur cet oxyde d’arsine, qu’il rend inactif en le réduisant. Le résultat final de l’expérience, soit l’intensité de l’activité trypanocide du mélange foie + atoxyl dépend donc de l’équilibre établi, la réaction étant réversible ».

Nous venons de voir les heureux effets des eaux sulfureuses sur la nutrition générale des syphilitiques ; tous les anciens auteurs y avaient insisté, tous les auteurs modernes les confirment. Le soufre d’autre part n’est pas seulement un désintoxicant général, mais il à un rôle particulier d’élimination des métaux lourds.

En arsénothérapie, nous ne croyons pas que l’intoxication par par les arsénobenzènes soit la cause directe des accidents. On sait en effet quelle est la faible toxicité de ces produits quand ils sont fraîchement préparés et que les manipulations de la fabri-

bu SEA OR NE a CAMES TES AT ANT LIRE STARS PET Eat 4 LA N RA NOT RON ANT IUT URE

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cation et de la dissolution ont été correctement effectuées. On a pu se demander par contre si les accidents ne sont pas attribuables à une accumulation des doses. Riebes a en effet remarqué que les injections répétées à courts intervalles, pouvaient retarder l’élimination du salvarsan. Cette explication semble insuffisante à elle seule pour rendre compte de tous les accidents, mais entre dans une grande part cependant dans leur production et leur éclosion.

C’est le plus souvent à la fin d’une série et après de fortes doses ou des injections trop rapprochées qu’apparaissent les accidents et l’on peut se demander si l’on n’atteint pas ainsi la dose toxique ainsi que l’a montré Ehrlich. Par ses propriétés, l’hyposulfite de soude est ici des plus utiles.

Action éliminatrice du soufre

Une propriété remarquable de l’hyposulfite de soude, c’est son efficacité comme antidote dans les empoisonnements par divers toxiques et comme favorisant l’élimination des métaux à poids atomiques élevés, deux propriétés que nous croyons analogues, ou du moins qui empruntent le même mécanisme.

Il est établi par des expériences cliniques de longue date que le soufre aide l’élimination des métaux lourds (plomb) et les syphihgraphes ‘utilisaient ce métalloïde pour aider l’organisme à assimiler et à excréter d’abord le mercure, qui était alors presque le seul agent curatif de la syphilis, puis le bismuth lorsqu'il fut introduit dans la thérapeutique. Les anciens syphiligraphes Gaucher, Astrié, Wurtz, Lambron, Pégot, Bordeu avaient noté les heureux effets des eaux minérales sulfureuses. De tous temps ils préconisaient les cures de boisson à leurs malades pour favoriser l’élimination des divers composés mercuriaux qu'ils leur administraient ou leur injectaient comme complément de la thérapeutique antisyphilitique.

Cette heureuse influence des cures hydrominérales chez les syphilitiques a été exposée à la Société d’Hydrologie par le Professeur Gougerot qui reprenait cette question et lui redonnait un regain d'actualité dans un rapport où il notait le double rôle de la crénothérapie : aider aux traitements antisyphilitiques et

corriger les troubles et les lésions créées par la maladie ; enfin il préconisait dans les accidents mercuriels, Île soufre, grand antitoxique, éliminant le mercure accumulé, désaturant les tissus. Blanc, Flurin, Heïitz, Pierret et Salles dans la même séance de la Société d’Hydrologie disaient que l’action favorable des composés sulfurés sur l’absorption et l'élimination du mercure et du bismuth semblait un fait clinique incontestable. De multiples observations en ont été recueillies et publiées par Boutelier à Uriage, Flurin à Cauterets, Salles à Luchon. Chacun d’eux a pu constater la possibilité d'augmenter la tolérance du malade vis-à-vis du médicament et d’aceroitre les. doses usuelles sans craindre l’apparition du moindre phénomène toxique ; chacun d’eux a pu observer la disparition pendant la cure thermale de ces réserves intra-musculaires accumulées depuis des mois et parallèlement l’augmentation de l’élimination urinaire. Boutelier dans une étude très approfondie de la question, insiste sur les très intéressants effets qu’il a obtenus par les cures thermales sulfureuses chez les syphilitiques. Il cite nombre d’observations puüisées dans la littérature de malades traités auparavant au mercure sans succès et dans les urines desquels on ne

constatait plus de mercure et qui sous l’influence d’une simple”

cure de boisson d’eau d’Uriage faite à domicile, redissolvent et remettent en circulation le mercure resté sous forme de dépôts inutilisés dans l’organisme, et en même temps voient guérir des lésions jusque-là rebelles et réapparaître l'élimination du mercure dans leurs urines.

On voit toute l’étendue du bénéfice que les malades traités par le mercure retiraient des cures hydro-minérales sulfureuses subies dans les diverses stations. Mais tout malade ne pouvant délibérément aller aux eaux, on avait songé alors à faire profiter les «mercurialisés» des avantages de la cure sulfurée en leur faisant ingérer des eaux minérales transportées (Berthier) ou du soufre colloïdal (Maillard et Bouveyron).

En effet non seulement les eaux minérales sulfureuses ont une action éliminatrice mais bien d’autres préparations soufrées agissent de même. Faut-il rappeler le CRE miel soufré dans la colique de plomb ? I1 semble d’ailleurs qu’une action analogue puisse être obtenue par des injections de soufre sous ses multiples formes ; lon peut se demander si le soufre n’agit

pas par sa présence comme ces corps qu’en chimie on appelle catalyseurs (Flurin). En 1915-1916 Loœper et Vahram avaient introduit dans la thérapeutique les injections de soufre-mercure colloïdal. Bory a pu préconiser l’emploi de l’huile soufrée comme traitement adjuvant de la syphilis. Des injections de 1 à 5 emc. tous les 5 à 8 jours permettraient l’intensification des doses de mercure. Ce n’est là qu'un mode particulier d’utilisation de l'effet solubilisant du soufre sur le mercure. Gougerot, étudiant les médications adjuvantes de la syphilis dans le Journal des Praticiens, n'hésite pas à mettre au deuxième rang le soufre et les sulfureux qui favorisent l’absorption et l’éliminetion de médicaments du type mercure et bismuth et regrettait qu’on ait eu le tort de les abandonner. Dans son traité, il recommande également les bains sulfureux, au moins deux fois par semaine et tous les jours pendant les séries de traitement mercuriel intensif, les eaux sulfureuses, en période de cure ou tout autre préparation sulfurée. « Ce traitement sulfureux ou soufré adjuvant, de même que l'association du soufre dans les solutions mercurielles (Lœper, Molinery) devrait être employé plus qu'il ne l’est actuellement, car il renforce singulièrement l’activité du mercure », conclut Gougerot.

Tout dernièrement Carle et Leuret viennent de rapporter dans le Bulletin général de Thérapeutique la guérison de cinq malades atteints d'intoxication mercurielle aiguë par des injections intra-veineuses de soufre colloïdal. Ces auteurs supposent qu’il y a immobilisation du mercure métallique ou des chloroxylalbumines toxiques (Merget), à l’état de composés soufrés insolubles et par suite moins dangereux et l’on peut se demander si le soufre n’agit pas par sa présence et s’il ne se produit pas une action analogue pour le bismuth et l’arsenic.

Lardat rappelle que divers auteurs à la suite des travaux de Ravaut sur l’hyposulfite de soude avaient songé à utiliser ce produit per os ou par voie veineuse pour prévenir ou guérir les divers accidents de l’hydrargyrisme.

Souîre et bismuth.

Dès l’apparition des préparations bismuthiques dans la thérapeutique de la syphilis, divers travaux (Boutelier, Salles, Flu-

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rin, Blanc, etc.) ont montré qu’en clinique, les eaux sulfureuse possédaient vis-à-vis du bismuth, les mêmes propriétés qui étaient reconnues à l’égard du mercure. Il était en effet logique d’instituer contre les accidents analogues du « bismuthisme » la même thérapeutique et d'utiliser le soufre.

C’est ainsi que Pierre Salles à Luchon a constaté la guérison rapide de stomatites bismuthiques sous l’effet de la seule absorption des eaux de l’endroit et a pu, chez ces mêmes malades, intensifier dans la suite la cure médicamenteuse.

Boutelier relate le cas de deux malades porteurs de lisérés bismuthiques disparus à la suite d’une cure sulfosaline d’Uriage.

Des résultats analogues furent notés par Flurin à Cauterets, par Blanc à Aix-les-Bains, Pelon à Luchon et par tous les médecins des stations sulfureuses.

De même, Flurin et Jean Heiïitz au Congrès de Lisbonne (octobre 1930) et Blanc à Aix ont relaté l’observation de malades intolérants notoires au bismuth, ayant présenté à chaque tentative de la stomatite ou de la grippe bismuthique, et qui ont pu, grâce à l’adjuvance de la cure sulfurée reprendre sans incident le traitement médicamenteux spécifique.

Le Professeur Gougerot au Congrès de la Presse Thermale et Climatique (1° juillet 1929) résumait: ainsi les avantages que l’on devait attendre de l’association sulfo-bismuthique : « Dans la bismuthothérapie, le soufre rendra les mêmes services que dans les cures mercurielles : atteindre les doses plus fortes, prolonger les cures, éviter l'intolérance, désaturer l’organisme, diminuer et traiter les accidents ».

En même temps que les médecins des stations hydrominérales sulfurées utilisaient l’effet des eaux contre le « bismuthisme », d’autres auteurs associaient au traitement bismuthé du soufre per os. Dès les premiers essais de la médication Louis Fournier et Guénot firent absorber à leurs malades des pastilles soufrées. En 1924, Azoulay utilisa dans le traitement de la stomatite des cachets de soufre. Le soufre colloïdal et les bains sulfureux ont pu faire disparaître des collections bismuthiques (Galliot, Legrand) et Bory a renouvelé pour ce médicament ses essais heureux d’injections d’huile soufrée. Enfin de nombreux auteurs Pautrier, Gougerot, Galliot préconisèrent avec succès l'association sulfo-bismuthique en réunissant les deux corps dans

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