ROLE DE L'ÉLÉMENT SODIUM

L'influence de l'acidité des humeurs dans la genèse des accidenis. — I] y a déjà longtemps que les syphiligraphes ont reconnu que bien des accidents des arsenicaux seraient évités s1 Pinjection était faite dans un organisme préalablement alcalinisé. Dès les premiers mois de la médication par le salvarsan, bien avant la guerre, Leredde, un des premiers, attribuait une série d’accidents survenus à ses malades et à ceux d’autres auteurs à une alcalinisation insuffisante des solutions ; en effet, lorsqu'on emploie une quantité de soude inférieure à celle que la théorie exige, on obtient d’abord un corps pourvu de deux groupements phénoliques, capable de coaguler les albumines, puis un composé monosodé qui est la cause des accidents observés par l’auteur. Pour éviter ceux-ci et obtenir le composé disodique qui doit être injecté dans les veines, il faut ajouter d’après Duputel 4 molécules de soude puis un excès de 10% pour empêcher toute précipitation due à l’addition de sérum physiologique. Bien d’autres auteurs rapportèrent à cette époque les rmèmes accidents que Leredde avait primitivement observés et les attribuèrent aux solutions de salvarsan en solution acide ou simplement hypoalcaline ; ils cessèrent dès que l’on ajouta, selon les conseils de Leredde une quantité de soude suffisante et nécessaire à l’alcalinité de la solution.

Milian également a rattaché les crises nitritoides à l’hypoalcalinité des solutions. Cet auteur ayant noté qu’il y a des différences énormes dans la basicité du sang des divers individus, basicité liée en partie au régime de l'individu, montra que chez . les animaux auxquels on injecte du 606, les réactions diffèrent suivant que le sérum est acide ou alcalin. Le lapin qui supporte des doses énormes, tolère non seulement le 606, mais le para-

606. Il injecta à des lapins des solutions incomplètement alcalinisées, absolument louches, sans aucun accident. Mais l’alcalinité du sérum de cet animal, quand il est bien nourri, est extrêmement marquée et il pense que c’est l'explication de cette extraordinaire tolérance. Pour lui, les accidents relèvent de 2 facteurs principaux : 10 l’insuffisante alcalinité de la solution initiale ; 20 l'acidité ou mieux l’insuffisante basicité des humeurs de certains malades, et il recommandait en 1912, les injections fortement alcalines pour mettre le malade en état de basicité du plasma. «:

Jeanselme et Touraine constataient en 1911 que les réactions immédiates, fièvre, diarrhée, etc., sont beaucoup plus marquées avec les solutions acides qu'après l'emploi de solutions neutres, et Vernes a établi dans son laboratoire que la réaction générale et les phénomènes d’intolérance sont en partie dus à Phypoalcalinité des solutions.

Il est en eflet curieux de constater que la fréquence de ces accidents coïncide avec la concentration en soude des divers médicaments ; ils sont fréquents avec l’arsénobenzol, exceptionnels avec le novarsénobenzol, rares avéc le galyl et le disodoluargol ; et Pascal de Béziers écrivait en 4912 : « L’introduetion dans le sang de la solution alcaline même relativement concentrée, ne contenant que du 606 disodique, obtenu par la dissolution du salvarsan par 4 molécules de soude, ne présente aucun inconvénient, n’a pas d’action coagulante, n’attaque pas les éléments figurés du sang, mais il faut qu’elle ne soit ni hyper, ni hypo-alcaline. »

Gaucher, Gougerot et Guggenheim, Martins, Jeanselme avaient observé des cas de thromboses et embolies après l’injection de 606, et l’on avait également incriminé l’hypo-alcalinité et recommandé l’alcalinisation des solutions injectables pour y remédier. Danlos avait pu dire : « Le 606 en solution acide est coagulant mais il ne l’est pas en solution alcaline, » ce qui est logique puisque l’on sait que la plupart des alcalins sont des anticoagulants.

La constance des accidents à la suite des injections trop acides de l’ancien 606 montrent comme une véritable expérience de laboratoire le rôle de l’acidité dans leur production.

La plupart des auteurs qui ont employé le 606 ont peu à peu

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reconnu la nécessité d’alcaliniser les solutions injectables ; pour les uns l’alcalinité était nécessaire à la moindre toxicité du médicament, la soude le stabilisant et l’'empêchant ou de s’oxyder ou de se dédoubler en corps toxique (Leredde) ; pour les autres la soude permettait simplement une meilleure défense de l’organisme ainsi alcalinisé ; pour les autres enfin, parmi lesquels Ravaut et les auteurs allemands Gennerich en particulier, les accidents étaient attribués à l’anaphylaxie et il était également: logique d'utiliser la soude, étant donné qu'il a toujours été recommandé d’alcaliniser les malades sujets aux accidents d’anaphylaxie pour voir rétrocéder ces accidents.

Avec l’avènement du néosalvarsan, il n’est plus question des accidents dus à une alcalinisation insuffisante des solutions de 606, et cependant nous croyons très utile encore l’alcalinisation des humeurs du malade soumis aux injections de novarsénobenzol pour la prophylaxie et la thérapeutique de ces accidents.

En effet les recherches de Danysz, de Lumière et de Téchoueyres dont il sera longuement question plus loin, ont montré que l’anaphylaxie aux arsénobenzènes qui est selon eux, la grande responsable des accidents de cette thérapeutique était due à la floculation sérique, c’est-à-dire à la formation dans les humeurs de précipités invisibles qu’ils appellent floculats colloïdaux. Melamet a observé que l'intensité de la floculation varie avec la réaction des solutions de 914 : simple, normale si l’on peut dire, dans les solutions à réaction neutre ou faiblement alcaline ; forte dans les solutions très alcalines, ce qui corrobore les faits signalés par Darier et Cottenot en 1910 sur les dangers des solutions hyperalcalines ; elle devient franchement coagulation dans les solutions à réaction acide, ce qui coïncide avec les remarques de Leredde. C’est ainsi qu’une seule goutte d'acide acétique ajoutée à 2 eme. d’une solution aqueuse de 914 à 1 % donne si l’on y ajoute 2 à 3 gouttes de sérum un véritable coagulum. L’on comprendra aisément que l’on puisse éviter certains accidents, en alealinisant légèrement les humeurs par l'addition préventive de la petite quantité de soude qu’apporte l'injection d’hyposulfite, puisque de cette façon est retardée ou même empêchée la floculation colloïdale cause dans une certaine mesure des graves accidents de l’arsénothérapie.

Les recherches modernes de physicochimie et de chimie biolo-

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gique plus précises et plus mathématiques, ont donné une explication de ces faits cliniques anciens en faisant entrer en jeu la notion du pH des humeurs, de l’équilibre acido-basique et de ses variations.

Melamet s’est demandé comment se comporte in vivo une solution de 914 oxydée par de l’eau oxygénée du commerce :

I. Quatre lapins injectés par voie endoveineuse avec une solution de néosalvarsan oxydée, correspondant à 0 gr. 05 par kilog d'animal sont morts quelques minutes après l’injection.

Deux lapins injectés dans les mêmes conditions mais avec une solution oxygénée extemporanément par une solution de permanganate de potassium à 1/1.000 ont survécu.

Ces résultats contradictoires étonnent jusqu’au moment où on se rappelle que l’eau oxygénée du commerce est fortement acide.

Trois lapins injectés avec du 914 oxydé par l’eau oxygénée et alcalinisée extemporanément par une solution de borate de soude ou de bicarbonate de soude ont survécu.

De ces recherches, une déduction s’impose : puisque des lapins injectés avec du 914 oxydé extemporanément par l’eau oxygénée, donc acide meurent, et que des lapins qui reçoivent la même dose de 914 oxydé par l’eau oxygénée mais alcalinisé survivent, l'oxydation du sel, cependant très importante, comme nous le verrons plus loin, n’est pas toute la question ; un autre facteur intervient : l'acidité.

IT. Les sels de chaux ou de sodium jouent-ils quelque rôle dans les accidents comme on l’a dit ? Pour répondre à cette question Mélamet injecte deux lapins dans la veine marginale et deux cobayes par la ponction du ventricule gauche, avec du 914 oxydé extemporanément par une solution saline de manganate calcino-potassique. Les lapins et les cobayes n’ont présenté aucun trouble. Il. semble donc que l’alcalinité des humeurs les ait protégés contre les accidents.

À la suite de cela Goubeau signala un fait qui corrobore ce qu'il a dit des injections alcalines contre l’acidité des arsénobenzènes. Il lui est arrivé un jour, ayant été dérangé au moment de injection, d’injecter 0,60 de 606 simplement dissous dans de l’eau salée sans soude. S’étant aperçu de l'erreur à la fin de l’injection, il injecta aussitôt dans la veine la quantité nécessaire

habituelle de solution de soude diluée dans l’eau salée à 5 °/60, or le malade n'eut pas le mo ndre inconvénient de cette injection « raccrochée ». |

Nous rappellerons ici que pour Téchoueyres, c’est par son alcalinité que l’hyposulfite empêche la formation des floculats, ainsi qu’il l’a montré récemment par des expériences qui prouvent que les solutions d’hyposulfite à réactivité alcaline, provoquent soit l’éclaircissement des sérums normaux, soit la décoagulation des floculats provoqués par le péréthyrol ou la résorcine, soit même (cyanure de potassium) la dispersion immédiate des agglutinations micellaires déterminées par l’addition au sérum de cheval d’une goutte de teinture alcoolique de benjoin.

Il est certain que l’alcalinité des humeurs a une grande importance dans l’élimination des toxiques ; il semble résulter des expérimentations de Curtiss et Young que l’action de l’hypo; sulfite dans le saturnisme est due pour la plus grande part à la réaction alcaline de ce sel qui favorise l’excrétion du plomb uniquement dans la mesure où son administration fait varier le pH sanguin ; en effet l’étude du pH est de première importance dans maintes affections (Verain et Chaumette).

Nous croyons, en eflet, que l’hyposulfite de soude apporte à l'organisme un élément basique qui a pour but de combattre l’acidose de certains états et pour effet, en alcalinisant les humeurs, de ramener dans l’organisme à un pH normal un déséquilibre acido-basique.

Au cours du choc anaphylactique, de nombreux auteurs ont

constaté expérimentalement une chute du pH et de la réserve alcaline (Zunz et la Barre-Bigwood, Cognaux et Colard, Blum, Delaville‘et Van Caulaert) ; les déterminations avaient été faites par la méthode colorimétrique. Elles ont été confirmées par des mesures électrométriques par Me Mendeleef, Cluzet, Kofman et Milhaud, Dautrebande et Spehl qui ont expérimenté sur du sang artériel et qui trouvent les mêmes résultats. Dans les chocs protéinique, peptonique, les auteurs trouvent de même un abaissement du pH et de la réserve alcaline. Dans le choc par les colloïdes, Vincent Peyre et Sanié, montrent que le pH s’abaisse avec l’électrargol et s’élève avec l’électro-selenium. Ces faits, quelle que soit l’interprétation physiologique qu’on peut leur accorder, sont intéressants et susceptibles de guider une

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thérapeutique. Il nous parait cependant qu’une réserve alcaline dans le sens de l’acidose au cours du choc en clinique humaine, commande une thérapeutique alcaline ; il est donc logique d’émployer prématurément l’hyposulfite de soude contre le choc et les phénomènes d’anaphylaxie dus aux arsénobenzènes.

Quand on recherche le taux du pH chez un certam nombre de malades présentant des manifestations biologiques variées (cutanées par exemple), mais sans gravité, on est étonné de rencontrer avec une certaine fréquence-un déséquilibre quelquefois en acidose, mais le plus souvent en alcalose. On peut donc se demander ce que ferait un choc sur un terrain semblable.

Vérain et Chaumette signalent dans leur étude sur le pH en biologie, les rapports étroits qui existent entre les acidoses pathologiques et les altérations hépatiques si fréquentes avec ‘emploi des arsénobenzènes.

Vérain et Chaumette ont étudié le pH dans 4 cas d’érythrodermies. Une malade en acidose avec pH 7,24 et réserve alcaline à 99,4 volumes de C0*. Les trois autres cas sont en alcalose mais avec des chiffres très voisins de la normale. Bien que ces trois derniers cas aient présenté un intérêt particulier étant donné la rapidité avec laquelle les lésions cutanées ont disparu par le traitement acidifiant avec le minimum de traitement local, nous croyons néanmoins que dans la plupart des cas d’érythrodermie, il y a également lésion hépatique toxique larvée que le clinicien ne met pas en évidence, tout occupé qu’il est par l’érythrodermie qui est au premier plan ; et que si l’on se donnait la peine, comme quelques auteurs l’ont fait dans quelques cas, de rechercher chaque fois par les tests classiques l'insuffisance fonc tionnelle du foie, on la mettrait plus souvent en évidence et en même temps un certain degré d’acidose inévitablement concomitante.

Nous n’en voudrons pour preuve que les nombreuses observations éparses dans la littérature de coexistence d’ictère et d’érythrodermie, notamment une observation de Boutelier, une autre de Tridon, une parmi celles que nous apportons, si bien que cette coexistence est actuellement classique. Quoi qu'il en soit, que l’on pense que l’alcalose soit fréquente ou rare, nous croyons que le facteur alcalinité apporté par l’hyposulfite à l'organisme est

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important et nos observations montrent qu'il a une heureuse influence.

Dans les syndromes hémolytiques, Vérain et Chaumette, à la suite d’autres auteurs ont trouvé de l’acidose. Les auteurs ont eu l’occasion de suivre un syndrome hémolytique dans lequel le pH était à 7,16. Cette acidose s'explique facilement par le fait que la réaction des globules rouges est plus acide que celle du plasma. Cette particularité a été bien établie par les travaux de Joffe et Poulton, de Campbell et Poulton qui estiment à 0,13 pH la différence entre la réaction du plasma et celle des globules.

L’abaissement du pH dû à l’hémolyse peut d’ailleurs être observé in ouro : Vérain et Chaumette ont pris un sang normal dont ils ont fait deux parts : dans la première, ils ont mesuré le pH : 7,40 ; dans la seconde ils ont provoqué l’hémolyse par addition d’eau bidistillée neutre ; le pH de cet échantillon est tombé à 7,30. Dès 1920 Henderson et Haggard avaient remarqué que l’hémolyse abaissait la réserve alcaline ; or nous savons depuis les travaux de Vial que les arsénobenzènes en injection intraveineuse provoquent l’hémolyse chez l’homme et chez l’animal ; nous savons également que presque tous les ictères parathérapeutiques s’accompagnent d’un certain degré d’hémolyse ; Lazerat a montré l’énorme proportion d’ictères arsenicaux hémolytiques se transformant en ictères graves.

Le rappel de ces quelques notions chimiques de laboratoire et d'expérience, nous a convaincu de la nécessité d’alcaliniser les humeurs avant l’injection des arsénobenzènes ; que ce soit selon les uns pour combattre les accidents d’anaphylaxie (Ravaut) ou pour atténuer la toxicité du médicament pour les tissus selon les autres, ou encore poûr certains, mettre l’organisme en meilleur état de défense, la quantité de soude apportée par l’hyposulfite nous semble indispensable pour prévenir les accidents des arsenicaux ou pour pallier à l’acidose qu’entrainent ces accidents, une fois qu'ils sont survenus.

Vérain et Ghaumette terminent leurs recherches par d’intéressantes déductions thérapeutiques en disant que l’alcalose ou l’acidose peuvent dans certains cas conduire à une thérapeutique symptomatique qui offre un grand intérêt dans les états pathologiques où le déséquilibre acido-basique n’est pas sous

LOMEOUE

la dépendance de graves lésions viscérales comme c’est le cas pour les arsénobenzènes : ictères et érythrodermies. Leurs recherches personnelles ont surtout porté sur la thérapeutique du déséquilibre observé dans quelques syndromes dermatologiques. C’est ainsi que les auteurs ont été amenés à étudier un certain nombre de substances dont l'interprétation du mode d’action diffère pour eux de celle qui leur avait été donnée avant eux. Dans les états d’acidose qui seuls nous imtéressent ici, ils ont employé par la bouche le bicarbonate de soude, par voie intra-veineuse, les solutions de borate de soude, et de formiate de soude ; enfin ils ont employé avec un plein succès l’hyposulfite de soude en solution fà 20 % en injectant par voie veineuse 10 à 20 cmc. tous les trois jours. Personnellement, nous sommes convaincu que les succès de notre thérapeutique des ictères et des érythrodermies post-arsénobenzoliques sont dus en partie à l’ion sodium qui en relevant la réserve alcaline, redresse le déséquilibre acido-basique qui est à la base des troubles humoraux qui conditionnent ces accidents. De plus l’élément sodium paraït avoir une action anti-toxique propre sur les arsénobenzènes ; les travaux de Gonder ont montré en effet par des essais sur la souris que la solution de salvarsan était dix fois moins toxique en présence des sels de soude qu'avec les sels de magnésie ou de chaux.