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solutions, fautes de manipulation entraînant des réactions chimiques nocives, l’une surtout est invoquée, c’est l’altération de l’eau distillée par de multiples raisons d’ailleurs.

On a incriminé tour à tour les poussières organiques ( W echselmann en Allemagne, Milian et P. Marie en France), les albumines et les bactério-protéines des microorganismes vivants ou existant à l’état de cadavres dans l’eau distillée ancienne (Yakimoff et Almkvist) ce qui avait été expérimentalement prouvé par Mac Intosh et Fildes, les impuretés du chlorure de sodium (Emery, Braun de Budapest, Erlich, etc...). Fleig a montré le rôle oxydant possible dés solutions chlorurées : Marschalko, R. Demanche et Lantenois, comme l’a signalé Guérat ont attiré l'attention sur les avantages qu'il y a à employer un sérum physiologique moins riche en chlorure de sodium que le sérum habituel et ont pu constater une meilleure tolérance des injections de salvarsan en employant un sérum physiologique de moins en moins concentré jusqu’au jour où Fleig ne se servit plus que de sérum achloruré, constitué par des solutions isotoniques de glucose et de lactose. À

Tantôt cette toxicité de l’eau distillée pourrait être attribuée à des causes extérieures : papier-filtre trop riche en sels de chaux, et cédant une partie de ses éléments minéraux aux solutions qui le traversent (Emery) ; eaux distillées contenant des traces de substances minérales lorsqu'elles ont été préparées avec des appareils métalliques ; en effet ces eaux contiennent du cuivre, du zinc, du plomb en dissolution (Emery, Lesure en France, Gennerich, Wechselmann en Allemagne) ; lorsqu’elle est distillée dans des récipients en verre, elle sera chargée de silicates alcalins et suivant la nature du verre, de sel de chaux lorsque ce verre est calcaire, de zinc lorsqu'il contient du zinc, de plomb enfin lorsque le verre est plombique, tel que le cristal (Chevretin, Sicard).

Les quantités de métaux que l’eau peut dissoudre sont relativement petites, mais elles sont suffisantes pour se comporter d’une façon analogue aux solutions métalliques colloïdales qui agissent, comme l’ont montré les travaux de Brédig, Robin et Trillat comme catalyseurs : l’emploi prolongé de ces eaux détermine à la longue ce phénomène auquel Berzélius a donné le nom de catalyse. L’on sait, en effet, que les métaux colloïdaux

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réagissent en présence d'oxygène sur des produits oxydables à la façon des oxydases, et Robin les désigne pour cela « oxydases artificielles ».

Ces impuretés minérales agiraient comme des oxydases artificielles et l’on conçoit de quelle façon elles peuvent intervenir dans la décomposition catalytique du salvarsan et du néosalvarsan, que le contact seul de l’air ou l'agitation à l’état pulvérulent peut transformer chimiquement et rendre ainsi toxique ; à plus forte raison si l’eau n’a pas été purgée de son oxygène, l'oxydation de ces corps risque d'amener une transformation du produit en l’un de ses dérivés oxygénés, qui, comme on le sait, sont très toxiques et partagent en partie avec l’atoxyl et les dérivés de l’acide phénylarsinique la propriété organotrope pour la substance nerveuse.

D'autre part la fabrication des arsénobenzènes peut en être défectueuse, ce qui expliquerait la nocivité de certaines séries ; l’on se rappelle les accidents qui ont éclaté brusquement en grand nombre il y a quelques années et qui ne se produisent plus maintenant que la production industrielle est médicalement contrôlée.

Mais outre ces altérations du médicament survenues soit au moment de sa fabrication, soit au moment de la préparation de la solution, il est logique de supposer qu'il puisse s’en produire dans l’organisme au cours des transformations qu’il y subit et que nous ignorons totalement, en raison d’un état spécial, inconnu, mais probable des humeurs de l'individu qui réagit de cette façon anormale. Certains auteurs, en effet, se sont demandés si des phénomènes d’oxydases ne se passent pas dans l'organisme même des malades et Gastou en particulier mentionnait d’après Carrion, que l’élément benzol des arsénobenzènes avait une action réductrice sur les leucocytes et mettait en liberté des ferments, lesquels jouent probablement le rôle d’oxydases.

En résumé, de toutes ces discussions, il appert que les arsénobenzènes sont éminemment fragiles, instables et facilement oxydables. On conçoit que, dans ces conditions, l'addition d’un réducteur énergique comme l’hyposulfite puisse venir s'opposer à ces oxydations et par là même diminuer les dangers de l’oxydation résultant de l’arsénobenzol, indépendamment même d’une

action antitoxique directe par neutralisation de certains de ces , corns minéraux nocifs.

Partisan depuis longtemps de l’origine humorale des accidents, Ravaut fut amené à l’employer en dermatologie dans les circonstances suivantes : comme il recherchaït expérimentalement avec Rabeau, les causes susceptibles d'augmenter la toxicité des arsénobenzols chez le lapin, il constata que les phénomènes d’oxydation jouaient un rôle très important. Pour y remédier, et sur les conseils de M. Delépine, alors pharmacien-chef de Broca, il essaya l’action des corps réducteurs susceptibles d’empêcher ou de neutraliser ces oxydations et il constata que l’hyposulfite de soude paraissait actif, maniable et bien toléré.

C’est donc seulement pour lutter contre les altérations du

“médicament dues à des phénomènes d’oxydation, soit qu’ils portent sur le sel, soit qu’ils soient déterminés par l’humorisme du malade lui-même, en particulier l'intensité de certaines réactions oxydantes, que Ravaut choisit l’hyposulfite de soude qui par la suite se révéla posséder d’autres propriétés.

En effet pour lutter contre cette tendance à l’oxydation des arsenicaux, l’hyposulfite est tout indiqué, car c’est le plus maniable des réducteurs. Il agit dans le cas des arsénoïques comme antioxygène suivant la conception de Moureu et Dufraisse, en retardant ou en empêchant l'oxydation de l’arsénoïque et la transformation de R — As — As — R en As OR.

Nous nous sommes demandé de quelle façon on pourrait mettre en évidence cette action réductrice de l’hyposulfite et avons fait quelques expériences. D’autres que nous s’étaient intéressés à ce sujet ; d’abord Ravaut et Rabeau en 4920, dans des recherches de toxicité sur l'animal, restées inédites et qui avaient montré l’action antitoxique de l’hyposulfite ; ensuite le professeur agrégé Ch. Richet que nous étions allé voir pour lui demander de nous laisser faire quelques expériences. Il eut la

bonté de nous montrer celles inédites qu’il avait faites avec Dublineau en septembre 1930 et qu’il eut l’amabilité de nous communiquer : |

Ch. Richet et Dublineau ont reproduit avec divers produits arsenicaux les expériences bien connues d’Ehrlich et reproduites par divers auteurs sur le 606 qui avaient montré que si on laisse à l’air une solution d’arsénobenzol, il se formait au bout

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de quelques heures un précipité plus ou moins foncé uniquement à la surface ; avec un vieillissement de 24 h. à l'air, la solution prenait dans le tube une coloration noirâtre. Tous les produits arsenicaux exposés à l’air donnent de semblables précipités mais en quantité variable. Le professeur Richet pense comme Ehrlich que le noircissement que l’on constate à la surface des solutions se produit sous l’influence d’une réaction d’oxydation mais il ne pense pas qu’il s’agisse de l’arsénoxyde d’Ehrlich ni du para-606 de Milian.

Ils ont employé le 606, le novarsénobenzol, le Rhodarsan, l’Uclarsyl auxquels ils ont mélangé des antioxydants nombreux en concentration variable, notamment l’hydroquinone à 2 %,, le chlorure de calcium et le glucose à 10%, d’abord seuls puis mélangés, le chlorure de sodium, le méthylène sulfoxylate de soude, le chlorure de magnésium, l’acétate, l’azotate de chaux, le chlorure de chaux usuel et anhydre, enfin le sulfite, le bisulfite de soude (sulfite acide) et l’hydrosulfite de soude (mélange de sulfite et de bisulfite), puis de chaux, en solution neutre d’abord, puis alcaline. Ils ont jugé les résultats selon le noircissement des solutions et la production d’un précipité noirâtre qui est plus ou moins abondant suivant les produits ajoutés ; ainsi on mettait en évidence la plus ou moins grande valeur réductrice de ces corps. Charles Richet a appelé cette propriété des corps d'empêcher le noircissement des solutions : « propriété antinoir ».

De la comparaison de ces divers produits les auteurs ont établi une gradation car ils ont constaté que certains n’avaient aucune action, d’autres très faible ; mais 1ls n’hésitent pas à dire que le sulfite et l’hydrosulfite de soude, neutre aussi bien qu’alcalin, ont un remarquable « pouvoir anti-noir », le plus fort de tous les pouvoirs étudiés par eux vis-à-vis du 606 et du 914 à la dose de 2 egr. par gramme de novar et à la dilution de 1/4.000 ; ils ont également remarqué que les sels de soude étaient bien préférables aux sels de chaux.Après avoir constaté que le sulfite de soude agit à la même dose et dans le même sens que l’hydrosulfite de soude, les auteurs ont estimé que les propriétés de ces deux corps ne semblaient pas spéciales à chacun d’eux et émettaient l'hypothèse qu’elles étaient communes à toute la série des sulfites.

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Notre apport a consisté à refaire vis-à-vis du 914, du Rhodarsan, de l’Uclarsyl les mêmes expériences avec des solutions d’hyposulfite de soude de concentration et de provenance différentes et nous avons obtenu des résultats identiques ; l’hyposulfite de soude semble bien être le corps qui possède la plus grande action « anti-noir » et donc le plus fort pouvoir antioxydant.