IV PATHOGÉNIE

Plusieurs théories s’affrontent pour expliquer le mécanisme de lagranulocytose médicamenteuse. Peut-être leur opposition n'est-elle que théorique, et 1l est possible que chacune, jouant pour une série de cas particuliers ayant pour origine un même groupe de produits chimiothérapiques, soit individuellement acceptable, sans que pour cela, par généralisation, on puisse lui demander d'expliquer tous les cas. Aussitenons-nous dès maintenant à préciser que nos conclusions ne sortiront pas du cadre de l’agranulocytose provoquée par le Stovarsol.

Le terme de pathogénie englobe en fait deux choses :

— d’une part, un phénomène général, infectieux, toxique, anaphylactique par exemple, et qui se retrouve dans toutes les branches de la pathologie ;

— d’autre part, un mécanisme intime, directement moulé sur les faits, qui en explique le déroulement à l’échelle histo-chimique.

Trois mots résument les discussions classiques sur la pathogénie générale de l’agranulocytose médicamenteuse : toxicité —- intolérance — sensibilité.

En ce qui concerne le Stovarsol, que peut-on penser de la théorie toxique ?

Les doses totales varient entre 1 à 2 grammes et 15 grammes : or, aucune relation n'existe entre l’ HMDOT ENT de Ja dose et la gravité du cas :

— les malades IIT et V guérirent malgré 14 et 10 grammes de Stovarsol ; |

les malhdés E, IV et XI moururent, bien que la dose fût de moins de 5 grammes.

- Et cependant l’action d’un toxique en général est proportionnelle à la quantité absorbée et de même ordre pour tous les sujets. Ce n’est pas le cas 101 ; il ne s’agit done pas de toxicité vraie.

Il est vraisemblable que l’action intime, agressive, du Stovarsol ou d’un de-ses dérivés métaboliques, sur les éléments cellulaires, chimiques ou nerveux chargés d’assurer la régulation de l’hématopoièse, est d’ordre toxique ; mais à l’échelle physio-pathologique générale on ne saurait parler d'intoxication.

L’expérimentation non plus n’a jamais confirmé la théorie toxique ; cependant, ayant été faite avec d’autres produits que le Stovarsol, on ne peut honnêtement en tirer de conclusion rigoureuse pour ce cas, mais tout au plus s’en inspirer. Rappelons à ce sujet ce que dit le professeur LokPER dans son article « Pagranulocytose médicamenteuse » (in Thérapie) : « L’expérimentation sur le chien, sur le lapin, d’Horrmann avec le Pyramidon, ne donne que rarement” une agranulocytose, passagère et discrète. [Il est vrai qu'il suffit qu’elle existe. Mais le plus intéressant c’est qu’elle peut se renouveler, s’accentuer, s’aggraver, se fixer à une seconde prise, même discrète et lointaine. »

Nous avons déjà lourdement appuyé sur la notion d’un terrain particulier, sur l'importance et la fréquence de cet

de DD

habitus réactionnel chez les sujets faisant de l'agranulocytose au Stovarsol. Aussi est-ce tout naturellement qu’on est conduit à parler d’intolérance, de sensibilité individuelle ou acquise. | ;

L’intolérance est un mot très général, englobant aussi bien des réactions brutales, explosives, éphémères que plus tardives, plus prolongées. En principe, ces phénomènes cessent aus cesse elle-même la cause provocatrice et il peut sembler curieux de parler d’intolérance pour des accidents survenant parfois 15 jours, un mois après l’arrêt du traitement. En fait, on peut concevoir que, des multiples réactions qu’entraîne une intolérance médicamenteuse, certaines soient silencieuses. D’autre part, la réaction, surtout s’il existe une prédisposition organique, peut dépasser son but, «se fixer », « cristalliser, »et pour son propre compte Su. comme une maladie qui n’a plus rien à voir avec l'intolérance. Un eczéma allergique n’en est pas moins un eczéma et il peut durer fort longtemps après que la cause provocatrice a été supprimée, et, des paupières ou des mains, s'étendre à tout le corps. Rien n'empêche de penser que le dérèglement initial, peut-être minime, du système régulateur de l’hématopoièse, soit le fait d’une intolérance, mais que, évoluant pour son propre compte, il aboutisse 15 jours après à cette maladie grave qu’est l’agranulocytose.

Or, pour se produire, l'intolérance demande deux éléments : un réactogène, un sujet réceptuf.

Réactogène, le Stovarsot l’est bien et ses manifestations d’intolérance « bruyantes », sont connues :

— les plus précoces sont la céphalée, la fièvre, le prurit, la diarrhée ;

— viennent ensuite les exanthèmes, soit sous une forme bénigne : érythèmes morbilliformes, scarlatini-

formes, etc..., soit sous une forme sévère : l’érythrodermie exfoliatrice,

. Radar insisté ; -

— par le fait que beaucoup n’ont ee ardt que lors d’une reprise du traitement stovarsolique, comme Si une sensibilisation antérieure spécifique favorisait le déclen-

__ chement des accidents, comparable en cela en tout point aux réactions anaphylactiques. Il en était ainsi 6 fois sur 13

(obs. II IV, V, VE IX et XHD. ee.

Depuis F on on sait que le Stovarsol donne par- Æ fois des réactions d’ordre anaphylactique : Guido Izar, en 1995, rapportait 4 cas d’intolérance au Stovarsol, à type = dé shock d’ailleurs, et non d’agranulocytose, mais qui 3 fois sur étaient « survenus lors d’une deuxième série.

- À ce sujet, certaines de ces observations sont très convaincantes et présentent toute la valeur d’une expérience :

— Dans l'observation I, l’agranulocytose est terminée, mais HABERFELzD»D redonne . comprimés de eut et en quelques heures surviennent frissons, température à 3905, pouls à 140, phénomènes éphémères, mais qui témoignent bien de la sensibilité de cette jeune fille de 18 ans.

— Dans l’observation VI, une cure de Stovarsol (qui était déjà la troisième) donne du purpura et des gingivorragies, mais, la diarrhée reprenant, on croit bon de reprendre le ae très vite alors c’est l’explosion : hémorragies, élévation di inc céphalée, frissons.

— Dans l’observation IIX, chez une femme présentant de la diarrhée et du prurit vulvaire depuis 15 ans, une cure de Stovarsol entraîne purpura et fièvre qui cessent en quelques jours après l'arrêt du traitement. Puis, soudam, la température remonte à 3904 et le tableau de l agranulocytose se confirme, qui devait durer deux mois. Une investigation apprend alors qu’une infirmière nouvelle a donné par inadvertance une tablette de Stovarsol.

Ces deux derniers exemples montrent en outre que des réactions médullaires bénignes et vite terminées peuvent exister ; 1l est même vraisemblable qu’elles sont relativement fréquentes mais aussi assez insigmifiantes pour ne justifier aucune publication. Ces réactions avortées présentent bien ce caractère d’intolérance ; survient alors une nouvelle attaque médicamenteuse, la réaction se confirme, «se fixe », et prend figure de maladie autonome.

Mais tout n’est sûrement pas contenu dans un mécanisme aussi simple. Il est certain que le cas des sujets diarrhéiques, intolérants, traités par le Stovarsol est assez banal et doit se compter par nulliers chaque année dans le monde. Or l’agranulocytose est extrêmement rare et 1l est probable que c’est par un concours de circonstances fortuites que l’accident se produit. Cela, joint au fait qu'il faut tout de même expliquer, dans ces cas, cette polarisation médullaire de l'intolérance stovarsolique, deinande encore un supplément de lumière. Mais c’est encore là du domaine des pures hypothèses :

— D'abord le fait que ces malades soient des hépatiques, intolérants, joue pour expliquer leur sensibilité au Stovarsol — mais il joue également pour expliquer leur instabilité médullaire. Tiscaenporr, en 1938, a montré le rôle important que tient le foie dans la régulation de l’héma-

topoièse. MALLARMÉ insiste comme nous l’avons vu sur la tendance hypogranulocytaire de ces malades.

— Le professeur Logper, dans son article de Thérapie déjà cité, insiste sur une carence vitaminique et une déficience hormonale comme facteur préparant aux agranulocytoses médicamenteuses : « Gette sensibilité, à notre époque et dans la période où nous vivons, peut être attribuée déjà à la carence, spécialement en vitamines A, B et C du sujet. On sait que les vitamines sont toutes leucogènes et que leur carence peut produire une chute des polynucléaires. Elle peut être due encore à une insuffisance de certaines fonctions hormonales puisque la plupart des hormones, sauf l’insuline, sont des excitants des leucocytes. Carences en hormones et vitamines créent sans aucun doute une prédisposition. »

— Duvorr et DÉRoBERT ont essayé de donner à ces faits l'explication chimique et biologique.

— R. Lecoo, à l’Académie des Sciences de Paris, a rapporté des expériences faites sur le rat blanc. dont 1l conclut que le complexe vitaminique B constitue «le facteur d'équilibre leucocytaire ».

Mais tout cela étant encore d’un domaine trop théorique et nous écartant du Stovarsol lui-même nous n’insisterons pas outre mesure. Îl nous suflisait-en le rappelant d'indiquer la complexité d’une pathogénie qui ne s’accommode pas dans son ensemble d’une étiquette unique mais doit tenir compte de multiples facteurs concourant à un même but.

Quant au mécanisme intime, n’en ayant par nous-même aucune connaissance, nous laisserons encore une fois la parole au professeur LoEPER :

« On fait état d’une sidération de la moelle qui peut porter à la fois sur les éléments rouges et blancs, d’un arrêt dans la

maturation et la formation des polynucléaires, d’un blocage des leucocytes dans la moelle et de leur impossible libération de la moelle vers le sang. Cela, c’est le mécanisme déclenché par le médicament. Mais il y a un intermédiaire : la suppression d’un facteur de régulation dont dépendent à la fous le taux des leucocytes et leur qualité. L’atteinte porte sur les polynucléaires parce qu’ils sont les plus vulnérables des leucocytes. Elle peut porter aussi sur les autres mais de fàçon moindre car ils sont plus résistants. D'ailleurs le pronostic est plus grave quand ils sont eux-mêmes atteints. Elle porte aussi sur les hémates. Ce facteur de régulation, c’est peut-être l’acide nucléinique . qui naît de la désintégration des polynucléaires par des ferments protéolytiques, c’est peut-être le facteur M, dont l'étude n’est pas faite, qui dériverart d’après GyorRay1 de la vitamine B: et dont la carence ferait l’acrodynie et l’aleucre. Le mécanisme serait donc le suivant : médicament toxique agissant sur un sujet sensible; disparition du facteur M entraînant le retard de maturation dans la moelle et blocage des éléments dans cette moelle d’où ils ne peuvent se libérer. » (In Thérapie, 1946.)

Nous dirons donc, pour nous résumer :

L’agranulocytose stovarsolique survient chez des sujets souvent hépatiques, intolérants, dont la diarrhée même, qui a motivé le traitement, n’était qu’une des manifestations, et qui, dans la moitié des cas avaient déjà été sensibilisés par des cures antérieures.

De plus la rareté de ces accidents, leur tropisme sanguin, oblige à faire appel à d’autres éléments plus obscurs tels qu’une carence en vitamines, une dysrégulation hormonale et vraisemblablement aussi une instabilité médullaire latente.

Tel est en bref le schéma pathogénique,