INTRODUCTION
Les paralysies diphtériques, signalées déjà par Nic. Lepois en 1580 {cité par Simmons), Ghisi (1747), Chomel l’ancien (1748), Marteau de Granvilliers (1767), Samuel Bard (1771), Bretonneau (1843) dans sa célèbre lettre à Blache et Guersant (cas de Herpin de Tours), ne furent parfaitement décrites que par Trousseau ; cet auteur donna une bonne description des paralysies survenant au décours du mal égyptiac, sans bien établir les rapports unissant paralysies et diphtérie : Maingault (1854) dans sa thèse confirme ces données. Depuis lors les travaux français se sont multipliés : Pallure clinique est précisée par Landouzy, Marfan, Aubertin, Babonneix, de Lavergne ; les thèses de Chéné, Mathieu, $Segal mettent au point les diverses variétés cliniques. Mais depuis la découverte de la toxine diphtérique (1888), depuis les travaux anatomo-pathologiques de Charcot et Vulpian, les recherches se portent surtout sur la physio-pathologie et les lésions anatomiques des paralysies diphtériques.
Considérés jusqu’en 1862 comme le type des paralysies asthéniques (Gübler), sine materia, les accidents
ñerveux de la diphtérie furent à ce moment rapportés à diverses lésions du système neuro-musculaire et Babonneix dans sa thèse a fait une excellente critique des diverses théories :
a) L'opinion ancienne de Hochhaus qui admettait l’origine musculaire des accidents ne paraît plus admissible actuellement ; les lésions musculaires sont fréquentes, mais contingentes et correspondent comme siège aux altérations nerveuses.
b) L'origine meningitique fut défendue par Humphrey (1863), Dühl, Œrtel, Pierret et Millard (1879), Barth et Déjerine (1880), Sainclair (de Lyon), signalant soitune méningo-lymphite infiltrant les gaines vasculaires et comprimant les racines, soit une méningite en plaque, annulaire ou diffuse avec intégrité de la substance grise, des racines et des ganglions spinaux.
En réalité les lésions méningées sont exceptionnelles et l'intégrité anatomique de l’axe cérébro-spinal ou des nerfs périphériques semble avoir été affirmée après des examens insuffisants.
c) L'origine centrale, médullaire, a été exposée par Vulpian (1876) après avoir été signalée par Schweitzer, Œrtel et Pierret; puis le mémoire de Déjerine (1878) en marque l’étape fondamentale : sur cinq moelles de sujets décédés au cours de paralysies diphtériques, il aurait observé d’importantes lésions médullaires plus ou moins accusées suivant le degré de paralysie: altéra- Lion des cellules radiculaires qui sont en outre diminuces de nombre, myélite péri-épendymaire, dilatation vasculaire, hémorragies méningées, En outre il note
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d'importantes lésions de radiculo-névrite des racines antérieures, des nerfs périphériques, même intramusculaires. Il les subordonna aux lésions centrales. L’analyse des diverses observations publiées jusqu’en 1903 a permis à Babonneix de résumer ainsi les lésions signalées.
«Dans la majorité des cas les lésions cellulaires consistent en atrophie et disparition de nombreuses cellules, rupture de leurs prolongements, fonte plus ou moins complète des éléments chromatiques ; ees lésions, parfois exclusives, contribuent pour la plus grosse part à constituer la poliomyélite antérieure tantôt légère tantôt subaiguë, voire franchement aiguë des cas d'Abercrombie, Déjerine, Katz, Kidd, Meyer, Preisz, Quinquaud, Richon, Sharkey, Vulpian; les cellules des cornes postérieures ne sont atteintes que dans les cas de Meyer et de Preisz.
Aux lésions cellulaires s'associent souvent des lésions névrogliques consistant en prolifération plus où moins marquée des noyaux associés souvent à des lésions du canal central.
Les lésions des cordons postérieurs ou latéraux sont parfois signalées.
Quant aux lésions vasculaires elles sont constantes et plus ou moins accusées ).
Expérimentalement des lésions de myélite furent obtenues par injection de toxine, mais sans observation constante de paralysies par Enriquez et Hallion (1894), Crocq, Mouraview, Mouralow, Ferré, Donaggio, Luisada et Pacchioni, Woodhead, Verger (1900), Foulerton et Campbell Tomson, Rainy.
Dans la plupart des cas on trouve des lésions simulta-
D] UsrY PA
nées de névrite et de myélite, mais alors que certains subordonnent les secondes aux premieres (Bielschowsky et Nairkowsky), les autres estiment que les lésions périphériques sont secondaires aux lésions du névraxe (Rainy).
d) Les lésions de névrite furent signalées dès 1862 par Charcot et Vulpian et retrouvées par Lorain et Lépine, Liouville (1872), Gombault (1881), P. Meyer, Gaucher, Pitres et Vaillard, Arnheim, Sano.
La névrite wallérienne est la lésion la plus fréquemment notée, puis la névrile segmentaire péri-axile, la topographie des lésions restant des plus variées.
Expérimentalement Martin (1891) et Stcherback (1893) ont noté de la névrite segmentaire péri-axile, Crocq (1898), Mouraview, Ferré, des lésions de névrite wallérienne.
Ces diverses lésions existent seules ou associées à des lésions centrales, aussi les auteurs discutent-ils à nouveau la prééminence d'un ordre de lésions sur l’autre.
Babonneix dans sa thèse rattache les paralysies de type Landry à des lésions centrales de même queles paralysies localisées et il ne retient l’origine périphérique par névrite ascendante que dans certains cas de paralysies expérimentales obtenues à distance à la suite d’injection de toxine dans le nerf sciatique.
Depuis lors peu de travaux ont paru en France: Guillain et ses collaborateurs Guy Laroche, Grigaut (1911) après des recherches tant expérimentales que cliniques sur lesquelles nous reviendrons ultérieurement se firent les défenseurs de la fixation de la toxine sur la substance
cérébrale et notamment les lipoïdes ; Bourguignon montre l’affinité de la toxine diphtérique pour les nerfs et muscles de chronaxie moyenne.
Dufour, puis P. Marie et Mathieu, Chauffard et Mlle Leconte, de Lavergne et Zœæller, Léchelle et Mlle Segal affirment sur des arguments cliniques l’origine centrale de ces accidents. Déjerine par contre revient sur son opinion première et considère l'origine périphérique comme la plus vraisemblable : Raymond en fait une celiulo-névrite unissant ainsi neurone et nerf périphérique.
A l'étranger les publications sont plus nombreuses ; citons notamment celles de Dreyer,Madsen,Meyer (1905), Field, Cernovodeanu et Henri, Sarteschi (1914), Sôrensen, Walshe (1918), Poletli (1930), les divers auteurs de la monographie anglaise « Diphtéria » (1923), Friedemann et Elkeles (1930). Malgré l’abondance de ces recherches la pathogénie des paralysies diphtériques restait encore fort obscure et dans un ouvrage récent Schick pouvait en conclure « qu’il restait encore des lacunes à combler pour parfaire nos connaissances ».
Nous avons donc repris cette étude tant au point de vue expérimental qu'analomique et thérapeutique. Ce travail n’a pu être mené à son terme qu'avec la bienveillance de MM. les Pr Lhermitte et G. Ramon qui nous ont ouvert leur laboratoire, nous ont accueilli comme élève et ont bien voulu contrôler nos examens, diriger nos recherches : nous ne saurions trop les en remercier,
Inspirateur de notre thèse au cours de notré bref séjour dans son service, M. le P' Robert Debré nous a constamment guidé tant par l’intérêt qu’il portait à ces recherches que par ces multiples séances de travail auxquelles il a coutume d’obliger ses élèves : par le choix des idées qu’elles déterminent, les discussions qu’elles entrainent, elles concourent à éclairer la voie à suivre. Il sait quels sont notre respect, notre admiration, notre affection pour lui : qu’il veuille bien trouver dans ces quelques lignes le témoignage de toute notre gratlitude.
Historique critique des paralysies diphtériques expérimentales
Après l’identification en 1884 par Lœffler du bacille diphtérique, cet auteur essaya en vain la reproduction expérimentale des accidents paralytiques ; cependanten 1888 Roux et Yersin dans une suite de mémoires précisaient l’existence d’une toxine diphtérique et démontraient son rôle dans la production des paralysies. A la suite de l'injection intraveineuse chez le lapin de culture diphtérique ou de toxine, ils observaient la mort fréquente en moins de { jours; le plus souvent la maladie se terminait par une paralysie généralisée ne précédant que de peu la mort. Lorsque la mort ne survenait pas dans un délai aussi court, la paralysie est plus facile à observer.
« Elle débute d'ordinaire par le train postérieur et parfois elle est si rapidement progressive qu'en un ou deux jours, elle a envahi tout le corps et que l'animal meurt par arrêt de la respiration et du cœur.
D'autres fois, la paralysie reste limitée pendant un certain temps aux pattes postérieures ; elle commence par une faiblesse des muscles qui donne à la démarche une allure par-
re
ticulière, puis elle devient plus complète etles mouvements du train antérieur sont seuls conservés. La maladie est presque toujours envahissante, gagnant le cou et les membres antérieurs. Il n’est pas rare de voir la mort survenir subitement sans convulsions, surprenant l'animal dans l'attitude dans laquelle on venait de le voir quelques instants auparavant ».
Bref dans toutes les expériences, sauf une, la paralysie apparaît entre le 2° et le 9° jour d’une manière brusque frappant les membres postérieurs d'une façon bilatérale et symétrique ct en quelques heures ou quelques jours au plus elle se complète suivant le mode extenso-progressif et emporte l'animal; exceptionnellement la guérison est observée.
Dans une seule expérience la période d’incubation atteint trois semaines.
Ces formes de paralysie ascendante à type Landry ont été aisément reproduites par divers auteurs:
Beck (1890), Martin (1893), Escherich, Crocq, Madsen (1896), Courmont, Doyon et Paviot, Charpentier (1899), Babonneix (1904). Elles ne répondent évidemment guère à l’aspect clinique de la paralysie humaine ; aussi conçoit-on aisément les multiples objections apportées par nombre d’auteurs à l’origine toxinique des accidents humains.
Frappés par le rapport constant qui existe entre le siège de l’inoculation diphtérique et le siège de la paralysie consécutive, Ferré (de Bordeaux) sur des oiseaux, puis Babonneiïx sur le chien ou le lapin ont tenté de réaliser des paralysies localisées frappant exclusivement
la région inoculée: la simple injection sous-cutanée dans la patte d'un lapin de quelques gouttes de toxine détermine 4 jours après une paralysie de celle-ci, Cette monoplégie se compièle en quelques jours et ne s’élend que lentement sans arriver à la paralysie généralisée.
En variant les doses de toxine il a pu produire toutes les variétés de paralysies depuis la paralysie localisée à la paralysie généralisée ; mais dans toutes ces expériences, ainsi que le fit remarquer Rist (1904) la période de latence, d'incubation est très courte, quelques jours au plus, alors que chez l’homme le délai d'apparition oscille entre 10 et 25 jours, parfois plus ; d'autre part la paralysie humaine est le plus fréquemment parcellaire, incomplète et n’entraine la mort que dans un nombre restreint de cas. Aussi déniant tout rôle paralysant à la toxine voulait-il voir dans une endotoxine bacillaire le poison paralysant, opinion reprise par Mya, Cruveilhier, mais critiquée par Concetti, Valagussa, Babonneix.
En 1913, Rômer et Viereck réalisent par injection de souches bactériennes à dose sous-mortelle, des paralysies d’abord localisées puis généralisées chez le cobaye, mais ceci d'une manière inconstante.
En démontrant en 1931 l’unicité de la toxine diphtérique, et rapportant ainsi la variabilité des phénomènes toxiques observés à la quantité de poison contenu dans les divers échantillons de toxine mis en œuvre, G. Ramon nous a permis d'envisager le problème expérimental de plus près et de le mener à bonne fin.
Pour Ehrlich la toxine serait composée d’une série de
ne —
substances dont chacune, in vitro et in vivo, posséderait une activité particulière :
la toxine proprement dite, poison qui cause la mort;
la toxone provoquant les œdèmes, la paralysie ;
la prototoxine ;
la deutérotoxine.…. ;
les toxoïdes, les prototoxoïdes, les toxonoïdes..., modifications variées des précédentes.
Comme le fait remarquer Ramon, l'existence propre de ces substances n’a jamais été démontrée, mais leurs dénominations ont persisté.
A la suite de nombreuses expériences effectuées en injectant à des cobayes,
ou de la toxine diphtérique,
ou de la toxine insuffisamment neutralisée par l’antitoxine (surtout riche en toxone, d’après Ehrlich),
ou de la toxine vieillie ou incomplètement formolée (riche en toxoïde),
Ramon a constaté suivant les doses la succession des mêmes phénomènes: mort rapide avec manifestations toxiques accusées, mort lente avec œdèmes, escarres ou paralysies tardives ou survie avec signes de paralysie légère.
L'effet produit se ramène à une question de dose et non à la nature des hypothétiques composants des divers échantillons.
Les différents effets obtenus avec les toxines diversement altérées et qui sont en rapport avec le reste plus ou moins grand de toxicité conservé par les molécules, correspondent aux effets différents que produisent des
doses variées de toxine non altérée mais simplement très diluée (1),
Ceci explique aisément que la production des paralysies soit en général plus constante avec une toxine atténuée ou sous-neutralisée qu’avec la toxine pure simplement diluée: dans ce dernier cas on n’injecte proportionnellement qu’un petit nombre de molécules et lors de leur dispersion dans l'organisme il peut se faire que le système nerveux n’en fixe qu’une quantité nulle ou seulement suffisante pour certains animaux et insuffisante pour d’autres, suivant la susceptibilité individuelle de l’animal, notée depuis longtemps pour la détermination de la dose minima mortelle.
Au contraire dans le premier cas, la quantité de molécules nocives est beaucoup plus considérable et proportionnellement lèse en plus grand nombre les cellules nerveuses d’où l’apparition plus régulière des paralysies.
Le problème revenait donc à injecter une quantité suffisante de toxine, sans que cette quantité soit capable de tuer rapidement l’animal ; c’est grâce aux (travaux poursuivis par Ramon que nous avons pu satisfaire à ces deux conditions en apparence contradictoires.
Nous envisagerons successivement :
— L'étude clinique de la paralysie expérimentale
(1) Il est en effet logique d'admettre avec Bordet que chaque molécule de poison se trouve atteinte au même degré par l’antitoxine ou le formol,
ho
a) du cobaye, en y joignant l’étude chronaxique ;
b) du lapin ;
c) du chien ;
— la pathogénie des accidents : le rôle de la toxine diffusible ;
— la fixation de la toxine sur les centres nerveux ;
— l'étude anatomique humaine et animale ;
— la physio-pathologie des paralysies diphtériques ;
— l'étude thérapeutique.
Etude clinique de la paralysie expérimentale
Détermination de la dose paralysante
Au cours des transformations que subit la toxine diphtérique en contact avec l’aldéhyde formique dans la production de l’anatoxine, le produit passe par des stades successifs de toxicité décroissante.
Après de multiples essais en collaboration avec G. Ramon et Robert Debré nous nous sommes adressés à une toxine dont l’activité a été réduite par l'addition d’un peu de formol (4,35 °/) durant un séjour de 22 heures à l’étuve et qui tue le cobaye de 280 grammes à la dose de
1/8° cc. en 4 ou 5 jours.
La paralysie expérimentale
A) Le cobaye
1) Si nous injectons dans les muscles de la patte postérieure droite d’un lot de cobayes de 280 à 300 gr. environ, 1 cc. d’une solution au 1/20 de cette toxine, on observe les faits suivants :
ENSars
Dans les premiers jours après l'injection, rien ne permet de distinguer ces animaux des cobayes témoins sains ; tout au plus le 4° ou le 5° jour peut-on noter chez certains un peu d'ædème autour du point injecté génant la marche et pouvant faire croire à un début de paralysie. Il n’en est rien et cette impotence légère rétrocède en trois à quatre jours.
Ce n’est que vers le 15° jour au plus tôt chez les uns,
FiG. 4. — Extrait d’un film du D' Commandon.
vers le 20-25° jour chez les autres, que se manifestent les premiers symptômes des paralysies au niveau du membre où l’on a pratiqué l'injection, Au repos la patte postérieure droite est en extension, légèrement déjetée de côté (fig. 1), chez l’animalen mouvement elle conserve le plus souvent cette position, la face plantaire regar-
dant vers le haut ; de temps à autre le cobaye la ramène
sous le ventre, attitude bien différente de la contracture 24 N Ce A QE
de l’animal, qui dans les mêmes conditions, a reçu de
la toxine tétanique.
Celte paralysie d'abord locale s'étend progressivement les jours qui suivent, le train postérieur se prend, sans : qu'à aucun moment on ne puisse saisir la succession des faits décrits par Babonneix :
Paralysie localisée, prise des sphincters, paralysie bilatérale.
F1G. 2. — Extrait d'un film du D' Commandon.
L’attitude du cobaye devient tout à fait caractéristique : déjà au repos on note le contraste existant entre la partie postérieure du corps, flasque, inerte et la partie antérieure dont les muscles ont conservé toute leur tonicité.
A la marche, cette paralysie s'extériorise manifestement : tantôt l’animal progresse par € à coups », par
PT: Does
bond, prenant appui sur son train antérieur pour tirer sa moitié postérieure ; tantôt il a l'air de ramper sur le sol en ondulant, les pattes postérieures en extension prolongeant l’axe du tronc, les membres antérieurs en flexion sous le corps ; à noter que les membres postérieurs peuvent cependant être fléchis et ramenés sous le corps à cerlains moments, mouvements impossibles
chez l’animal tétanique.
Par la suite le train antérieur se trouve pris à son tour : l’animal chancelle, tombe sur le côté, se redresse péniblement et progresse à peine en rampant. Puis l’impotence devient absolue : l’animal ne peut effectuer aucun mouvement malgré toutes les sollicitations (fig. 2), la nourriture doit être mise à sa portée. Des troubles cardio-pulmonaires, dyspnée, tachycardie, se manifestent : le cobaye reste inerte, apathique, sur le flanc, et la mort survient par syncope ou asphyxie dans un délai variant de 35 à 4o jours et plus après l'injection.
2) Si l’on emploie une dose de poison diphtérique plus considérable, 1/15 ec. par exemple l’évolution est calquée sur la précédente mais se fait plus rapidement : les phénomènes paralytiques évoluent en 10 à 15 jours el tuent l'animal du 25° au 30° jour.
3) A l’opposé, avec une dose faible, 1/30 cc. par exemple, la période de latence se trouve prolongée ; la paralysie ne se manifeste que vers le 20°, 30° jour, parfois plus tardivement et se borne en général à une paralysie localisée à la patte inoculée, évoluant favorablement en 15 à 20 jours. Quelques signes d’extension apparaissent par-
ER
fois, mais le pronostic n’en reste pas moins favorable et lanimal recouvre sa mobilité complète en trois à quatre semaines.
ÉTUDE DE LA CHRONAXIE SUR LES COBAYES PRÉSENTANT UNE PARALYSIE LOCALE (1)
Les déterminations ont été faites par voie percutanée sur des cobayes non anesthésiés, après repérage sur un animal sacrifié des points moteurs et ont été répétées à plusieurs reprises, pour éliminer les erreurs dues aux mouvements volontaires et de défense des animaux.
On a étudié les chronaxies des muscles fléchisseurs et extenseurs des orteils des pattes postérieures. Ces mesures approximatives se sont montrées suffisantes en pratique, car comme nous nous en sommes rapidement rendu compte, les variations pathologiques font augmenter les chronaxies dans le rapport de 1 à 10, alors que la précision de notre méthode est de l’ordre de 100 à 200 % près.
Tous nos cobayes élant injeclés au niveau de la patte postérieure droite le 7 janvier, le côlé gauche jouait le rôle de témoin.
Cliniquement la paralysie localisée n'apparaît que le
29 janvier.
(1) Ces mesures ont été effectuées par le D' Liberson et Mlle le D° Néoussikine, sous la direction de M. le P' Laugier ; nous les en remercions vivement
On sait que la chronaxie, temps de passage nécessaire pour obtenir le seuil avec une intensité double de la rhéobase ou intensité liminaire (Lapicque) est une caractéristique de l’excitabilité neuro-musculaire,
Voici nos résultats, les chronaxies étant exprimées eñ
millième de seconde :
FLÉCHISSEURS EXTENSEURS Ce. NS É S ne ln Date Droit Gauche de l'examen Droit Gauche 0.20 0.20 9 janvier 0.08 0.28 0.08 0.24 13 janvier 0.24 0.20 0.12 0:12 IS janvier 0.6 0.32 0:12 (12 22 Janvier 0.4 0.28 9 2 0 60 5 février 2.4 0.56 02 0.20 10 février ONCE E2
(a) (3,6 par excitation longitudinale en dehors du point moteur).
En résumé :
Au niveau des extenseurs, on note :
Le 9 janvier (deux jours après l’inoculation) une chronaxie plus petite à droite qu’à gauche, écart de l’ordre des erreurs expérimentales, bien que Bourguignon ait signalé que le début d’une dégénérescence puisse être marqué par une diminution de la chronaxie.
Le 13 janvier : chronaxie normale.
Aux examens suivants une augmentation notable des chronaxies, atteignant le 5 février environ dix fois la valeur normale.
Au niveau des Jléchisseurs, de même on note une augmentation très nette des chronaxies les 5 et 10 février.
Ces modifications quantitatives ne sont pas seules à observer : à partir du 18 janvier (12 jours après l’inoculation) on constate d'importantes modifications qualitatives, alors même que les chronaxies étaient peu modifiées ; elles ne portent que sur les extenseurs des orteils
dont la contraction musculaire est ralentie et notamment diminuée d'amplitude.
Le 5 février, en outre, on remarque une augmentation légère des chronaxies du membre gauche, puis le 10 février une diminution ; ces faits ont été décrits par Bourguignon sous le nom de répercussion (au cours d’une dégénérescence musculaire unilatérale les muscles du membre opposé peuvent montrer de légères modifications de leur excitabilité).
Il semble donc que le processus dégénératif prédomine au niveau des extenseurs.
Cette étude chronaxique succincte et approximative nous a donc permis de déceler l’existence nelle et indéniable d’une dégénérescence neuro-musculaire; nous poursuivons chez le chien lamesure plus rigoureuse de ces variations.1ll serait notamment intéressant de savoir si la dégénérescence atteint totalement ou partiellement les faisceaux musculaires, traduction physiologique pour Bour-
guignon des dégénérescences dites partielles ou totales,
Nous avons poursuivi nos expérimentations sur d’au-
tres animaux :
B — Le lapin.
Cet animal réagit d’une manière bien spéciale à la toxine diphtérique et semble d’une susceptibilité particulière à celle-ci : nous n’avons pu réaliser de manière constante chez lui de paralysie localisée ou de façon très transitoire ; en quelques heures la paralysie se généralise et emporte l’animal.
UuryY 3
rod — Îl en est ainsi dans notre expérience du 16 octobre 1931 ; on injecte dans la peau ou le muscle de la patte
postérieure droite de huit lapins des doses décroissantes d’une toxine alténuée :
paralysie.
dans le muscle, présente 48 h. après une paralysie postérieure avec incontinence sphinctérienne ; mort dans la nuit.
3 ce. toxine
Sous la peau, mort 72 h. après sans paralysie, dans le muscle, présente le 4° jour une paralysie postérieure ; mort dans l'après-midi.
4 cc. toxine
sous la peau, mort 4 jours après sans paralysie, dans le muscle, mort le 6° jour après quelques symptômes paralytiques peu nets.
1/3 cc.“ toxine
sous la peau, reste parfaitement bien portant,
| sous la peau, mort 48 h. après, amaigri, sans dans le muscle, — — —
1/10 ce. toxine
Il importe d’ailleurs de noter la fréquence des paralysies obtenues chez le lapin avec diverses toxines microbiennes, autres que la toxine diphtérique, la toxine dysentérique par exemple, les symptômes restant les mêmes.
