EXTRACTION ET SYNTHÈSE DES ALCALOÏDES
une grande fabrication rendue plus importante encore par la découverte des salok par M. Nencki et leur application à la médecine.
Dans la série amidée, la thérapeutique utilisa l" antifébrine (acétanilide), Vexalgine (méthylacétanilide), et la phenacétine (para-acétophénétidine), etc.
Extraction et synthèse des alcaloïdes. —^L'extraction des alcaloïdes des plantes marqua un progrès important en thérapeutique. Les végétaux ne contiennent qu'une quantité faible d'alcaloïdes, leur extraction est une opération compliquée qui rend le prix de ces substances assez élevé. Il n'est donc pas étonnant que les chimistes, depuis un certain nombre d'années, se soient posé comme but à leurs recherches lapréparalion des alcaloïdes par voie de synthèse. On ne saurait dire que les efforts faits dans cette voie aient été absolument infructueux ; pourtant, on n'a pas encore obtenu de résultats pouvant être mis en pratique immédiatement. Nous avons réussi à préparer artificiellement quelques alcaloïdes tels que la conicine de la ciguë ou la muscarine de l'agaric , mais ces substances sont sans usages thérapeutiques . Tous les efforts ont été impuissants à reproduire l'alcaloïde le plus important à ce point de vue : la quinine.
Mais la synthèse chimique, ainsi que le fait re-
Fig. 1. — Laboratoire moderne de chimie.
marquer M. Nietski (1), s'est, dans ces dernières années, montrée fertile en résultats pour la thérapeutique dans une voie toute différente que celle que Ton avait suivie tout d'abord. IL était naturel de penser que les propriétés médicinales pouvaient se rencontrer dans d'autres composés carbonés que ceux des organismes végétaux ou animaux ; il ne s'agissait donc que d'examiner à ce point de- vue un nombre aussi grand que possible de corps préparés par voie de synthèse.
L'expérience qu'on avait acquise clans l'étude scientifique des alcaloïdes naturels servit de fil conducteur dans ces recherches. On expérimenta tout d'abord sur des corps qui possédaient une constitution voisine des alcaloïdes. Ce fut pour cela que l'attention des chimistes fut en premier lieu attirée vers la série pyridique.
Pyridine et quinoléine. — La pyridine avait été retirée, en 1846, des produits de distillation sèche des os, par Anderson. Runge, de son côté, avait découvert dans le goudron de houille la présence de la quinoléine. La relation de cette dernière substance avec les bases pyridiques d'Anderson fut bientôt établie ; on reconnut que la quinoléine est, avec la pyridine, dans le même rapport que la naphtaline avec la benzine.
(1) Prometheus.
PYRIDINE ET QUINOLÉINE 33
Par une série d'expériences, on arriva à la constatation de ce fait intéressant que les alcaloïdes les plus importants fournissent tous comme ultime produit de décomposition de la quinoléine ou de la pyridine. On les considéra dès lors comme des
Fig. 2. — Ginchona calisaya.
dérivés de cette dernière base au même titre que les substances aromatiques sont les dérivés de la benzine.
Cette hypothèse acceptable de considérer les alcaloïdes naturels comme des dérivés de la pyridine
et de la quinoléine excita vivement l'ardeur des chimistes.
En premier lieu, on essaya d'abord les combinaisons dont la constitution semblait se rattacher à celle du groupe si important des alcaloïdes reti-
Fig. 3. — Cinchona officinalis.
rés des cinchona (fig. 2 et 3), comme la quinine et la cinchonine. Les résultats que Ton obtint en thérapeutique ne laissèrent aucun doute sur la relation qui existait entre la quinine et les premiers termes de la série pyridique.
La quinoléine possédait un pouvoir antiseptique déjà bien marqué et une propriété antipyrétique,
PYRIDINE ET QUINOLÊINE 35
assez faible d'ailleurs, qui la firent employer sous forme de tartrate et de salicylate.
M. Schiïtzenberger démontra la présence de l'hydroxyle dans la quinine en prouvant l'existence de la monobenzoylquinine (1), et l'encouragement ne fit qu'augmenter lorsque les travaux de Kônig-s démontrèrent que la molécule de quinine, ainsi que celle de la cinchonine, contenait un reste quinoléique méthylé à l'azote.
Effectivement, en se reportant à la quinoléine :
AA
Az
on observe une action antipyrétique plus prononcée et un abaissement de température plus considérable en employant le tétrahydrodérivé de la quinoléine méthylée à l'azote, c'est-à-dire la méthyltétrahydroquinoléine :
G9HiOAzCH3
Celte combinaison fut vendue dans le commerce sous le nom de kairoline et employée comme fébrifuge.
Skraup (2) démontra que la molécule de la quinine :
(1) Comptes rendus de V Académie des sciences, t. XL Vil, p.
(2) Skraup, Monatshefte, t. II, p. 591; berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, t. XII, p. 1106; t. XVI, p. 2684.
oti HISTORIQUE
Ci9H20Az2;oH)(OCH2) diiïère de celle de la cinchonine :
Ci9H2iAz2(OH)
par un groupe méthoxylé.
On fut conduit ainsi à essayer l'action physiologique de Foxyquinoléine, de là méthoxyquinoléine, de ses hydrodérivés et de ses dérivés méthylés.
La paraoxyquinoléine ainsi que le dérivé ortho donnèrent des résultats utilisables, et le commerce livra la paraméthoxytétraliydroquinoléine :
Az
cm
sous le nom de thalline et le dérivé ortho isomère
OH
Az
sous le nom de kairine.
On voit par là que l'introduction d'un groupe
ANTIPYR1NE 37
oxy ou méthoxy dans la quinoléine augmente l'action fébrifuge comme cela a lieu dans la quinine par rapport à la cinchonine. La kairine et la thalline présentent un certain rapport avec la quinine au point de vue de leur constitution, en ce sens qu'elles dérivent comme elle d'une quinoléine réduite.
L'emploi de la quinoléine demandait un produit absolument pur : ce fut M. Skraup(l) qui indiqua une méthode aussi simple qu'élégante qui permit de préparer industriellement ce produit à l'état de pureté absolue.
Antipyrine. — L'élan était donné ; on se mit à essayer une foule de produits qui n'avaient aucun lien de constitution avec la série quinoléique : ce fut ainsi que l'on arriva à découvrir les remarquables propriétés de Yacétanilide, qui fut livrée au commerce sous le nom à'antifébrine, ainsi que celles des dérivés du pyrazolon, principalement de celles du diméthylphénylpyrazolon qui est aujourd'hui universellement connu sous le nom d'a?itipyrine.
L'antipyrine a été obtenue par Knorr (2), par la combinaison de la phénylhydrazine avec l'éther
(1) Skraup,* Monatshefte, 1. 1, p. 316; t. II, p. 141.
(2) Knorr, Berichte der deutschen Gesellschaft, t. XVI, p. 25, 27; t. XVII, p. 546, 2032.
Trillat. Produits chimiques. 2
acétylacétique et en méthylant le produit par l'iodure de mélhyle.
Les importants résultats pécuniaires que procura la fabrication de l'antipyrine ont donné lieu à une grande quantité de brevets de la part des industriels, afin de se réserver éventuellement la préparation de produits dont l'analogie était proche. On n'a qu'à parcourir la liste des brevets allemands pour s'en rendre compte ; il faut avouer qu'une grande partie de ces produits n'a pas donné les résullats qu'on en attendait.
Utilisation directe des goudrons. — Enfin, on chercha directement à utiliser le goudron de houille, qui est la réunion d'une grande quantité de produits antiseptiques, pour en faire des antiseptiques usuels et des agents conservateurs.
En combinant le goudron à une huile grasse en présence d'un alcali,, on fit le lysol\ en le traitant, dans de certaines conditions, avec de l'acide sulfurique, on fit la créoline.
Le traitement de la paraffine retirée du goudron avec le soufre donna un produit qui fut vendu sous le nom de thiole ; on appliqua même la méthode à certaines huiles minérales et animales.
Valeurs comparatives des diverses substances employées comme antiseptiques. — Procédé de Yersin. Classification d'après Miquel . — Classification d'après Jalan-de-la-Croix. — Expériences de Buchholtz. — Mélange des antiseptiques.
Le nombre des antiseptiques recommandés est considérable et ce nombre ne fait qu'augmenter chaque jour. Il importe donc, devant une pareille invasion, non seulement de connaître les valeurs comparatives de ces divers produits, mais encore de pouvoir vérifier leur qualité par des méthodes de laboratoire spéciales.
Nous croyons ne pas trop nous éloigner de notre sujet en relatant brièvement les tentatives et les travaux concernant cette classification et les méthodes qui y conduisent.
Selon Duclaux, on pourrait faire une semblable classification si Ton savait comment les antiseptiques agissent et par quels mécanismes variables de l'un à l'autre ils arrivent à produire plus ou moins bien l'effet qu'on leur demande sur les bac-
téries si nombreuses et si diverses parla forme et l'espèce (fig. 4).
Si toutes les expériences avaient été faites dans des conditions comparables, elle permettraient de ranger les corps par ordre de puissance et encore faudrait-il observer que la puissance antiseptique varie avec l'espèce de bactérie. Malgré toutes les recherches récentes, il n'existe pas encore de pro-
Fig. 4. — Forme de bactéries en général.
1, micrococcus; 2, mégacoecus ; 3, coccus lancéolés (en fer de lance); 4, macroccocus; 5, bactérie ou bâtonnet court; 6, bacille ou bâtonnet long; 7, clostrium; 8, rhabdomonas ; 9, monas; 10, filament de leptothcix ; 11, vibrion ; 12, spirille; 13, spiruline; 14, spirochète ; 15, cladothriv.
cédé universellement adopté pour mesurer la valeur microbicide des corps. Les méthodes employées pour la déterminer sont tellement différentes entre elles et ont porté sur des milieux de composition
chimique si diverse qu'il devient impossible de les comparer. Des procédés primitifs consistant à mesurer la force antiseptique d'une substance parla quantité nécessaire pour empêcher l'urine de se corrompre ou pour faire disparaître l'odeur du sang putréfié, on a passé à des méthodes plus exactes, dans lesquelles on faisait agir directement les solutions à essayer sur un des germes en culture pure, desséchés sur des fils de soie.
CSÛ
Fig. 5. — Bacillus anthracis.
Mais ce procédé, qui semblait exact il y a dix ans, s'est montré défectueux, car non seulement les germes desséchés dans les interstices du fil de soie se dérobent à l'influence même prolongée de la solution antiseptique, mais il devient impossible de se débarrasser à un moment donné des dernières traces de cette solution qui continue à exercer son influence après un lavage soigneux.
Depuis que M. Koch a démontré la résistance extraordinaire des spores de la bactéridie charbonneuse (fig. 5 et 6), beaucoup d'auteurs ont employé
cette résistance comme mesure de la valeur des substances antiseptiques.
Cependant, d'après certains d'eux, lacomparaison
Fig. 6. — Culture de bacillus authracis.
de la résistance des principaux microorganismes pathogènes démontre que le staphylocoque jaune ffig. 7) est de beaucoup le plus résistant : la valeur
Fig. 7. — Micrococcus pyogeues aureus (forme de staphylococcus).
des antiseptiques se mesurerait donc bien par la quantité de substance qu'il faut employer pour tuer ce microbe.
PROCEDE DE YERSIN Principaux bacilles de la putréfaction
Fig. 9. — Bacillus (Culture sur plaques de
termo.
gélatine.
Fi-. 8.
Bacillus subtilis.
Bâtonnets isolés avec cils. — Chaîne de bâtonnet. — Spores dans un filament. — Spores libres. — Spores germants.
Fig. 10. — Bacillus butyricus.
Fig. il. — Baciilus mega-
therium.
1, cellules végétatives. — 2, 3, 4, 5, 6 division en articles et formation de spores. — 7, spores libres. — 8, 9, germination des spores.
Parmi les différents procédés employés pour se rendre compte de la valeur microbicide absolue d'un antiseptique, le meilleur semble être celui qui met les microbes en contact immédiat avec la substance en solution et qui les en débarrasse d'une manière aussi complète que possible avant de les ensemencer dans un milieu approprié.
Procédé de Yersin. — La méthode indiquée par Yersin (1) consiste à mélanger une faible quantité d'une culture en bouillon du microbe avec une grande quantité de la solution antiseptique. Après un séjour plus ou moins prolongé, quelques gouttes de ce mélange étaient diluées avec une certaine quantité d'eau stérile et puis ensemencées dans du bouillon. De cette manière, on était assuré du contact immédiat ainsi que de la durée d'action du microbe avec l'antiseptique, et le microbe était débarrassé presque complètement de la substance antiseptique par le lavage dans l'eau et par l'ensemencement suivant dans une quantité relativement grande de bouillon.
Classification de MiqueL — A un point de vue général où l'on envisage non une espèce de bactérie mais une réunion, on peut considérer comme bon antiseptique le produit qui, à faibles doses,
(1) Annales de VInstitut Pasteur, vol. 2, 1888, p. 60.
s'oppose à la putréfaction du bouillon de viande. L'expérience montre en effet que la putréfaction est la résultante de l'action de plusieurs bactéries les unes aérobies les autres anaérobies, faisant accomplir chacune à la matière albuminoïde une étape différente vers la décomposition.
Les différentes bactéries connues de la putréfaction sont les suivantes : le bacillus subtilis, le bacillus butyricus, le bacillus megatherium, le bacterium termo (fig. 8, 9, 10 et 11). Tous ces organismes ont une propriété commune qui est de liquéfier la gélatine.
Miquel a calculé les doses diverses d'antiseptiques capables de s'opposer à la putréfaction d'un litre de bouillon neutralisé. Voici le résultat de ses expériences :
Dose minima de quelques antiseptiques capables de s'opposer à la putréfaction d'un litre de bouillon de bœuf neutralisé.
1° Substances éminemment antiseptiques.
gr.
Eau oxygénée 0,05
Sublimé 0,01
Nitrate d'argent 0,US
2° Substances très fortement antiseptiques.
Iode •..-.. 0,25
Chlorure d'or 0,25
Bichlorure de platine 0,30
Acide cyanhydrique 0,40
Brome 0,60
Sulfate de cuivre 0,90
3° Substances fortement antiseptiques.
Cyanure de potassium 1,20
Bichromate dépotasse 1,20
Gaz ammoniac 1,40
Chlorure d'aluminium 1,40
Chloroforme 1,50
Chlorure de zinc 1,90
Acide thymique 2 »
Chlorure de plomb 2 »
Azotate de cobalt 2,10
Sulfate de nickel 2,50
Azote d'urane 2,80
Acide phénique 3,20
Permanganate de potasse 3,50
Azotate de plomb 3,60
Alun 4,50
Tanin 4,80
4° Substances modérément antiseptiques.
Bromhydrate de quinine 5,50
Acide arsénieux 6 «
Sulfate de strychnine 7 »
Acide borique 7,50
Arséniate de soude 9 »
Hydrate de chloral 9,30
Salicylate de soude 10 »
Sulfate de protoxyde de îec 11 »
Soude caustique 18 »
5° Substances faibtement antiseptiques.
Protochlorure de manganèse 25 »
Chlorure de calcium 40 »
Borate de soude 70 »
