Cinchona officinalis
Vf, Cinchona pahudiana
528 QUINQUINAS. — falsifications, chimie et pharmacologie.
On voit combien ces écorces, profondément modifiées par la culture, se séparent des produits américains fournis par les mêmes espèces botaniques. Les écorces de racines et les pelures sont surtout à remarquer comme rendement en alcaloïdes ; mais il est bien entendu que sur les racines la récolte est unique, Fécorce n'étant pas renouvelable.
Ces nombres rapprochés de ceux qui figurent (p. 518) au tableau des écorces d'Amérique, complètent à cet égard la série des [quinquinas.
Falsificïations. — La véritable falsification des écorces de quinquina, c'est-à-dire la substitution d'écorces voisines à celles des cinchonas, ne se fait guère dans le commerce d'importation. A peine est-il besoin de mentionner certaines tentatives frauduleuses, comme par exemple d'agiter avec de la poudre fine de bon quinquina des écorces de chêne, de saule, quassia amara, etc. Ces manœuvres condamnables ont été essayées ; mais il est si facile de les percer à jour qu'elles n'ont pu résister à l'examen, même superficiel, que subissent les écorces de quinquina à leur entrée dans les officines.
La substitution d'espèces inférieures aux bonnes sortes est au contraire extrêmement fréquente. En pareil cas, c'est presque uniquement à l'analyse chimique qu'il convient de recourir, puisque Taspect des quinquinas est devenu de plus en plus variable, surtout depuis l'introduction des quinquinas de culture. Nous renvoyons donc au paragraphe consacré à l'essai des quinquinas (p. 555), lequel vie»dra naturellement après l'étude chimique de la substance.
Cliiiiiie et pharaiacolog^ie. — Parmi les principes immédiats signalés par l'analyse dans les écorces de quinquinas, certains ont été rencontrés ailleurs dans le règne végétal, mais il en est d'autres qui sont spéciaux à ce groupe de plantes. Ces derniers, qui sont aussi les plus importants, appartiennent pour la plupart à la classe des alcaloïdes.
Nous nommerons en première ligne la quinine et la cinchonine^ accompagnées souvent de leurs deux isomères, la quinidine et la cinchonidine.
On a en outre signalé la quinamine (liesse), la paricine (Winckler), Varicine (Pelletier et Corriol), la cusconine (Leverkoehn), h paytine (Hesse), etc. Quant à \sl quinoïdine, ce n'est pas une espèce chimique définie, mais bien un mélange, et d'ailleurs ce terme a reçu plusieurs significations. C'est ainsi que M. de Vrij entend par là Tensemble des alcaloïdes amorphes. On voit que le groupe des alcaloïdes des quinquinas est assez nombreux, mais l'importance de la quinine et de la cinchonine est de beaucoup prépondérante.
En dehors des alcaloïdes, le quinquina fournit encore des acides tels que: V acide quinique; Yacide cinchotannique, glucoside particulier ; Vacide quinovique, etc.
Enfin on y rencontre aussi des substances neutres parmi lesquelles nous citerons : la quinovine, saccharide dérivé au point de vue théorique de là mannitane et de l'acide quinovique ; le rouge de quinquina ou rouge cinchonique, lequel constitue avec l'acide cinchotannique qui lui
QUINQUINAS. — CHIMIE et pharmacologie. 529
donne naissance l'un des principes qui caractérisent chimiquement les quinquinas. Ses combinaisons avec les alcaloïdes offrent une importance spéciale au point de vue chimique et thérapeutique.
On trouve enfin une matière grasse, une huile essentielle à laquelle est due Todeur du produit, etc.
Quinine C**»H**Az'0*.
Découverte en 1820 par Pelletier et Caventou, elle a été analysée par Liebig et Regnault. La formule adoptée ci-dessus a été proposée par Strecker.
Quand on veut aujourd'hui isoler la quinine, on s'adresse au sulfate de quinine que l'on décompose par un alcali. L'extraction de la quinine du quinquina se confond par conséquent avec la fabrication industrielle du sulfate de quinine dont nous dirons quelques mots plus loin.
La quinine peut s'obtenir cristallisée, à l'état anhydre ou encore hydratée.
Anhydre, elle fond à -h 1 77*. Elle se dissout facilement dans l'alcool, la benzine, le pétrole. L'eau froide en dissout ;ô^.
C'est une substance lévogyre.
Son pouvoir rotatoire, en solution alcooliqueau centième, est de — 170** environ. Dans le chloroforme elle devient [a] j = — 116** seulement.
La quinine existe aussi à l'état d*hydrate. On a décrit des hydrates à une ou deux molécules d'eau dont l'existence n'est pas encore définitivement acquise, lien est autrement de l'hydrate C**H" Az*0*4-3 (H*0*). C'est celui qu^on obtient par la précipitation directe d'un sel de quinine par l'ammoniaque, et qui cristallise quand on abandonne la substance au contact de l'eau mère pendant quelque temps. L'hydrate cristallisé fond à -h 157**, en perdant de l'eau et passant à l'état de quinine anhydre. Ce corps est très soluble dans l'éther.
Le pouvoir rotatoire en solution éthérée est [a] j = — 153**. En solution alcoolique de — 143** à — 150** suivant la concentration, la température, le degré centésimal de l'alcool, etc., toutes circonstances dont il faut tenir compte. Le pouvoir rotatoire augmente beaucoup quand la quinine est en solution acide, c'est-à-dire à letat de sel, ainsi qu'on le verra d'ailleurs à propos du sulfate de quinine.
En dehors de leur action lévogyre et de leur amertume spéciale, les dissolutions de quinine présentent quelques caractères spécifiques tranchés.
Additionnées d'un dixième d'eau de chlore, et de quelques gouttes d'ammoniaque, il y a coloration verte ou précipité vert de Thalléioquine (Brandes). Ce réactif décèle j^ d*alcaloïde, et la sensibilité atteint jôoôz si l'on remplace le chlore par le brome. Une autre réaction consiste à imbiber d'abord le sel de quinine d'un peu d'eau, l'eau de chlore donnera alors une solution jaune dans laquelle le prussiate jaune en poudre développe une coloration rose, puis d'un rouge de plus en plus foncé.
Les deux réactions précédentes peuvent être combinées de manière à offrir un degré de précision plus grand encore (Petit).
350 QUINQUINAS. — sels de quikin^.
Enfin les solutions de quinine présentent une fluorescence bleue d'autant plus intense, pour ainsi dire, que la dilution est plus grande. Toutefois ce caractère diminue ou même disparaît en présence des hydracides. En prenant soin d'opérer dans l'obscurité, et projetant la lumière au moyen d'une lentille, la sensibilité peut atteindre 7ô?ôôâ (Flûckiger).
On sait d'autre part que la lumière agit sur la quinine ou certains de ses sels (tartrates,etc.) et la transforme en composés isomères, notamment en quinidine (Pasteur).
Sels de quinine, — La quinine se combine facilement aux acides. C'est une base diacide, c'est-à-dire capable de saturer deux molécules d'acide monobasique, ou une d*acide bibasique pour former un sel neutre.
On peut dire qu'on a essayé de la combiner avec presque tous les acides, et qu'on a tenté l'introduction en thérapeutique de presque tous les sels de quinine dont l'acide pouvait remplir une indication quelconque. Mais de ces tentatives nombreuses, peu de sels de quinine ont surnagé définitivement et c'est le sulfate dont l'usage est de nos jours le plus répandu de beaucoup.
A cet égard encore il est nécessaire de préciser, au point de vue de la nomenclature, ce qu'est le sulfate ordinaire, car il y en a plusieurs. La formule chimique du sulfate ordinaire est 2 {C*"H**Az*0*). S* ffO«. C'est donc un sulfate basique (si nous admettons avec le plus grand nombre des auteurs que la quinine soit diacide). Il cristallise avec huit molécules d'eau (certains auteurs disent sept seulement).
Le second sulfate, C*°H*'*Az*0\ S^H«0'-^7(ffO*) est alors le sulfate neutre. Il contient 7 molécules d'eau à l'état cristallisé. Il est beaucoup plus soluble que le précédent. C'est lui qu'on appelaitanciennement sulfate acide, dénomination qui doit être actuellement réservée à la combinaison récemment décrite par M. Hesse, dans laquelle la quinine s'unirait à deux molécules d'acide sulfurique 2 (S*HW).
La découverte de Pelletier et Caventou, si intéressante au point de vue chimique et thérapeutique, a créé du même coup une industrie importante, celle de la fabrication du sulfate de quinine.
Le procédé primitif de Pelletier et Caventou, dit aussi procédé classique, consistait à faire bouillir à plusieurs reprises le quinquina pulvérisé avec de l'eau aiguisée d'acide sulfurique ou chlorhydrique.
Les liqueurs refroidies étaient ensuite précipitées par un lait de chaux, et le dépôt quino-calcaire, exprimé avec soin, était épuisé par l'alcool bouillant. En neutralisant attentivement par l'acide sulfurique et distillant l'alcool, on obtenait une masse cristalline brunâtre qu'on décolorait au noir animal et qu'on purifiait par une nouvelle cristallisation.
Ce procédé a été modifié successivement de bien des manières. On a remplacé la chaux par le carbonate de soude ou même la soude caustique. D'autres industriels, mélangeant directement la chaux avec la poudre de quinquina, ont épuisé la masse par l'alcool, les huiles fixes, l'essence de
QUINQUINAS. — SBLs de quimike. 351
térébenthine, Thuilede schiste ou de pétrole, les acides gras, etc. A chacune de ces modiflcations correspond un procédé distinct, mais nous ne pouvons pas descendre dans le détail.
Le sulfate de quinine s'obtient en fines aiguilles, légères, flexibles, nacrées, appartenant au système clinorhombique. Il devient phosphorescent quand on le chauffe à -h 100°; et par le frottement il acquiert Félectricité positive. Chauffé, il fond, perd son eau de cristallisation, puis rougit et finit par se carboniser.
Il est peu soluble dans l'eau froide qui en dissout seulement ^fô à la température ordinaire (Regnault).
La solution de sulfate de quinine dans Peau faiblement acidulée agit fortement sur la lumière polarisée, (a)r := — 147^ 74 d'après les observations déjà anciennes de Bouchardat.
Depuis cette époque on a constaté que la quantité d acide libre, la concentration de la liqueur, etc., font varier le pouvoir rotatoire (Hesse).
Les déterminations ont été reprises récemment par G. Bouchardat, qui a constaté que sur le sulfate neutre de quinine l'influence de la dilution, ou celle de la quantité d'acide, sont presque nulles.
La lumière solaire ne fait pas varier non plus le pouvoir rotatoire de la quinine en solution sulfurique.
Le pouvoir rotatoire du sulfate neutre est d'après le même observateur [a]D = — 164^ à la température de 16*^. 11 en déduit pour le pouvoir spécifique de la quinine dans ces circonstances [a]D = — 277\
MM. De Vrij et Alluard étaient arrivés déjà au chiffre voisin de — 275**.
L'une des réactions principales du sulfate de quinine consiste dans la formation du sulfate dHodoquinine appelé encore Hérapathite, du nom de celui qui l'a découvert. On l'obtient en dissolvant le sulfate de quinine dans de l'alcool contenant environ le vingtième de son poids d'acide sulfurique et ajoutant goutte à goutte une solution alcoolique d'iode en agitant continuellement. La totalité de la quinine passe alors à l'état d'hérapathite ; ce sel lavé à l'alcool absolu et séché à l'étuve peut servir à doser la quinine dans un mélange de ses congénères. Toutefois, il faut se placer dans des conditions spéciales, récomment précisées par De Vrij.
Quand on fait cristalliser seulement Thérapathite par le refroidissement de la solution acide, il y a formation de cristaux magnifiques d'un éclat métallique verdâtre, et qui jouissent comme la tourmaline de la propriété d'intercepter la lumière quand on croise les deux sections principales. Le phénomène a lieu déjà avec deux cristaux croisés de 5*0 de millimètre d'épaisseur.
Il est bon cependant de se rappeler que le sulfate de quinidine peut dom ner lieu à une réaction semblable à celle du sulfate de quinine, mais seulement dans une liqueur plus concentrée, de telle sorte que l'addition judicieuse du réactif permet de précipiter la quinine seule. Quant aux sulfates de cinchonine et de cinchonidine ils peuvent à la rigueur fournir des combinaisons iodées douées de propriétés optiques voisines de celles de
332 QUI^QUINi\S. — essai du sulfate de quinine.
Thérapalhite; mais la constitution du sel n'est pas semblable, et l'iode, notamment, y entre en proportion plus considérable.
L'étude des combinaisons iodées du sulfate de quinine a été récemment reprise par Jôrgensen, de Copenhague, qui assigne à l'hérapathite la formule suivante 4 (C*^H*^ Az^O*), 3 (S*H^ 0«), 2 HI. I*.
Essai du sulfate de quinine, — Le prix élevé du sulfate de quinine a tout naturellement amené de nombreuses falsifications de cette substance. Sans parler des sulfates de cinchonine, de cinchonidine, ou d'alcaloïdes de valeur moindre, on y a mélangé du sucre, de la mannite de l'acide borique, des acides gras, de la salicine, de la phlorizine, et autres substances analogues cristallisées en fines aiguilles, notamment le sulfate de chaux. Ces fraudes sont en général faciles à déceler.
L'incinération fait connaître de suite les matières minérales fixes; l'eau ou mieux l'eau de baryte (qui précipite la quinine) servira à découvrir les substances neutres, telles que le sucre, la gomme, la mannite, la salicine. Cette dernière se reconnaît â la coloration rouge qu'elle produit quand on la chauffe avec de l'acide snlfurique concentré.
L'eau acidulée par l'acide sulfurique met en évidence les acides gras et l'amidon.
Quant au mélange avec les sulfates d'alcaloïdes autres que la quinine, il faut, pour le découvrir, avoir recours à un essai spécial.
La méthode la plus répandue, indiquée par Liebig, a surtout en vue la falsification par le sulfate de cinchonine. Dans un tube à essai on introduit un gramme de sulfate, 10 cent, cubes d'éther alcoolisé et 2 cent, cubes d'ammoniaque, puis on agite vivement. — L'ammoniaque déplace les alcaloïdes et, si le sulfate est pur, la quinine se dissout dans l'éther et la surface de séparation des deux milieux est nette et débarrassée ; tandis que, s'il y a de la cinchonine, on la voit occupée par une couche chatoyante plus ou moins épaisse.
Tant que la couche reste mince, la proportion de cinchonine est faible. — (Le commerce tolère jusqu'à 3 pour cent.) — Si la pellicule est trop épaisse, on peut recueillir sur un filtre, peser et avoir un dosage approximatif.
Ce même essai sert encore pour la quinidine, insoluble aussi dans l'éther, bien que sensiblement moins que la cinchonine. Dans ce cas il faudra recueillir le précipité insoluble dans l'éther et y chercher la quinidine par l'iodure de potassium.
L'essai de Liebig, non plus que celui de Henry par les acétates, ne décèle la cinchonidine, dont la présence devient cependant de plus en fréquente.
On peut, dans ce cas, se servir de la méthode proposée par Kerner qui se pratique de la manière suivante :
Un gramme de sulfate, mis en suspension dans 10 grammes d'eau, et fortement agité, est abandonné à lui-même pendant une demi-heure, après quoi on filtre. On prend 5 centimètres cubes de cette liqueur et on y ajoute 7 centimètres cubes d'ammoniaque (D = 0,96). Quand le sulfate
QUINQUINAS. — QniNiDiNE. 555
contient moins de 1 centième de cinchonidine la liqueur reste limpide.
Telle était la première méthode de Kerner, dite à Vammoniaque. On voit qu'elle a pour base l'insolubilité relative du sulfate de quinine dans l'eau, et la solubilité, relative également, de la quinine déplacée dans la solution ammoniacale concentrée.
Cet essai a été critiquée dernièrement par Hesse qui dit que le sulfate de cinchonidine, même dans la proportion de 10 et 15 pour cent, échappe, quand on a eu le soin de faire cristalliser simultanément les deux sulfates.
Depuis, Kemer a modiGé le mode opératoire de la façon suivante. Le produit à essayer, fortement agité avec dix parties d'eau, porté à 50^ et refroidi en agitant fréquemment, fournit une liqueur aqueuse dont on prend dix centimètres cubes dans lesquels on verse d'abord cinq centimètres cubes d'ammoniaque. On mélange doucement. Il reste un trouble léger qu*on fait disparaître en ajoutant goutte à goutte de l'ammoniaque jusqu'à limpidité parfaite.
Il est facile de concevoir qu'en titrant l'ammoniaque sur une liqueur type de quinine pure, on pourra reconnaître la présence et la quantité des autres alcaloïdes du quinquina.
Pour la cinchonidine, 5 dixièmes de centimètre cube en plus d'ammoniaque ^à 0,92) correspondent sensiblement à 1 millième de sulfate de cinchonidine mêlé au sulfate de quinine.
S'il y avait trop de cinchonidine, il se présenterait des difficultés que l'on évite en diluant la liqueur avec une quantité connue de solution aqueuse de sulfate de quinine pur.
En dehors du sulfate de quinine, un certain nombre de sels sont encore usités en médecine. Nous nous bornerons à énumérer les principaux qui sont : le phosphate, l'areéniale, l'arsenite, l'azotate et le chlorhydrate parmi les sels à acides minéraux.
Avec les acides organiques on a préconisé l'emploi de l'acétate, du lactate, du citrate, dutartrate, du tannate et du valérianate de quinine. On les obtient par saturation directe ou par double décomposition avec le sulfate de quinine.
On a également employé un certain nombre de sels doubles.
CiKCHONiNE, voy. t. Vil, p. 631.
QumroiNE C*^H"Az*0*. — Découverte en 1835 par Henry et Delondre, elle a été étudiée principalement par M. Pasteur en 1853.
Elle a été désignée sous plusieurs noms qu'il est nécessaire de rappeler pour éviter les confusions.
Van Heijningen Ta nommée Quinine ^^ Hlasiwelz, Cinchotine; et plus récemment Hesse l'a étudiée et décrite sous le nom de Conquinine.
Le moi quinidine, outre ses droits historiques, semble préférable à ceux qui ont été proposés. Il indique nettement les relations d'isomérie qui relient la quinine et la quinidine, de même que la cinchonine et la cinchonidine.
354 QUINQUINAS. — cinchonidine.
La quinidine cristallise en octaèdres clinorhombiques à cinq molécules d'eau qu'elle perd à 120^.
Il faut 2000 parties d'eau pour la dissoudre à froid. Ses réactions sont très-voisines décolles de la quinine (fluorescence, action du chlore et de l'ammoniaque, etc.)
On les distingue par les solubilités, notamment dans l'éther, et aussi par l'insolubilité relative du tartrate acide de quinidine.
La quinidine est dextrogyre (a)D = -h 265° environ pour l'alcali anhydre en solution dans l'alcool à 97*. Comme la quinine elle donne naissance sous l'influence de la chaleur à de la quinicine (Pasteur.)
Le sulfate de quinidine cristallise en aiguilles qui souvent offrent l'apparence du sulfate de quinine.
CmcHowDiNE. — C**H"Az*0* (1) Isomère de la cinchonine, découverte en 1844, par Winckler, qui l'appela quinidine, nom qu'elle a gardé en Allemagne, bien que M. Pasteur ait montré, en 1853, qu'il fait double emploi et qu'il convient de le remplacer par celui de cinchonidine.
Pour donner une idée des difficultés qu'on rencontre pour se reconnaître dans les appellations diverses des alcalis des quinquinas, nous dirons que sous cette même rubrique cinchonidine, Wittstein a décrit, en 1856, un alcali qui n'est autre, comme l'a fait voir M. De Vrij, qu'un mélange de cinchonine et de cinchonidine. De même Kerner distingue une Cinchonidine a, et une Cinchonidine p, dont les différences sont dues simplement au degré de pureté (Hesse).
Enfin, toujours d'après M. Hesse, l'ilncmç de Pelletier et Corriol, la Paltochine de Howard, la Carthagine de Gruner, la Pseudoquinine de de Mengadurque, la Cinchovatine de Manzini, la Blanquinine de Mill, etc., ne sont que de la cinchonidine plus ou moins pure.
La cinchonidine pure s'extrait du produit connu en Allemagne sous le nom de sulfate de quinidine, par plusieurs cristallisations dans l'alcool (Leers), ou mieux en passant par le chlorhydrate, dont la forme particulière permet la séparation mécanique (Hesse).
La cinchonidine cristallise en prismes clinorhombiques volumineux, fusibles à 206**. Elle est soluble à froid dans 1680 parties d'eau, 19 d'alcool et 76 d'éther. Facilement dans le chloroforme.
Son pouvoir rotatoire [alD= — 107* à — 113^ suivant la dilution et le degré de l'alcool. Comme la cinchonine elle se transforme en cinchonicine quand on la chauffe dans l'acide sulfurique (Pasteur) ou la glycérine (Hesse).
Les sels de cinchonidine sont peut-être ceux qui cristallisent le plus facilement de tous ceux qu'on prépare avec les alcalis des quinquinas.
Nous ne décrirons pas les autres alcaloïdes, nous bornant à rassembler sous forme dichotomique, dans le tableau ci-dessous, les principales caractéristiques qui servent à les distinguer.
(1) Avec la même réserve par conséquent que pour la formule de la cinchonine ellemême, laquelle n'est pas peut-être fixée d'une manière défmitive.
QUINQUINAS. — ESSAI des quinquinas. 535
Cristallisant hydratés : Quinine, Quinidine, Cusconine, Paytine (?) — non hydratés : Ginchonine, Cinchonidine, Quinaminc, Aricine.
Lévogyres : Quinine, Cinchonidine, cusconine, paytine (?), Aricine.
Dextrogyres : Ginchonine, Quinidine. Quinamine, Alcaloïdes amorphes.
Très solubles dans l'éther : Quinine, Quhiidine, Quinamine, Paytine (?) Alcaloïdes, amorphes.
Peu soluble : Cinchonidine.
Insoluble : Cinchonine.
Fluorescentes en solution : Quinine, Quinidine.
Mon fluorescentes : Cinchonine, Cinchonidine, Quinamine.
Coloration verte (Thalléioquine).
Par le chlore et l'ammoniaque : Quinine, Quinidine, Quinicine.
Pas de coloration verte : Cinchonine, Cinchonidine, Cinchonicine, Quinamine.
La constitution des alcalis du quinquina est encore mal connue. Les dérivés par oxydation ont été principalement étudiés, mais les résultats actuellement acquis ne forment pas encore d'ensemble théorique suffisant pour être résumé utilement ici.
En dehors des alcaloïdes, on rencontre dans les quinquinas quelques substances neutres ou acides, importantes à divers points de vue.
Acide quinique. — C** IP* 0". Il entre daqs la composition du Sel essentiel de La Garaye, découvert en 1746, et qui n'est autre chose que du quinate de calcium.
L'acide quinique étudié en 1790, par Hoffmann, a été analysé par Liebig, en 1830, auquel on doitlaformule actuelle. C'est un acide monobasique et polyatomique. Il est lévogyre et fond vers 160°. L'acide quinique, sous l'influence des agents oxydants, ou de la chaleur seule, fournit de l'oxyde de carbone et différents corps aromatiques parmi lesquels on a signalé rhydroquinoneC** H' 0* et la quinone C^' H* 0*, mais ce n'est pas, comme on l'a dit, une réaction caractéristique spéciale à l'acide quinique, puisque d'autres corps la présentent également et même avec un plus grand degré de netteté.
h' acide cinchotannique est amorphe, hygroscopique, soluble dans l'eau, l'alcool et l'éther. Il précipite en vert les sels ferriques. Les alcalis le font virer au rouge en le changeant en rouge de quinquina et glucose. Par distillation sèche, il donne de la pyrocatéchine.
Quinovine, — C'°H*®0** ou amer quinique. On l'a extraite d'autres plantes, notamment par le dédoublement de la caïncine ou celui de la saponine.
C'est une substance amorphe, résineuse, d'une amertume très-marquée.
L'acide chlorhydrique la dédouble en mannitane et acide quinovique
La quinovine et l'acide quiuovique sont dextrogyres.
EsNsai des Quinquinas. — Connaissant les propriétés et les réactions des alcalis des quinquinas, nous pouvons maintenant aborder sans difficultés la question si importante de l'essai des écorces, opération devenue de jour en jour plus importante pour ne pas dire indispensable.
L'examen microscopique, ainsi que nous l'avons dit (p. 519) peut faire connaître si une écorce donnée provient ou non d'un Cinchona, C'est déjà un premier point. On peut aussi chauffer avec précaution dans un tube
336 QUINQUINAS. — essai des quinquinas.
fermé par un bout les fragment de Técorce qu'on présume contenir un des alcaloïdes caractéristiques.
Dans ce cas il y aura production de vapeurs rouges très-intensés (Grahe, Guichard, etc).
Les essais préliminaires diront donc si Ton se trouve en présence d'une écorce de quinquina, mais la valeur comparative ne peut se déduire que d'un dosage des principaux alcaloïdes.
Pour arriver à ce résultat on a proposé un grand nombre de procédés. Dans la plupart on se propose de doser seulement la quinine. Les méthodes récentes, celle de M. de Yrij en particulier, séparent et dosent à la fois les principaux alcaloïdes.
Un premier mode opératoire .consiste à soumettre une quantité notable, deux kilogrammes d'écorces, par exemple, au procédé choisi pour préparer le sulfate de quinine.
Industriellement c'est là l'essai définitif, mais il existe des méthodes quinimétriquesip]ns expéditives qui peuvent fournir sur de petites quantités de substance des indications très-rapprochées de la vérité.
Il en est deux principalement, qui présentent de réels avantages et auxquelles on s'adresse fréquemment pour le dosage rapide de la quinine. L'une est de Glenard et Guillermond, c'est la plus anciennement connue. La seconde est due à Caries (de Bordeaux).
Nous en indiquerons seulement le principe. Dans toutes les deux on déplace les alcaloïdes par la chaux hydratée que l'on mélange intimement avec la poudre de quinquina.
Dans le procédé de Glenard et Guillermond on opère au moyen d'un appareil particulier désigné par les auteurs sous le nom de quinimètre.
L'épuisement se fait au moyen de l'éther qui dissout la quinine (et sans doute aussi un peu de quinidine, ce qui explique pourquoi les chiffres sont toujours un peu forts). La quinine en solution est ensuite dosée par une opération alcalimétrique.
Dix grammes de quinquina suffisent pour pratiquer l'essai.
Pour le procédé de Caries il n'est pas nécessaire de recourir à un appareil spécial, et 20 grammes d'écorce de quinquina finement pulvérisée suffisent pour faire le dosage. On mêle intimement cette poudre dans un mortier avec 8 grammes de chaux éteinte, délayée dans 35 grammes d'eau. Ce mélange est mis sur une assiette et séché à l'air libre ou au bain-marie. Lorsque toute l'humidité est partie, on tasse légèrement dans une allonge et on y verse par affusions répétées environ 150 grammes de chloroforme. On déplace celui qui adhère à la poudre par un peu d'eau, puis on laisse évaporer le chloroforme en portant au bain-marie la capsule qui le contient. On reprend ensuite le résidu à froid et à plusieurs reprises avec de l'acide sulfurique 1/10; on filtre; les matières résineuses restent et la liqueur passe incolore : on fait bouillir, puis on ajoute au moment de l'ébuK lition assez d'ammoniaque pour que la liqueur reste à peine acide. Tout le sulfate de quinine formé se dépose alors à l'état cristallisé. Il ne reste plus qu'à recueillir le précipité et à le peser. Les autres alcaloïdes
QUINjUINAS. — ESSAI DES quinquinas. 337
restent dans les'eauK raères d'où Ton peut les retirer par précipitation.
Ce procédé réussit surtout quand la proportion de quinine dépasse celle de la cinchonine.
Il est bien entendu que l'épuisement par le chloroforme doit être surveillé de près, et qu'il convient même de vérifier que le résidu calcaire est exempt de quinine.
11 existe encore un certain nombre de procédés d'un usage moins fréquent, celui de M. Berthelot, par exemple; mais comme il s'agit toujours de la quinine seule, nous ne croyons pas urgent de les décrire ici.
Procédé de de Vrij. — Ce procédé est une véritable méthode analytique à la fois qualitative et quantitative. Il fournit les renseignements tes plus complets. Aussi, toutes les fois qu'on le peut, doit-on lui donner la préférence.
On prend 100 grammes d'écoroe réduite en poudre fine, on y ajoute 25 grammes de chaux éteinte et délayée dans un peu d'eau, on incorpore soigneusement la poudre dans le liquide, on dessèche ensuite au baininarie et on pulvérise à nouveau.
Cette matière est épuisée à chaud par l'alcool à 94<», employé à plusieurs reprises dans un appareil à reflux. Deux litres d'alcool sont plus que suffisants pour épuiser la substance.
On laisse refroidir, on décante la liqueur claire et on lave le marc avec 500 grammes environ d'alcool chaud.
Les liqueurs alcooliques réunies contiennent la totalité des alcaloïdes avec un peu de matière colorante et de quinovate de chaux. On ajoute alors de l'acide sulfurique jusqu'à réaction acide très-légère. Les alcaloïdes passent à l'état de sulfates, l'acide quinovique et le sulfate de chaux se précipitent, on les sépare par filtration. On se débarrasse alors, par distillation, de la majeure partie de l'alcool, de manière à réduire la liqueur à 500 centimètres cubes à peu près, et l'on termine dans une capsule.
Quand l'alcool est totalement évaporé, on laisse refroidir. Les matières autres que les sels d'alcaloïdes se déposent. On filtre à froid et on lave le filtre à Teau acide tant que le liquide qui passe précipite à blanc par l'addition de soude caustique.
On a ainsi en solution acide tous les alcaloïdes, on les précipite par un léger excès de soude caustique. Le précipité, blanchâtre et floconneux, est recueilli sur un filtre et lavé jusqu'à ce que les eaux de lavage acquièrent une légère amertume. On s'arrête à ce moment, on sèche avec précaution et l'on pèse les alcaloïdes mixtes qu'il s'agit maintenant de séparer.
On épuise d'abord à froid par l'éther (10 parties) qui dissout la quinine et les alcaloïdes amorphes (on sait que de Vrij les désigne collectivement sous le nom de quinoïdine). La quinine est ensuite isolée à l'état de sulfate d'iodoquinine ou hérapathite, comme il est dit à la page 329. Cent grammes d'hérapathite représentent 55 grammes de quinine sensiblement. La différence donne la quinoïdine qui peut aussi se doser directement dans les résidus de la précipitation àk l'hérapathite.
«00 V. DICT. MÉD. BT CBlft. >>I — 2«
358 QUINQUINAS. — formes piiarma:eutiqles.
La partie demiurce insoluble dans l'éllicr comprend la cinchonine^ la quinidine et la cinchonidine. On les délaye dans 40 pailles d'eau chaude et on ajoute strictement la quantité d'acide sulfurique nécessaire pour dissoudre. La liqueur doit rester légèrement alcaline. Une solution concentrée de tartrate neutre de soude précipite alors la cinchonidine. On peut aussi employer le sel de Seignelle. 100 grammes du précipité sec é(|uivalent à 80 gr. 40 de cinchonidine.
Les eaux mères sont additionnées d'iodure de potassium en léger excès. L'agitation détermine la séparation de Viodhydrate de quinidine soua l'orme de précipité grenu, cristallin. On le recueille, on le pèse, il contient 71,80 pour cent de quinidine.
On termine en |)récipitaut |>ar la soude caustique les dernières eaux mères qui ne retiennent plus que la cinchonine.
Tel est, en abrégé, ce procédé des plus remarquables. On en a encore proposé d'autres, basés sur des données différentes, telles, par exemple, que le pouvoir rotatoire. Us peuvent, dans certains cas, fournir des renseignements utilisables, mais aucun, dans son ensemble, ne peut être comparé à celui do M. de Vrij.
Ce serait ici le cas de rassembler comparativement les données analytiques faisant connaître la richesse en alcaloïdes des différents quinquinas. On trouvera les chiffres concernant les principales variétés dans les tableaux des page 318 et 325 auxquels il convient de se reporter à cet égard. Formes pharmaceutiques. — La première question à résoudre, quand il s'agit des préparations oflicinales du quinquina, consiste à faire choix de l'espèce. Le Codex de 1866, guidé en cela par les difficultés que l'on rencontrait à cette époque pour se procurer de bon quinquina gris, tandis que le Calisaya se présentait en abondance, avait donné la préférence à ce dernier. Depuis, les choses ont bien changé. Le Calisaya et, en général, les bons quinquinas jaunes ont presque disparu, et il n'est pas rare de rencontrer dans le commerce des quinquinas jaunes qui ne contiennent pas de quinine, et même presque pas des autres alcaloïdes.
S'en tenir à la lettre, dans ce cas, et employer de tels quinquinas jaunes conduirait à des préparations en quelque sorte illusoires. L'analyse des écorces est donc indispensable à effectuer pour se rendre compte de leur valeur, et il est à souhaiter que le nouveau Codex pose à cet égard une limite inférieure comme teneur en alcaloïdes, au-dessous de laquelle il. ne sera pas permis de descendre. Quant au chiffre de 35 à 40 pour 1000 en sulfate de quinine, il ne se rencontre guère que dans des écorces les moins propres à l'usage pharmaceutique (pitayo), ou dans quelques échantillons qui sont enlevés pour la fabrication du sulfate de quinine. Au surplus, les quinquinas gris paraissent avoir été l'objet d'une proscription trop sévère, et il est des cas où leur emploi donne de meilleurs résultats que ceux qu'on a obtenus avec le quinquina jaune, même des meilleures sortes. Soubeiran avait, dès longtemps, insisté sur ce point. C'est au médecin à se bien pénétrer en pareil cas des propriétés diverses.
QUlNQUliNAS. — For.MEs pharmaceutiques. 550
qui résultent, pour les quinquinas, de leur composition chimique et de la prédominance relative de la quinine, de la cinchonine, des matières astringentes et extractives.
 côté de la teneur en alcaloïdes des quinquinas du Nouveau Monde inscrite p. 518, il faut placer les résultats fournis par Icfi quinquinas êe cuUure dont les analyses mettent en lumière la remarquable valeur.
Il paraît également urgent de supprimer l.i désignation de quinquina gris Uuanuco, qui n*est autre chose qu*nn livu de provenance, et de cesser de considérer le Cinchona micrmUha comme produisant seul lès bons quinquinas gris, puisipie le Cinchona officinalis en particulier en fournit dont la qualité est supérieure.
Il y a donc en somme plusieurs choses à reprendre, et nous avons Tespnir que le Codex qui se prépare mettra bon ordre d.ms cotte question si délicate.
Voici maintenant un aperçu des préparations officinales du quinquina, telles qu'elles ligiirent au Codex de 18C6.
Poudre de quinquina, — Quand l'écorco est verruquensc et chargée de lichens, on procède à un raclage préalable (Henry et Guibourt), après quoi on pulvtrise sans résidu et l'on mélange intimement le produit.
Tisane de quinquina. — On peut la pr/'parer par macération, infusion ou décoction.
La macération contient fort peu d'alcaloïdes, les sels de l'acide quinique se dissolvent presque seuls, les combinaisons du rouge cinchoni(|ue, si riches en alciiloïdes, demeurent insolubles.
L'inlasion est plus char;Tce, c'est elle (|ue le Codex prescrit de préparer en prenant 20 grammes d'écorcc concassée, et (illrant.
La décoction est cependant plus riche en principes de toute nature* mais elle se trouble à froid, il tant donc désigner avec soin le mode opératoire auquel on veut avoir recours.
Extraits de quinquina, — H y en a de plusieurs espèces. Et d'abord il faut distinguer les extraits alcooliques des extraits aqueux.
Les extraits alcooliques des trois variétés de quinquina s'obtiennent uniformément par déplacement au moyen de l'alcool à 60**.
L'extrait de quinquina gris^ ainsi ohtenu, est tonique; relui de calisaya est fébrifuge. L'extrait de quinquina rouge est à la fois tonique et fébrifuge.
Ces préparations sont moins usitées que les suivantes.
Extraits aqueux. — Il y en a quatre d'inscrits au Codex : !• Vextrait de quinquina ou extrait de quinquina gris par inibsion ; 2* Vexlrait sec de quinquina; 5** et ¥ les Extraits aqueux de quinquina calisatja et de quinquina rouge.
L'extrait de quinquina se prépare de la manière suivante :
Quinquina giis iOOO
Eau «iisiillce bouillante 12000
c Réduisez le quinquina en |)oudre {grossière, faites infuser pendant vingt-qua*.re heures dnns les deui tiers de 1 eau ; rcumcz de temps en temps. Passez le liquide à travers une toile, his5i-z
340 QUINQUINAS. — formes nuRMACEDiiQUES.
déposer; Tcrsez sur le marc le tiers d*cau restant. Concentrez au bain-maric la premièfe infiir sion; ajoutez la seconde après l'avoir réduite séparément à l'état sirupeux et évaporez jusqu'à consistance d'extrait mou. »
Si Ton pousse l'évaporation à son terme en étalant l'extrait sirupeux sut des assiettes qu'on met ensuite à Tétuve, on obtient V extrait sec de quin quina aussi appelé Sel essentiel de La Garaye, Dénomination qu'il con^vient d'abandonner, puisqu'elle fait double emploi (Voy. p. 555).
En moyenne le quinquina gris fournil 180 grammes par kilogramme d'extrait aqueux.
Avec les quinquinas jaune et rouge le Codex modifie le manuel. On procède d'abord par déplacement an moyen de l'alcool à 60**, comme pour l'exlrait alcoolique. Mais, (juantl on a distillé Talcool, on verse sur le résidu autant d'rau IVoide qu'on a employé de quinquma jaune ou rouge, on laisse douze hi'ures en repos, on filtre et on évapore en consistance pilulaire.
On obtient ainsi, par kilogramme décalisaya, 195 grammes environ de produit.
Cette manipulation, très-bonne d'ailleurs, n'est autre que celle qui a été proposée par Soubeiran pour Vextf^ait mou de quinquina. Seii* lement dans ce cas elle s'appliquait au quinqiiiaa gris.
La préparation des extraits de quinquina par les différents procédés a été l'objet d'un travail remarquable dû à Blondeau. 11 résulte de ces recherches : 1" que tous les extraits aqueux de quinquina sont simplement toniques et contiennent fort peu d'alcaloïdes (2 pour cent, si c'est le quinquina gris, 6 pour cent avec le jaune). D'autre part la décoction donne plus d'extrait que l'infusion, mais, comme le produit contient plus de substances insolubles, la préférence doit être acquise au mode, opératoire par infusion. Toutefois l'extrait de Soubeiran par la méthode mixte à l'eau et l'alcool paraît encore supérieur*
Teinture de quinquina. — Le Codex la prépare par lixiviation pour les trois sortes de quinquina, et au moyen de cinq parties d'alcool à 60**.
Pour le quinquina gris, quatre parties pourraient suffire (Personne). Le quinquina rouge exige au moins cinff parties pour cire épuisé.
Quant au quinquina jaune, plusieurs pharmacologistes actuels sont, comme Soubeiran, d'avis que l'alcool à 80** convient mieux pour enlever les alcaloïdes qui existent en proportion considérable dans, le calir saya.
La résine de quinquina^ aujourd'hui peu usitée, s'obtenait par épuisement alcoohque du quinquina jaune, distillation de l'alcool et précipitation du résidu par l'eau. C'est un fébriluge comparable au sulfate de quinine en l'employant à dose quadruple de ce dernier»
Sirop de quinquina (Codex) :
Quinquina calisaya (poudre grossière) IdO
Alcool à 50» 1000
Eau Q. s.
Sucre blanc. . iOOO
c Traitez le quinquina par dcplacoment. par l'alcool d'abord^ ensuite par Teau demaaière àobtc^
QUINQUINAS. — FORMES pharmaceutiqdes. 541
nïv 1000 prnmmcs de colature. Distillez au bain-maric f>our retirer Talcool; laissez refroidir Cl ll!u- z en rec"vniit la li>|iicur sur le sucre concassé. Achevez à une douce chaleur, do manièic ù ubteiiir 15'25 f|[rummes de produit. >
Une cuillerée conlient environ 12 centifçramnies d'alcaloïdes.
Si l'on opère sur le quinquina gris, on double la proportion d'écorce* Le sirop ne contient plus alors que 5 centigrauimcs au plus d'alcaloïdes par cuillerée.
Dans les hôpitaux on prépare encore le sirop de quinquina par décoction, comme le prescrivait le Codex de 1857. Dans ce cas le produit est trouble et non limpide comme le précédent.
Le Codex donne aussi la formule du sirop de quinquina au vin préparé avec •
Extrait mon de quinquina calisaya • • - i
Vin de M.ilnjçe 43
Sucre blanc • 56
On double la dose d*ext rail, s'il s'agit du quinquina gris.
Enfin on obtient le sirop de quinquina ferrugineux en ajoutant au précédent 10 grammes pour mille de citrate de fer ammoniacal. Vin de quinquina (Codex) :
Quinquina calisaya •••<••••••••• 30
Alcool à (M)» 60
Vin ronge ^ 1000
Concassez le quinquina, versez l'alcool dessus, laissez en contact dans un vase fermé pen- ^ dant 24 heures, ajoutez le vin, laites macérer pendant 10 jours en agitant de temps en temp^i. Passez avec expression et iiltiez.
t*our lequina gris, on double la quantité. Pour les vins alcooliques (Hadcre, Malaga, etc.), on supprime l'alcool.
D'après Garot, les deux tiers des alcaloïdes contenus dans l'écorce entrent en solution dans le vin, ce qui correspond à 50 milligrammes par 50 grammes pour le calisaya.
Les vins routes se décolorent sensiblement au contact du quinquina. Soubeiran compare le phénomène à une véritable teinture dans laquelle le tissu est représenté par la fibre de l'écorce, la matière colorante par le rouge cinchonique et le mordant par le tartre des vins.
Le Codex contient aussi une formule de vin de quinquina ferrugineux préparé en ajoutant au vin de quinquina gris 5 grammes pour 1000 de citrate de fer ammoniacal.
Une première remarque, qui s'applique à toutes ces préparations officinales du quinquina, c'est qu'il n'y en a pas une seule qui utilise la totalité des principes actifs. Et la fraction utilisée est le plus souvent voisine du tiers ou même du quart seulement, ainsi qu'il est facile de le constater par l'analyse du résidu.
Cette observation avait conduit les anciens pharmacologistes à proposer des préparations basées sur un principe différent.
Il y a cinquante ans déjà que Delondre avait eu l'idée de réunir sous un petit volume la majeure partie des principes actifs du quinquina.
il se proposait d'abord, par un traitement effectué sur les lieux
542 QUINQULNAS. — bibliogoapiiie.
d'origine, d*éviter le transport toujours ditficile et coûteux des ccorces, qu'on eût ainsi épuisées sur place. Cette tentative demeura infructueuse. Plus tard, l'abandon de la ciuchonine, délaissée au proiit de la quinine, lui suggéra Tidée d'associer les écorcea préalablement analysées, de manière à présenter deux parties de quinine pour une de cinchonine, proportions signalées dans les meilleures éeorccs fébrifuges. On incorpore de l'hydrate de chaux en quantité suffisante et on épuise la matière par l'alcool. Le résidu de l'évaporation est le quinium dont on a essayé de vulgariser l'emploi principalement sous forme de vin.
Le quinium contient donc, avec les substances résineuses, la presque totalité des alcalis du quinquina, mais il est privé de toutes les matières extractives. Son emploi, comme on sait, ne s'est jamais généralisé. Malgré sa grande valeur fébrifuge, on lui préfère le sulfate de quinine.
Un autre produit, débarrassé des produits résinoïdes et réduit aux seuls alcaloïdes, qu'il réunit en totalité, est lequinetum de M. de YriJ. On peut le préparer en mêlant intimement au quinquina pulvérisé la moitié de «on poids d'hydrate de chaux et épuisant par l'alcool fort dans un appareil à déplacement. L'alcool étant chassé par la distillation, on acidifie la liqueur par une quantité d'acide sulfuriquje suHisante pour tout dissoudre, on Gltre et on précipite par la soude caustique. Le précipité lavé et séché est le quinetwn. Dans ces conditions, il e^t blanc, teinté de jaune et de gris, sa structure est spongieuse, sa saveur est celle du quinquina lui-même.
Le rendement, qui pourrait servir d'échelle pour l'évaluation des produits, varie de 15 pour 1000 dans les espèces médiocres à 80 et 90 pour 1000 dans les bonnes sortes.
Les pharmacologistes se sont, comme on voit, préoccupés d'utiliser plus complètement les principes contenus dans le quinquina.
On a également essayé de modiOer dans ce sens les préparations officinales et, à cet égard, ce qu'on a proposé consiste surtout à augmenter la proportion d'alcool, ce qui conduit principalement à obtenir une amertume plus prononcée, sans épuiser l'écorce de ses alcaloïdes. Dans ces temps derniers, M. Marais a proposé de rassembler dans une même préparation extractive l'extrait aqueux du quinquina et le quinetum de M. de Vrij. On obtient ainsi une substance dosée, représentant les principes actifs de quatre fois son poids de quinquina et entièrement soluble dans une petite quantité d'alcool à 60**; ce qui permet de l'introduire extemporanément et avec la plus grande facilité dans les diverses préparations officinales ou magistrales. On utiliserait de la sorte la totalité des alcaloïdes et de la matière extractive. C'est là une proposition à prendre en sérieuse considération et à soumettre au contrôle de l'expérience.
Elle aurait au moins pour avantage d'éviter les pertes représentées par les résidus des préparations actuelles, ce qui se traduirait, pour conserver Téquivalcnce, par une diminution dans les doses de quinquina employé.
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