CHAPITRE PREMIER

Historique.

Lorsque Pasteur eut isolé, cultivé, inoculé les microbes, l’expérimentation se jeta dans cette voie nouvelle devant laquelle s’ouvraient de si larges horizons. La recherche de nouveaux procédés de culture, l’étude des formes diverses des infiniment petits, leur modus vivendi , leur virulence, passionnèrent les auteurs. Croyant que les microbes agissaient par leur présence et leur prodigieuse reproduction, en envahissant successivement les divers organes de l’économie, ils concentrèrent toutes leurs recherches sur la découverte de germes nouveaux, et le moyen de les détruire au sein même des tissus. On était alors loin de soupçonner que ces micro- organismes eussent la faculté de fabriquer, eux aussi, comme tout ce qui vit, croît, se développe et meurt, des sécrétions capables d’exercer une action nuisible ou utile sur l’économie animale. • C’est en 1878 seulement, au mois d’avril, que Toussaint

affirmait devant l’Académie des sciences, sans toutefois pouvoir avancer des preuves certaines, que la bactéridie charbonneuse sécrétait une matière toxique, soluble et phlogogène. Un an plus tard, M. Chauveau formulait hypothétiquement cette action nuisible des produits bactériens. Il admettait que l’immunité est le résultat de l’adjonction au sang des principes qui en font dorénavant un mauvais milieu de culture. On gagne l’immunité parce que le sang se charge de produits vaccinants sous l’influence de la première maladie.

Par des expériences sur le charbon, M. Chauveau donnait bientôt une preuve à son hypothèse en montrant que la partie liquide du sang, débarrassée des bacilles virulents, mais chargée des produits de la virulence, crée l’immunité. Les agneaux nés de brebis inoculées du charbon pendant la gestation sont réfractaires aux bacilles de cette maladie, bien que dans la grande majorité des cas, les jeunes aient été simplement imprégnés du plasma sanguin de la mère.

Quelques mois plus tard, ce commencement de démonstration se poursuivait. M. Pasteur avait pu produire des symptômes morbides, en particulier le pelotonnement et la somnolence, par l’injection de 120 centimètres cubes de culture filtrée de bacilles du choléra des poules.

Dès ce moment, la question des produits solubles entrait dans le domaine scientifique et l’expérimentation s’en emparait.

Au Congrès de l’Association française pour l’avancement des sciences, tenu à Grenoble en 1884, M. le professeur Bouchard montrait la toxicité spéciale des urines filtrées des cholériques. Devant la somnolence, la diarrhée, les lésions intestinales, l’albuminurie, l’anurie provoquées

par l’injection intraveineuse de ce liquide, il disait : « Ces faits me donnaient à penser que, dans le corps de l’homme malade, les agents pathogènes sécrétaient des poisons qui produisaient les symptômes et quelques lésions de la maladie ; poisons qui, recueillis aux émonctoires et injectés à l’animal, étaient capables de provoquer encore chez lui les mêmes symptômes et les mêmes lésions. »

Brieger en 1885 obtient, de la cellule du bacille d’Eberth, un alcaloïde qu’il appelle la typho-toxine, et à laquelle il attribue quelques caractères rappelant certains accidents de la dotbiénentérie humaine. Ce n’était pas démontrer que cette substance fût le seul ou le vrai poison typhique, mais il y avait dans cette constatation une raison de plus de soupçonner que, dans les maladies infectieuses, certains phénomènes morbides sont d’ordre toxique, et que le poison est sécrété dans le corps de l’individu malade par le germe pathogène.

Peu après commençait la série des intéressantes expériences sur les produits du bacille pyocyanique, qui ont si vivement éclairé la question des toxines microbiennes.

M. Charrin inoculant à un lapin des cultures de bacilles du pus bleu, débarrassées de tout microbe par le filtre et la chaleur, reproduit les symptômes de la maladie provoquée par l’introduction directe des germes.

Par des expériences concluantes portant sur les mêmes substances, M. Bouchard établissait que les matières solubles morbifiques ou vaccinantes pouvaient être fabriquées parles microbes dans le corps des animaux infectés, comme elles le sont in vitro ; que ces matières solubles ne demeurent pas dans l’organisme, mais sont capables de s’éliminer en partie par la sécrétion urinaire.

Successivement, une série de recherches des plus instructives se publient presque coup sur coup. MM. Roux et Ghamberland confèrent l’immunité à des cobayes contre le vibrion septique, en leur injectant au préalable une dose plus ou moins massive de culture stérilisée de ce germe. Ils constatent que l’immunité se maintient en raison directe de la quantité de produits solubles injectée et que chaque introduction nouvelle la renforce et la prolonge.

MM. Chantemesse et Widal, expérimentant sur des souris, arrivent à conclure que ces. animaux sont extrêmement sensibles au bacille d’Eberth. Toutefois les souris ayant reçu du bouillon 'privé de bacilles, mais dans lequel ont vécu des colonies typhiques, résistent au virus virulent. Cette résistance cesse si les inoculations sont faites avec des bouillons stérilisés dans lesquels ont végété des microbes indifférents.

En mai, puis en juin de l’année 1888, M. Arloing le premier, étudiant une nouvelle toxine retirée d’un bouillon stérilisé où avaient vécu des germes de la péripneumonie épizootique bovine, indiquait nettement ses caractères diastasiques. Il montrait que la chaleur exagère d’abord, puis atténue ses propriétés phlogogènes ; qu’elle précipite des humeurs naturelles ou des cultures artificielles par l’alcool absolu ; qu’elle est facilement retenue par le filtre en porcelaine. De plus, c’est une substance azotée surlaquelle l’iode ou l’acide azotique n’exerce aucune action spéciale et qui se redissout dans l’eau et la glycérine ; enfin, elle est impropre à exercer vis à-vis d’ellemême le rôle de vaccin.

Pour les produits solubles du bacillus lierminocrobio philus, le même auteur montre que la substance active

est précipitable par l’alcool, ne confère pas l’immunité et devient mortelle par son accumulation dans le sang. Elle produit encore une réaction inflammatoire dans les tissus normaux et des fermentations dans les organes privés de circulation sanguine.

Après M. Arloing, Christmas commençait l’étude des produits solubles du bacille pyocyanique, et quelque temps après, MM. Roux et Yersin, dans deux mémoires sur la diphtérie, parlaient longuement du poison diphtéritique .

« Les lésions sont identiques, écrivaient- ils, que la mort soit venue à la suite d’une injection de poison diphtéritique, ou à la suite d’une inoculation de bacilles de Loffler. La maladie, symptômes et lésions, est donnée aussi sûrement par l’injection du poison que par l’inoculation du bacille. » Ils observent des paralysies mortelles ou susceptibles de guérison suivant les doses administrées. Le poison se rapprocherait des diastases : la chaleur di • minue son activité, l’air lui enlève ses propriétés toxiques, l’obscurité et la conservation en vase clos, au contraire, le rendent très nocif. Cette substance dialyse très lentement, ce qui explique la lenteur de l’intoxication par les injections sous-cutanées, et la rapidité des effets à la suite d’une injection intraveineuse.

MM. Charrin et A. Ruffer démontrent que, dans les cultures, le bacille pyocyanique fabrique des substances solubles vaccinantes et morbifiques qui se répandent dans le liquide sanguin et s’éliminent ensuite par les urines où l’analyse physiologique permet de les déceler. Ces produits injectés provoquent un état fébrile cyclique, avec hyperthermie atteignant 2°, 5 et persistant 48 heures.

Ce n’est point tout : MM. Charrin et Guignard ont prouvé que ce même bacille sécrétait une substance soluble vaccinante. Une bactéridie charbonneuse, semée dans un bouillon stérilisé de culture où ont végété des bacilles pyocyaniques, ne tarde pas à changer d’aspect tout en perdant une partie de sa virulence. L’action n’est pas destructive, mais très nettement atténuante.

Il ne faudrait pas conclure de cette expérience que tous les produits solubles aient une action vaccinante. M. Arloing, au Congrès de la tuberculose en 1888, avançait que les produits sécrétés par le bacille de Koch, « loin de donner aux tissus et à leurs éléments l’état de vaccins, préparent le milieu organique à une nouvelle végétation ».

S’inspirant de ces idées, M. Courmont démontre expérimentalement avec les produits solubles d’un bacille tuberculeux spécial, trouvé par lui dans une tuberculose bovine, la justesse de vue de M. Arloing. Toutefois cette règle n’était pas commune à toutes les tuberculoses : MM. Courmont et Dor, contrairement à ce qu’ils attendaient, ont rencontré, dans les cultures stérilisées liquides de bacilles tuberculeux aviaires, des substances vaccinantes.

M. Roger proposait alors une division des produits microbiens en deux groupes, suivant leurs propriétés toxique ou vaccinante.

Poursuivant les recherches commencées sur le bacille pyocyanique, M. Bouchard trouve que la diapédèse qui se produit ordinairement quand on injecte, à un lapin vacciné contre le virus du pus bleu, une culture vivante de ce microbe, ne se produit pas si l’animal n’est pas vacciné. L’inoculation des toxines de ce germe empêcherait également la diapédèse.

MM. Charrin et Gley s’appuyant sur ces résultats entreprennent une série d’expériences, pour établir l’action des produits sécrétés par le bacille pyocyanique sur le système vaso- moteur. Bien que leur expérimentation n’ait porté que sur les produits solubles d’un seul germe, les auteurs n’hésitent pas à généraliser leurs conclusions. « Il est extrêmement probable, disent-ils, d’après ce que 1 on sait de l’action pathogène des produits solubles, que d’autres microbes sécrètent des substances qui exercent sur le système nerveux vaso -moteur, une influence analogue à celle que nous avons constatée de la part du bacille pyocyanique. De telle sorte que les conclusions qui découlent de cette étude, et qui ne laissent pas de paraître de quelque importance pour la pathogénie, peuvent être, au moins jusqu’à un certain point, généralisées. »

Que deviennent, sous l’influence des produits solubles du bacille pyocyanique, les réflexes vaso-dilatateurs com^ mandées par la moelle et le bulbe?

Le bout central du nerf dépresseur d’un lapin curarisé est excité avec des courants induits tétanisants minima* avant et après une injection de 10 à 20 centimètres cubes de produits solubles. Avant l’introduction des toxines, le courant minima déterminait une chute rapide et intense de pression intra-artérielle. Après l’injection, ce même courant doublé, quintuplé, n’amène plus qu’une très faible baisse de pression. Chez le chat, avec un courant quinze fois plus fort, les effets sont nuis.

De ces faits, MM. Charrin et Gley concluent que « les produits sécrétés par le bacille pyocyanique diminuent l’excitabilité des centres vaso-dilatateurs bulbaires. »

Leur action influence encore les centres vaso- dilata-

teurs cle la moelle, comme le montrent les modifications qu’ils apportent au réflexe de Snellen-Swift, qui siège comme l’ont établi Leven, Dastre et Morat, dans la moelle cervicale entre la deuxième et la septième vertèbre.

L’excitation du bout central du nerf auriculo-cervical d’un lapin curarisé produit normalement dans l’oreille, du côté correspondant, une dilatation des vaisseaux et de la rougeur. Une injection de 20 centimètres cubes de substance toxique retarde la production de ce phénomène; avec un courant semblable ou même quatre fois plus intense la réaction est toujours moins vive.

De cette deuxième série d’expériences, MM. Gharrin et Grley concluent que « les produits sécrétés par le bacille pyocyanique peuvent agir directement sur les appareils vaso-dilatateurs de la moelle ».

Forts de leurs résultats, ces auteurs se lancent dans le champ des hypothèses et édifient de séduisantes théories.

« On peut penser que certains microbes, disent-ils, une fois qu’ils ont pénétré dans l’organisme, y produisent incessamment des substances qui viennent favoriser encore leur action pathogène propre, en entravant quelques-uns des moyens de défense dont l’organisme est aujourd’hui considéré comme pourvu, c’est-à-dire la diapédèse et la phagocytose, puisque ces phénomènes ont pour condition première et essentielle la dilatation vasculaire à laquelle commande immédiatement le système nerveux... Et si ce n’est pas par la phagocytose que l’organisme lutte contre une infection microbienne, ce peut être à l’aide de matières bactéricides sorties des vaisseaux, ou grâce à des produits cellulaires divers. Mais il est une donnée bien certaine en physiologie, c’est celle du rapport étroit qui existe entre

la suractivité d’un organe ou d’un tissu et l’augmentation de l’afflux sanguin dans ce tissu. Si donc cette dilatation vasculaire, condition première de toute suractivité organique, est empêchée, l’organisme luttera malaisément contre l’infection, quel que soit du reste le procédé dont il se serve pour cette lutte. Inversement, on voit que cette défense de l’organisme est facilitée quand les réactions vaso-dilatatrices sont elles- mêmes plus énergiques. »

S’appuyant sur ces recherches, M. Bouchard, dans sa remarquable communication au Xe Congrès international de Médecine (Berlin, 1890), résumait la question en émettant aussi de solides théories. Une notion lui paraissait dès lors indiscutable : « Les bactéries agissent sur les animaux par les matières quelles sécrètent. »

Pourquoi un microbe n’est-il pas pathogène ? C’est souvent qu’il est dépourvu d’une certaine sécrétion, dont le produit empêche les vaisseaux de laisser sortir les leucocytes. Pourquoi un microbe, au contraire, est-il pathogène ? C’est qu’il possède cette sécrétion dont les produits s’opposent à la diapédèse, par conséquent au phagocytisme, c’est-à-dire cette condition dynamique, cette mise en jeu de l’activité cellulaire contre le germe nocif.

Quant à la diapédèse, qui joue peut-être le rôle le plus important dans ce struggle for life, les particules solides seules ne la provoquent pas. Elle est sollicitée par certaines substances liquides ou dissoutes, essences, diastases, alcaloïdes, etc., grâce auxquelles bon nombre de microbes pathogènes ou non déterminent la sortie des globules blancs en dehors des vaisseaux.

Cette sécrétion microbienne tient encore une place importante dans les modifications qu’elle apporte aux

humeurs ? elle crée l’état bactéricide qui lutte contre les germes pathogènes introduits. D’autres fois, au contraire, elle modifie les milieux à son avantage, favorisant ainsi son infinie reproduction. Dans certaines circonstances, son injection rend un animal, jusqu’alors réfractaire au germe qui lui donne naissance, apte à devenir un bon terrain de culture pour son développement. Ce fait s’observe en clinique : une pneumonie ne favorise -t -elle point une infection secondaire ?

On le voit, ces produits sont complexes: parmi leurs nombreuses propriétés, une des plus importantes est leur action sur les vaisseaux. « L’œdème et la suppuration résultant de la diapédèse et de l’exsudation, disait dans sa communication M. Bouchard, sont l’expression d’actes réactionnels accomplis par les vaisseaux ; mais la réaction vasculaire est- elle directe, résultant de l’action chimique immédiate des produits bactériens sur les vaisseaux? Je ne le crois pas. Dans les tissus où s’opèrent les phénomènes locaux de l’infection, il n’y a pas que les cellules ou les vaisseaux pour subir l’irritation que provoquent les substances sécrétées par les microbes. Il y a aussi les nerfs. L’irritation des filets nerveux produit un réflexe qui se traduit dans la région d’où est partie l’excitation, par une dilatation vasculaire active, qui place les vaisseaux dans la situation étudiée par Conheïm, comme étant le stade préalable de la diapédèse La diapédèse est le résultat d’une

dilatation vasculaire active, qui se produit dans la région où est encore circonscrite l’infection; et cette dilatation est l’effet d’un réflexe sollicité par l’irritation des nerfs de cette même région mise au contact des produits bactériens. »

Des conclusions de MM. Charrin et Gley, rapportées

plus haut, M. Bouchard admet que le poison paralysant les centres vaso-dilatateurs, la diapédèse est entravée et la phagocytose diminuée: d’où lutte beaucoup moins énergique des leucocytes contre les microbes et triomphe de ces derniers.

En plus de cette action vasculaire et de leur influence sur l’hypothermie, les produits solubles agissent sur le système nerveux, les cellules, causent la céphalée, le délire, les convulsions, le coma, les troubles sécrétoires, les dégénérescences musculaires ou viscérales , etc., qui accompagnent fréquemment les maladies infectieuses.

Séduit par ces idées nouvelles, M. Bouchard applique ces données récentes à la pathogénie, et donne de l’infection une théorie originale. « L’infection, dit-il, est le pullulement du microbe tombé dans un milieu favorable, surmontant le phagocytisme et l’état bactéricide. » D’abord le germe paralyse par sa sécrétion les centres vaso-dilatateurs, arrête la diapédèse et favorise, par conséquent, la reproduction. Puis continuant à sécréter, arrive une substance qui imprègne les globules blancs, rend aux humeurs un état bactéricide, et arrête ainsi le développement du microbe. Par contre, la production de la matière paralysante cesse, la vaso-dilatation n’est plus paralysée, et la diapédèse survenant, les germes sont entraînés par la phagocytose. A quelques mois d’intervalle, dans un mémoire consciencieusement élaboré et dédié en hommage à la Faculté de Montpellier, à l’occasion de la célé bration de son VIe centenaire, M. Bouchard envisage la question à un point de vue général. 11 ramène à clix-huit propositions les propriétés démontrées des produits solubles sécrétés par les microbes pathogènes.

1° Parmi les matières sécrétées par les microbes, il est des matières empêchantes, c’est-à-dire capables de nuire directement au développement, à la multiplication, à la sécrétion du micro-organisme.

2° Il en est, d’autre part, qui sont favorables au microbe, mais indirectement, en modifiant chimiquement le milieu.

3° Il y a des matières sécrétées par un microbe, qui sont empêchantes pour des microbes d’autres espèces.

4° Il y a des matières sécrétées par un microbe d’une espèce qui sont favorables pour des microbes d’autres espèces.

5° Il y a des microbes qui sécrètent des substances toxiques pour les animaux, et c’est cette toxicité de sa sécrétion qui constitue la virulence d’un microbe.

6° Il y a des microbes pathogènes qui sécrètent des matières vaccinantes.

7° Ce n’est pas par sa présence, à titre de matière empêchante, que la matière vaccinante produit l’immunité.

8° Les matières vaccinantes sécrétées par un microbe pathogène impressionnent l’organisme animal de telle sorte que, même quand elles ont été éliminées, les humeurs restent, d’une façon durable, moins propices à la vie de ce même microbe.

9° Ges mêmes matières vaccinantes ont un autre effet sur l’organisme; elles changent l’activité de ses cellules, de telle sorte que, même après l’élimination des matières vaccinantes, les leucocytes,'en présence du même microbe, effectuent plus abondamment leur diapédèse et accomplissent avec plus d’énergie leur fonction de phagocytes.

10° Les matières solubles d’un microbe, quand on les

injecte en même temps qu’on inocule ce même microbe, rendent l’infection plus intense. Ces mêmes matières, injectées quelques jours avant l’inoculation, bien loin d’aggraver l’infection, l’empêchent ou l’atténuent.

11° Étant donné deux microbes antagonistes, c’està-dire dont l’inoculation simultanée ne laisse généralement se développer que l’un des deux, on remarque que les matières solubles du plus fort peuvent être empêchantes pour le plus faible, l’expérience étant faite in vitro.

12° Les matières solubles du plus fort, injectées en même temps qu’on inocule le plus faible, n’empêchent pas en général ce dernier de se développer ; elles produisent toutefois un ralentissement et une atténuation de l’infection.

15° Les matières solubles du plus fort atténuent l’infection produite par le microbe le plus faible, même quand on les introduit loin du point d’inoculation; mais elles paraissent efficaces à un plus haut degré, quand elles sont répandues dans le foyer de l’inoculation. Elles peuvent donc agir en partie, à titre de matière empêchante, mais elles agissent surtout par un autre procédé.

14° Etant donnés des microbes non plus antagonistes, mais auxiliaires, on peut, par l’inoculation de l’un ou par l’injection de ses produits solubles, permettre à l’autre de se développer chez un animal qui lui est naturellement réfractaire, ou rendre possible son développement chez un animal non réfractaire, dans le cas où la virulence de ce microbe serait tellement atténuée, qu’il ne pourrait plus végéter chez cet animal non réfractaire.

15° L’état bactéricide des humeurs produit par l’injection de matières bactériennes peut apparaître à partir des 24 premières heures.

16° L’état bactéricide des humeurs produit par une vaccination, n’est ni supprimé, ni suspendu par une nouvelle injection des produits bactériens qui avaient conféré l’immunité; il serait plutôt augmenté.

17° Chez les animaux qui ont l’immunité naturelle ou acquise et qui sont capables de lutter par le phagocytisme contre un microbe pathogène, les produits solubles de ce microbe peuvent entraver le phagocytisme.

18° Chez les animaux qui n’ont ni immunité naturelle, ni immunité acquise, mais qui sont capables de lutter par le phagocytisme contre les microbes pathogènes ou contre les microbes pathogènes atténués, on peut, à l’aide des produits solubles d’un microbe très virulent, entraver ce phagocytisme.

Ce travail, sur lequel nous avons particulièrement insisté, représente le seul mémoire complet donnant un résumé clair, précis, véritablement scientifique de l’état du sujet en 1890. Grâce aux horizons nouveaux découverts par M. Bouchard, les recherches reprennent avec ardeur et méthode.

MM. Charrin et Gley montrent qu’il existe trois ordres de substances dans les produits solubles du bacille pyocyanique. Mais seuls, les produits volatils obtenus par distillation, diminuent et même abolissent passagèrement l’excitabilité des appareils vaso-dilatateurs.

Au même moment, MM. Rodet et Gourmont communiquaient les résultats de leurs recherches sur « les produits solubles favorisants sécrétés parle staphylocoque pyogène» . Ils avaient vu que l’action de ces substances est presque immédiate dès leur arrivée dans le sang, mais que leurs effets cessent rapidement si de nouvelles quantités de ces

matières ne remplacent pas celles qui se détruisent ou s’éliminent. De plus, il se produit au bout de quelques jours une modification durable de l’organisme, qui ne paraît pas diminuée au bout de quelques mois.

C’est alors que M. Bouchard tire des notions acquises une théorie nouvelle de F inflammation, comme il l’a fait au Congrès de Berlin pour l’infection.

L’irritation locale des extrémités nerveuses peut provoquer par réflexe une dilatation active des vaisseaux dans la partie où s’est produite l’irritation, dilatation propice à la diapédèse, nécessaire mais non suffisante. Or il est à peu près certain que c’est là un des procédés par lesquels les microbes préparent ou facilitent la diapédèse dans le foyer de l’infection locale. Ils sécrètent des substances qui, absorbées, produisent dans les centres nerveux et particulièrement dans les centres vaso-dilatateurs un état d’excitabilité qui rendra plus intense la dilatation vasculaire partout où elle sera sollicitée par voie réflexe, spécialement dans la zone envahie par les microbes qui sécrètent cette substance.

Expérimentant avec les produits solubles du bacille du pus bleu, MM. Morat et Doyon confirment, par des voies différentes, les résultats de MM. Charrin et Gley. Le grand sympathique contient non seulement des nerfs constricteurs, mais encore des dilatateurs, différemment répartis suivant les animaux et les régions. En excitant chez le lapin le sympathique dans la région cervicale, on obtient la vaso-constriction; une injection préalable de 10 à 20 centimètres cubes de culture filtrée de bacille pyocyanique, ne modifie en rien le phénomène. L’excitation portée sur un autre point du sympathique, on provoque

sur l’oreille correspondante une belle rougeur due à la vaso-dilatation. Mais cette vaso-dilatation ne se montre plus, même après une forte excitation, si l’animal a reçu les produits solubles. Ges expériences démontrent péremptoirement la paralysie des vaso-dilatateurs sous l’influence de ces toxines.

La question en était là, quand parut dans les Annales de V Institut Pasteur le mémoire de MM. Massart et Bordet, sur le Chimioataxisme des leucocytes et l'infection microbienne.

Ce travail, critiquant vertement les expériences de MM. Gharrin et Gley sur l’action vaso-motrice des toxines et les théories émises par M. Bouchard sur l’infection et l’inflammation, fit grand bruit et parut vouloir bouleverser les points acquis jusqu’alors.

Après avoir expliqué que les observations de MM. Gharrin et Gley pèchent par leur base même, MM. Massart et Bordet reprennent les expériences avec des cultures stérilisées de bacilles pyocyaniques, qu’ils injectent à des lapins et à des souris, de manière à détruire l’immunité de ces animaux contre la maladie.

Ils constatent que cette injection n’empêche nullement la dilatation vasculaire, puisque des animaux injectés, brûlés au milieu de l’oreille, présentent une auréole rouge autour de la brûlure. La dilatation vasculaire s’est donc produite rapidement et a persisté même pendant quelques jours. Sur des souris, les résultats sont semblables, quelle que soit la dose injectée. De ceci, ils concluent :

1° Que l’introduction dans la circulation de cultures stérilisés de bacilles pyocyaniques et de bacillus prodigiosus, en quantité suffisante pour rendre le lapin et la

souris aptes à contracter la maladie, n’empêche aucunement la dilatation vasculaire.

2° L’introduction de doses très fortes capables de produire la mort de la souris par intoxication directe est également incapable d’entraver la dilatation vasculaire.

Aussi, MM. Massart et Bordet rejettent-ils la théorie de M. Bouchard pour l’infection, basée sur la paralysie des nerfs vaso-dilatateurs.

S’appuyant sur des considérations physiologiques, ils écrivent : « Et quand bien même il serait démontré que les centres vaso-dilatateurs dépendant du nerf dépresseur sont paralysés par l’injection de certains produits de culture, en quoi cette paralysie empêcherait-elle la dilatation vasculaire limitée qui intervient dans l’infection locale au siège de l’inoculation? N’existe- t-il pas dans les autres centres vaso-dilatateurs une autonomie telle que les actions locales gardent toujours un certain pouvoir, comme on le constate même après la destruction des centres vasomoteurs bulbaires ? » 11 existe, la moelle cervicale étant sectionnée, un certain tonus entretenu par les ganglions qui permet à une irritation locale, ou à une destruction des filaments nerveux d’amener une dilatation plus marquée dans un territoire déterminé. Les conclusions de MM. Bouchard, Gharrin et Gley ne sauraient donc être admises, si l’on considère que la culture injectée paralyse tous les centres vaso-dilatateurs. On devrait alors avoir une élévation inaccoutumée de la pression aortique. « Or, ajoutent MM. Massart et Bordet, le tonus vasculaire étant l’expression d’un équilibre instable entre les actions antagonistes des vaso- dilatateurs et des vaso-constricteurs, annihiler les vaso-dilatateurs, c’est rompre l’équilibre et

par conséquent permettre une con striction vasculaire, dont le premier effet doit être l’élévation de la pression aortique. »

N’ayant point observé ceci dans les tracés de MM. Charrin et G-ley, et leurs conclusions n’étant plus les mêmes, MM. Massart et Bordet admettent que, «loin de donner lieu à une constriction générale des artérioles, l’injection des produits bactériens n’est point un obstacle à leur dilatation. »

A cet article qui critiquait si légèrement leurs expériences, MM. Charrin et Gley répondirent par une note à la Société de Biologie. Ils reprennent vivement MM. Massart et Bordet et leur montrent que l’erreur qu’ils attribuent à leur ignorance a été commise par eux-mêmes. D’ailleurs, n’ayant pas rétabli leur expérimentation complète, comment ces auteurs peuvent-ils prouver les erreurs dont ils les accusent ?

Tour à tour, MM. Rodet et Courmont démontrent à la suite de longues expériences que le staphylcoque pyogène fabrique une substance prédisposante soluble dans l’alcool. M. Roger constate que les toxines sécrétées par le streptocoque de l’erysipèle crée un état prédisposant chez le lapin, pouvant persister un certain temps, et que les cultures filtrées portées à h- 110 degrés deviennent vaccinantes.

En 1891, paraît la thèse de M. Courmont sur les Substances solubles prédisposantes à V action pathogène de leurs microbes producteurs. Cet important travail, de beaucoup le plus complet et le plus précis sur la question, élucide une donnée nouvelle en démontrant que la toxicité et le pouvoir prédisposant sont très probablement dus à

des produits solubles distincts. L’auteur donne des produits solubles prédisposants la classification suivante :

/ Bacillus Chauvei.

Bacille pyocyanique, f Staphylocoque pyogène.

/Bacille tuberculeux.

Streptocoque pyogène.

' Streptocoque de l’érisipèle

Cet ouvrage, des plus intéressants, ne tarde pas à devenir classique en microbiologie.

Lorsqu’apparut le traitement de la tuberculose par la méthode de Koch, les recherches sur la tuberculine devinrent à l’ordre du jour. Le premier, M. Arloing, constata les effets de cette substance introduite dans le sang. La respiration était légèrement ralentie, et l’expiration parfois prolongée. Environ 30 secondes après la première injection survient une hypotension artérielle, puis la pression revient au niveau initial pour bientôt redescendre et se maintenir modérément au-dessous de la normale. En même temps, le cœur s’accélère, puis se ralentit en s’affaiblissant. L’animal peu à peu tombe dans une sorte de sédation, mais ses fonctions ne sont pas sérieusement atteintes; aussitôt détaché, il va et vient comme en bonne santé.

M. Bouchard découvrit aussi dans la tuberculine une substance excitant les centres vaso-dilatateurs, et provoquant une congestion active, une diapédèse abondante dans les points d’où part l’irritation : il lui donna le nom d ’ectasine. Avec Galezowski, il constata qu’après une njection intraveineuse de tuberculine il se produisait une

!à action immédiate, mais passagère . . . .

à action lente, mais \ durable

notable dilatation clés vaisseaux de la papille du nerf optique, persistant pendant plusieurs jours. Cette' même substance se rencontre dans d’autres toxines.

M. Arloing, étudiant l’influence des bouillons filtrés de staphylocoques dorés sur le système nerveux vaso-dilatateur et la formation du pus, montra que leurs produits agissaient de deux manières. Sur les centres vaso-dilatateurs en favorisant le diapédèse et la transsudation à travers les parois des capillaires dans le foyer de suppuration ; sur la formation du pus en modifiant les éléments cellulaires dont la prolifération in loco fournit les globules purulents, ce qui les rend plus aptes à réagir au contact des sécrétions pyogènes.

A côté de cette ectasine, M. Bouchard a trouvé une autre substance paralysant le centre vaso-dilatateur et une fois introduite dans le sang modifiant ou empêchant la dilatation vasculaire active : c’est ce qu’il désigne sous le nom d 'anectasine. De cette action paralysante des vasodilatateurs, M. Bouchard tire des indications thérapeutiques : il arrête des hémoptysies et des melæna en injectant aux malades 1 à 2 centimètres cubes de culture filtrée pyocyanique.

Dans son bel ouvrage Des Virus , paru en 1891, M. Arloing résumait les connaissances acquisesjusqu’alors sur les produits solubles. 11 montrait que Fexpérimentation a reproduit presque tous les troubles physiologiques qui caractérisent les maladies virulentes, et qu’on doit les rapporter à l’action des substances toxiques se répandant partout. En plus de leurs propriétés hypothermisante ou hyperthermisante, elles peuvent produire des paralysies, des hypersécrétions, des modifications respiratoires avec

toux et apnée. Ges troubles seraient dus à l’imprégnation des centres respiratoires et des terminaisons nerveuses excito-réflexes intra-pulmonaires par les poisons microbiens. De là cette hypothèse que, la toux dans certaines maladies infectieuses ne serait donc pas toujours le signe d’une localisation des agents virulents dans les voies respiratoires, mais qu’elle peut signifier que les produits modificateurs de la respiration sont arrivés au contact des terminaisons des nerfs laryngés ou des filets pulmonaires des pneumogastriques.

L’action très différente des substances qui composent la masse de produits solubles est bien mise en lumière par les expériences de MM. Gharrin et Gley, en 1892 : les parties solubles et insolubles dans l’alcool, volatiles ou non par la chaleur, ont des propriétés fort diverses. Avec les sécrétions du bacille pyocyanique ils constatent que les substances solubles ou insolubles dans l’alcool influent la circulation, mais à des degrés différents. S’il s’agit d’un effet spécial sur le système nerveux, le second groupe seul intervient ; le premier provoque des convulsions, les agents volatiles troublent les vaso-moteurs.

Ges faits confirmaient péremptoirement les vues du professeur Bouchard, qui entrevit, le premier, la multiplicité des substances composant les produits microbiens.

A cette même époque, MM. Courmont et Doyon commençaient leurs remarquables expériences sur la toxine du bacille de Nicolaïer, qui devaient les conduire aux importants résultats qu’ils viennent de publier il y a quelques mois à peine.

Peu de temps auparavant, M. Gamara Pestana, de Lisbonne, avait entrepris des recherches sur ces produits

solubles. 11 concluait à l’absorption de la toxine du tétanos par le sang, se localisant ensuite dans les poumons, la rate, les reins et surtout le foie ; quant à l’élimination par les urines elle est inappréciable. Il terminait en disant que, « malgré la prédominance si éclatante des phénomènes neuro-musculaires dans le tétanos, on ne parvient pas à mettre en évidence la présence de la toxine dans les tissus nerveux et musculaire ; 'toutes les expériences faites avec ces tissus ont donné des résultats négatifs. »

MM. Courmont et Doyon partent de ce fait, que la marche des contractures dans le tétanos expérimental chez les solipèdes n’est plus la même que chez les autres animaux. Gomme chez l’homme elle ne débute pas au point primitivement inoculé et l’incubation est longue : « Elle semble être en rapport avec le trajet qu’a dû faire la toxine pour aller agir au loin sur les nerfs sensitifs musculaires de prédilection. »

Dans une série de notes ultérieures ils complètent leurs recherches et élèvent une théorie, solidement étayée sur l’expérience, attribuant les contractures tétaniques à la présence d’un ferment soluble. Voici les conclusions de leur dernier mémoire :

1° Le bacille de Nicolaïer engendre le tétanos par l’intermédiaire d’un ferment soluble qu’il sécrète.

2° Ce ferment, qui n’est pas toxique par lui-même, élabore, aux dépens de l’organisme, une substance directement tétanisante, comparable par ses effets à la strychnine.

3° Cette dernière substance se retrouve en abondance dans les muscles tétaniques ; elle existe aussi dans le sang et quelquefois dans les urines.

4° Elle résiste à une ébullition prolongée, tandis que les produits bacillaires deviennent inactifs après un chauffage à H- 65 degrés.

5° Elle exige pour se former des conditions favorables de température. Ainsi s’explique l’immunité de la grenouille en hiver.

6° L’immunité naturelle ou acquise, l’immunisation contre le tétanos peuvent être considérés comme les résultats de causes qui empêchent, ralentissent ou arrêtent la susdite fermentation.

7° Il est probable que d’autres substances microbiennes dites toxiques, doivent également agir comme des ferments solubles pour produire des toxines aux dépens de l’organisme.

Pendant que ces expériences se poursuivaient, M. Roger trouvait, dans les produits solubles du bacillus septicus putidus, une substance précipitable par l’alcool exerçant sur le cœur une action particulière : éloignement progressif des battements cardiaques jusqu’à arrêt complet, sans affaiblissement. Sous son influence le myocarde se dérobe à l’action du pneumogastrique et reste inexcitable aux courants électriques.

Avec les produits solubles du bacillus proteus vulgaris, les battements du cœur sont ralentis, leur amplitude augmentée, mais ici le myocarde conserve son excitabilité par les agents mécaniques ou physiques. Ges essais étaient faits sur le cœur de la grenouille.

En février 1893, MM. Rodet et Gourmont publiaient dans la Revue de Médecine un des plus importants travaux parus sur les produits solubles. Ils donnent une étude complète des substances solubles toxiques du staphy-

locoque pyogène, et résument leurs recherches dans les conclusions suivantes :

1° Les bouillons de culture dans lesquels a végété le staphylocoque pyogène contiennent des substances toxiques qui n’y étaient pas antérieurement. Celles-ci (qu’elles aient été directement excrétées par le microbe, ou qu’elles soient le fait d’une transformation par ce dernier des éléments constitutifs des bouillons) sont multiples et douées de propriétés différentes ou même opposées.

2° Aucune de ces substances ne possédant un pouvoir toxique suffisant ou n’étant en proportion notablement supérieure aux autres, leur mélange n’offre pas une toxicité spéciale constante et identique.

3° Ces substances toxiques sont plus abondantes et plus actives dans les cultures âgées de vingt jours environ que dans les cultures plus jeunes.

4° Les substances toxiques conservées à l’état de mélange dans des cultures filtrées ou chauffées perdent assez rapidement une partie de leurs propriétés en vieillissant. Leur altération est encore plus rapide après la séparation par l’alcool, même quand elles sont maintenues à l’état sec.

5° Cette mobilité de leur pouvoir toxique, en rapport avec l’âge de leur culture et la dose de leur extraction, l’action spéciale du chauffage, de la filtration sur porcelaine, empêchent de les confondre avec les substances prédisposantes et les substances vaccinantes, fabriquées simultanément par le staphylocoque pyogène dans les mêmes milieux de culture.

6° La culture complète, microbes et produits solubles, entraîne à faible dose chez le chien une perturbation complète des principales fonctions.

Suspension de la respiration en expiration. — Augmentation de la pression sanguine. — Accélération et affaiblissement du cœur. — Abaissement de la température. — Urination. — Vomissements. — Quelques accès de convulsions généralisées. — La mort ne suit pas immédiatement l’injection de fortes doses.

7° La culture complète , stérilisée par la chaleur , offre pour le chien une toxicité à peu près égale avec prédominance des symptômes cardiaques.

Suspension de la respiration, expiration. — Augmentation de la pression sanguine. — Affaiblissement considérable du cœur. — Abaissement de la température. — Hématuries. — Vomissements. — Accès de convulsions généralisées et de tremblement.

8° La culture filtrée sur porcelaine est très peu toxique en raison de la rétention par le filtre de nombreuses substances. On peut cependant obtenir l’intoxication chronique chez le lapin.

9° Les substances précipitables par l’alcool sont plus toxiques pour le chien que le mélange total, en raison de la suppression des substances antagonistes. L’intoxication évolue avec une extrême rapidité, offrant les symptômes suivants :

Respiration toujours profondément modifiée. — Dyspnée, Gheyne-Stokes. — Circulation peu atteinte (accélération du cœur, pression variable). — Abaissement de la température. — Vomissements. — Excitabilité nerveuse exagérée. — Mort rapide.

Le lapin est moins sensible et ne meurt que d’intoxication chronique, avec néphrite et hypothermie quelquefois considérables. Des troubles respiratoires profonds et

quelques symptômes convulsivants dominent la scène.

Les substances précipitables par Vacool sont , en somme, remarquables par leurs effets respiratoires et tétaniques.

10° Les substances solubles dans l'alcool ont sur le chien des effets différents, en grande partie antagonistes. Elles sont plus toxiques que le mélange, et la mort très rapide s’obtient précédée des symptômes suivants :

Tendance à l’arrêt du cœur et de la respiration. — Anesthésie (abolition des réflexes, relâchement musculaire). — Abaissement de la température. — Mort par arrêt du cœur.

Le lapin, moins sensible, meurt par intoxication chronique avec des symptômes analogues, mais bien moins marqués.

Les substances solubles dans V alcool ont donc des effets surtout cardiaques et anesthésiques.

11° Les substances toxiques élaborées par le staphylocoque pyogène, et plus spécialement les substances précipitables par l’alcool, engendrent les néphrites.

Ces conclusions prouvaient nettement la multiplicité des substances solubles élaborées par les microbes, fait sur lequel M. Bouchard avait tant insisté. De plus, on y trouve la certitude éclatante d’un mélange de substances à effets non seulement différents, mais franchement antagonistes. Pour se faire une idée de la toxicité des produits solubles du staphylocoque pyogène, il ne faut point opérer avec la masse totale. Le mélange injecté au chien n’amène qu’une tendance aux convulsions : Les substances convulsivantes, séparées des anesthésiantes, injectées seules, produisent la mort dans un véritable tétanos.

Le staphylocoque pyogène fabriquerait donc, probablement à la façon du bacille de Nicolaïer, mais en faible quantité, un poison tétanique et concurremment un autre poison antagoniste empêchant les effets du premier de se produire.

« On pourrait donc, ajoutent MM. Rodet et Courmont, imaginer le cas d’un staphylocoque pyogène qui, pour des raisons impossibles à prévoir et peut-être ne devant jamais se réaliser, cessant d’élaborer ses substances anesthésiantes, et fabriquant au contraire ses substances tétanisantes en plus grande quantité, engendrerait un tétanos mortel » .

M. Charrin, poursuivant toujours avec persévérance ses expériences sur les produits du bacille du pus bleu, montre qu’ils altèrent toutes les humeurs. Tantôt attaquant le système nerveux ils agissent ainsi indirectement à titre d’intermédiaire ; tantôt leur action portant sur l’axe cérébro-spinal et les vaso-dilatateurs, un spasme intense survieut, auquel succède ordinairement une vaso-dilatation. La pression peut s’élever ou s’abaisser et certains troncs nerveux perdre leur excitabilité.

Les produits solubles du bacille d’Escherich (extrait des matières fécales d’un individu normal) ont développé chez le lapin, comme l’a montré M. Gilbert, trois états très nets. Une première phase avec paralysie frappant l’ensemble des muscles striés, sauf le diaphragme et le cœur. Une seconde avec convulsions, secousses, hyperexcitabilité réflexe de la peau et des organes des sens. La troisième, enfin, tétanique, caractérisée par les contractures, le myosis, le trismus, l’opisthotonos, la mort. Pendant l’évolution de ces phénomènes le cœur est peu modifié;

la respiration s’accélère, devient ample, saccadée, et finit par s’arrêter.

M. Roger a reproduit ces trois stades avec le bacillus coli communis ; mais il a vu des modifications sensibles s’établir du côté du cœur. Les battements cardiaques se ralentissent progressivement, tombent à six par minute, de cinquante-six qu’ils présentent à l’état normal. Toujours sur un cœur de grenouille, il constate que les produits solubles du bacillus septicus putidus renferment une substance insoluble dans l’alcool, qui est un véritable poison du cœur. Leur injection amène un ralentissement extrême des battements : les systoles durent 2 secondes et plus, les diastoles 30 seecondes, parfois même une minute.

Le poison agirait directement sur le muscle. Après l’injection, la pointe étant isolée, le myocarde demeure inexcitable et insensible : les ganglions, le bulbe et le pneumogastrique sont hors de cause par la section.

Se plaçant à un point de vue plus particulier, MM. Roger et Cadiot ont étudié l’action de la tuberculine et de la malléine sur la sécrétion sudorale. Le premier de ces produits ne détermine aucune action spéciale, mais la malléine, au contraire, amène une diaphorèse d’autant plus abondante que la quantité injectée est plus considérable. Ils expliquent cette hypersécrétion par une action sur les centres nerveux; la section du sciatique chez le chat, empêche la sudation au niveau de la patte énervée.

En novembre 1893, MM. Charrin et Gley injectent à des animaux vaccinés, des produits solubles de bacilles pyocyaniques. De ces nouvelles recherches, ils concluent que la sensibilité des appareils vaso dilatateurs est égale,

qu’il y ait ou non vaccination : autrement dit, ces appareils sur les animaux rendus réfractaires, ne sont nullement accoutumés aux toxines microbiennes.

Une simple constatation clinique, qu’aucune expérience n’a confirmée, a été faite par M. Berger. Beaucoup de typhiques présentent pendant le second septénaire de la maladie, une sécheresse du sac conjonctival et de la surface du globe oculaire, disparaissant à la fin de la fièvre. En présence de ces faits, M. Berger se demande si ce phénomène ne serait point dû à une parésie des nerfs sécréteurs des glandes lacrymales et conjonctivales sous l’influence des toxines du bacille d’Eberth.

C’est à cette époque que MM. Enriquez et Hallion entreprennent leurs recherches sur les produits solubles du bacille diphtéritique. Injectées par voie sous-cutanée, ces substances produisent sur la muqueuse gastrique des ulcérations multiples à contours irréguliers, ne perforant pas complètement la muqueuse. Au microscope on voit une nécrose de cette tunique et une infiltration de cellules ganglionnaires accompagné d’une dilatation extrême des capillaires et d’une excessive inflammation de la sousmuqueuse. Les auteurs concluent de ces faits que les altérations de la muqueuse gastrique, si fréquentes dans la diphtérie sont fort probablement dues à une toxine agissant primitivement sur les vaisseaux de la couche sousmuqueuse.

Quelques mois plus tard, injectant la même substance, MM. Enriquez et Hallion déterminaient une myélite expérimentale avec lésions profondes de la moelle et des racines: vascularisation, spécialement de la substance grise, avec foyers hémorragiques, sclérose névralgique en voie

d’évolution, destruction des tubes nerveux et des corps granuleux, dilatation des capillaires. Les cellules nerveuses des cornes antérieures sont également fort endommagées.

Sur un singe ayant reçu en deux fois 4 centimètres cubes de bouillon diphtéritique filtré, les mêmes expérimentateurs constatent à l’autopsie d’intéressantes lésions. D’abord, aucune trace de tuberculose, bien que l’animal ait succombé [à une hémoptysie ; mais les signes classiques d’une néphrite chronique interstitielle, avec hypertrophie du ventricule gauche, sans artérite, ni sclérose, ni dégénérescence musculaire. Ces désordres sont certainement imputables au poison diphtéritique.

Ils introduisent dans la veine jugulaire d’un chien 14 centimètres cubes d’un bouillon où ont végété des cultures de bacilles de Lôffler, et les troubles circulatoires et respiratoires ne se manifestent que plusieurs heures après l’injection : la pression baisse progressivement. M. Enriquez et Hallion admettent que, sous l’influence des produits solubles, l’organisme élabore silencieusement une substance toxique, qui peu à peu accumulée devient l’agent immédiat des désordres fonctionnels. 11 y aurait là un phénomène analogue à celui qu’ont démontré MM. Courmont et Doyon pour expliquer les contractures secondaires du tétanos.

Les expériences de MM. Courmont et Doyon, sur la toxine tétanique, de MM. Enriquez et Hallion, avec celle du bacille de Lôffer, nos observations prises en collaboration avec M. Guinard sur les produits solubles de la morve du bacilius heminecrobiophilus du bacillus liquefciciens bovis, arrivent aux mêmes conclusions. Elles confirment

que la période d’incubation des maladies infectieuses ne représente pas seulement la phase de prolifération latente des germes, mais aussi, pour une part considérable peutêtre, la phase d’action latente de leurs toxines.

Citons encore en passant, pour mémoire seulement, les intéressantes communications de M. Féré mettant en évidence l’action de plusieurs toxines microbiennes sur l’évolution de l’embryon une fois introduites dans l’albumen. La toxine tétanique modifie peu le développement ; celles de la diphtérie, de la tuberculose, de la morve entravent l’évolution du germe et favorisent les monstruosités.

M. L. Felzt, reprenant l’étude des substances solubles prédisposantes, constate que la virulence du bacille charbonneux et du staphylocoque doré, injectés en même temps que les toxines du bacterium coli, est singulièrement augmentée. Des cultures de charbon obtenues dans des toxines se sont montrées notablement plus virulentes que les cultures dans du bouillon stérilisé ordinaire. Enfin, la putréfaction survenait bien plus rapidement chez les animaux injectés d’abord avec des toxines, puis avec des cultures pures de charbon.

Une augmentation de la virulence de certains microbes pathogènes, tels que le steptocoque et le bacille delà pneumonie, a encore été obtenue par l’injection simultanée de ces germes et des cultures filtrées de proteus vulgaris. Sanarelli opérant avec la toxine du bacillus coli communis a obtenu les mêmes résultats pour le bacille d’Eberth.

Enfin MM. Mosny et Marcano confirment par de nouveaux travaux les expériences de MM. Rodet et Courmont sur l’action prédisposante de la toxine du staphylocoque vis-à-vis de son microbe producteur.

M. Charrin, dans un ouvrage extrêmement documenté, insiste sur la composition chimique des sécrétions bactériennes. Après avoir cité les auteurs qui ont attaché leur nom à cette étude, il montre que ces sécrétions, du moins les spécifiques, furent considérées tantôt comme des alcaloïdes, tantôt comme des diastases, soit comme des albumoses toxiques, soit comme des nucléines. Pour lui les ferments vivants fabriquent autre chose que des corps alcaloïdiques, diastasiques, protéiques, nucléiniques. Il conclut en disant que pour l’étude de ces produits il faut s’appuyer sur la chimie et l’expérimentation.

La première permet d’extraire des substances qui correspondent aux alcaloïdes, diastases, albumoses, nucléines, nucléo -albumines. La seconde indique la valeur de ces substances, et fait savoir si elles sont utiles, nuisibles ou sans effet ; elle met en évidence leurs qualités spéciales, spécifiques, générales, vulgaires, leur action sur les vasomoteurs, les sécrétions, les plasmas. Elle prouve que, si parmi ces substances celles qui sont solubles dans l’alcool ou fixes ont une action, les insolubles, volatiles, adhérentes au protoplasma microbien en ont une également.

Au début de cette année MM. Courmont et Do}ron communiquaient d’intéressantes recherches sur la toxiue diphtéri tique. Ils constataient que ce poison, vaso-dilatateur, ne produit cette vaso-dilatation qu’ après une 'période d’incubation. Ils montraient encore que la principale lésion qu’il déterminait dans l’économie portait surtout sur l’intestin. On y relève des signes d’entérite pseudo- membraneuse très avancée, développés en quelques heures sous l’influence delà toxine. L’infection aboutit à l’intoxication, et les tissus peuvent faire leurs lésions loin du

microbe pathogène sans avoir besoin pour cela d’une infection secondaire.

Peu après, les mêmes auteurs étudiaient la marche de la température dans l’intoxication diphtéritique expérimentale.

Chez l’animal injecté, une hypothermie se manifeste toujours à plus ou moins longue échéance suivant la dose administrée. Mais elle ne survient qu’à la suite d’une période d'incubation qui s’accompagne d’une légère élévation thermométrique. L’existence de cette période d’incubation entre l’injection d’une toxine microbienne et l’apparition d’un symptôme capital, rappelle l’incubation signalée par MM. Courmont et Doyon il y a deux ans, entre l’injection du poison tétanique et l’apparition des contractures. Dans ce cas toutefois la dose du poison injectée est plus importante que dans le tétanos. Quant à l’hypothermie, une fois commencée elle s’accentue, d’autant que la température ambiante est moins élevée.

Il y a quelques semaines à peine, nous publiions, M. L. Guinard et moi, les résultats de nos expériences sur la pneumobacilline , la malléine e tles produits solubles du bacillus heminecrobiophilus. Sans entrer dans le détail, puisque nous exposons nos observations au cours de ce travail, disons seulement que nos recherches ont confirmé bon nombre de résultats déjà observés avec d’autres toxines. Mais nous insistons particulièrement sur quelques faits peu ou pas connus, des plus intéressants, consignés aux conclusions qui terminent cette thèse.

De la lecture des travaux accomplis depuis le début de la question, plusieurs notions importantes ressortent définitivement acquises.

D’abord, c’est que les troubles et les lésions observés dans les maladies infectieuses sont dus aux produits solubles sécrétés par les microbes.

En second lieu, nous savons que ces produits solubles sont complexes : leur masse se compose d’une série de substances capables chacune d’être isolée, injectée, possédant des propriétés spéciales, parfois essentiellement con traires.

Enfin des nombreuses expériences faites jusqu’à présent, il nous semble que ces subtances, suivant leur action, peuvent être divisées en trois groupes :