CHAPITRE PREMIER

L'immunité est naturelle ou acquise, La première résulte d'un défaut de réceptivité individuelle dont la cause n'a pas été soupçonnée à l'avance. La seconde est créée par la maladie contractée accidentellement par le sujet ou provoquée par l'ex-

périmentateur, au moyen de procédés artificiels variés sur lesquels nous nous appesantirons prochainement.

Quelle que soit son origine, elle se présente à des degrés divers ; mais elle est rarement insurmontable.

§ P^ — De l'immunité acquise.

L'immunité acquise est passagère ou durable. Elle est efficace pendant quelques jours, quelques mois ou quelques années, ou bien elle persiste pendant toute la vie de Tindividu. L'immunité d'origine expérimentale est généralement celle qui dure le moins. L'immunité d'origine accidentelle est plus persistante; cependant elle s'affaiblit avec le temps, à moins qu'une influence procédant de l'âge du sujet ne se substitue à elle graduellement. Elle peut être transmise héréditairement.

Causes. — Les causes de l'immunité sont encore mal connues. L'expérimentation a simplement permis de les entrevoir. Mais comme un immense intérêt s'attache à leur détermination scientifique, elles sont depuis longtemps Tobjet d'études très attentives que nous allons résumer avec les hypothèses qu'elles ont suggérées reposant : les unes, sur une altération du milieu intérieur de l'organisme; les autres, sur une modification des propriétés des éléments anatomiques.

A. Les théories de l'immunité basées sur l'altération du miheu nutritif découlent de la comparaison que l'on a faite entre la vie des plantules, des algues virulentes et celle des végétaux supérieurs. On sait qu'une plante rend le sol sur lequel elle a évolué assez impropre à la végétation d'une autre plante de la même espèce. On attribue ce fait à deux causes : à l'épuisement du sol et à son adultération par les excrétions radicellaires. Cette double influence a été manifestement prouvée dans les expériences de M. Raulin sur la végétation de VAspergillus niger. La moisissure ne pousse plus lorsqu'une végétation antérieure a épuisé la petite quantité de zinc qui entre dans la composition du liquide nutritif; on observe le même résultat lorsque les éléments nuisibles abandonnés par une culture précédente n'ont pas été détruits par une certaine dose de fer dont la présence dans le liquide nutritif n'a pas d'autre usage.

Par analogie, nous pouvons donc supposer que les microbes pathogènes, en évoluant dans l'organisme des malades, qui joue à leur égard le même rôle que le liquide de M. Raulin pour

VAspergillus niger et le sol pour les végétaux supérieurs, modifieront le milieu intérieur de deux manières : en lui retirant certains principes utiles à la vie microbienne, ou en y déversant quelques produits d'excrétions nuisibles.

De là, la théorie de Fimmunité par épuisement et la théorie par addition ou altération du milieu nutritif.

1*^ La première théorie se trouve déjà en germe dans les écrits de Raspail attribuant, on le sait, le développement des maladies virulentes à un parasitisme grossier et hypothétique. M. Pasteur Ta émise, en 1880, à la suite de ses travaux sur le microbe du choléra des poules. M. Pasteur s'est aperçu que le bouillon dans lequel on cultivait ce microbe devenait graduellement impropre à une nouvelle culture au fur et à mesure des progrès de la végétation à son intérieur. Lorsque la végétation était terminée, le bouillon ne convenait plus à la pullulation du microbe du choléra aviaire, mais il pouvait se prêter à la culture d'un autre micro-organisme.

M. Pasteur en a conclu que chaque microbe puise dans le miheu nutritif les éléments les plus convenables à sa végétation ; de sorte qu'un milieu épuisé pour une espèce peut ne pas l'être pour une autre. Par extension, on comprendrait qu'un sujet prémuni contre une affection soit accessible à d'autres maladies virulentes.

Cette manière de voir est passible de plusieurs objections.

D'abord, la stériHté du bouillon d'une culture achevée peut tenir aussi bien à l'addition d'une matière empêchante, comme dit M. Bouchard, analogue aux excrétions radicellaires des végétaux supérieurs, qu'à l'épuisement de certains principes.

Ensuite, elle ne se concilie pas très bien avec plusieurs des caractères de l'immunité. Ainsi, Grawitz a fait observer que la résistance à la variole procurée par un bouton de vaccin ou par les nombreuses pustules d'une variole confluente, presque égale dans les deux cas, était loin d'être en rapport avec le chiffre des microbes qui ont évolué dans l'économie des malades. La théorie de l'épuisement concorde donc mal avec ce résultat.

De plus, comment expliquer la persistance de l'immunité, après la guérison, dans un organisme tendant à se reconstituer à l'état normal, et où l'état de santé parfait semble impliquer le retour des humeurs à leur composition primitive? M. Pasteur a pensé que la substance soustraite pouvait se trouver en très minime quantité tout à la fois dans les humeurs et dans le milieu ambiant où l'organisme emprunte ses reconstituants, si

bien que sa disparition serait presque sans influence sur la santé et que l'organisme mettrait fort longtemps à la récupérer.

2" L'objection la plus sérieuse découle d'une série d'expériences communiquée par M. Chauveau, le 28 juin 1880.

M. Chauveau a observé que du virus charbonneux fort, inoculé sur des moutons algériens doués de l'immunité naturelle, a bien plus de chances d'infecter et de tuer ces animaux, si le virus est abondant, que s'il est introduit en quantité très minime. Il montra, de plus, le 19 juillet de la même année, que ces résultats étaient identiques, quand on avait créé et renforcé l'immunité par des inoculations préventives, c'est-àdire par une suite de maladies artificiellement provoquées.

Voilà donc des terrains impropres à la vie de quelques bacilles, soi-disant par épuisement, qui tout à coup deviennent aptes à en nourrir des légions. M. Chauveau a déduit de ces faits qu'un microbe ayant rendu un milieu rebelle à une culture ultérieure «a exercé cette action, non pas en épuisant le terrain, en le privant de toutes les substances nécessaires au développement du microbe, mais bien en y laissant des substances nuisibles qui imprègnent ce milieu de culture et lui font subir certaines modifications inconnues d'où résulte sa stérilisation plus ou moins complète ».

La théorie de l'immunité par addition de substances nuisibles au milieu organique prenait ipso facto une solidité beaucoup plus grande. Elle deviendrait encore plus probante, s'il était démontré qu'un organisme peut acquérir l'immunité en recevant les matières élaborées par les bacilles, sans subir le contact direct de ces derniers.

M. Chauveau s'attacha à fournir cette démonstration, de 1879 à 1886. Dès 1880, il annonçait que les agneaux nés de mères inoculées du sang de rate pendant la gestation, deviennent tous plus ou moins réfractaires à l'action du virus charbonneux. Etant données, d'après les recherches de Brauëll et de Davaine, appuyées récemment par celles de Sanchez-Toledo sur la contagion de la tuberculose, les propriétés filtrantes du placenta maternel, les agneaux n'ont pu recevoir, dans le sein de leur mère, que les matières solubles du sang. Autrement dit, leurs tissus ont été simplement imprégnés des produits vaccinants sécrétés par les bacilles charbonneux dans le sang de la mère et non exposés à l'action simultanée des microbes pathogènes et de leurs sécrétions.

Il est Vrai que MM. Straus et Chamberland, M. Perroncito, M. Koubassoff et M. Malvoz ont douté de l'exactitude rigoureuse des idées de Brauëll et de Davaine sur la filtration à tra-

vers le placenta. Quelques microbes peuvent dans certains cas passer du sang de la mère dans les vaisseaux du fœtus. Mais les recherches faites à Lyon ont montré que, règle générale, le placenta retient exactement tous les bacilles. Sur onze cas, où (les brebis arrivées aux dernières semaines de la gestation ont succombé à Tinoculation charbonneuse, deux fois seulement on rencontra des bacilles dans le fœtus. Or, comme M. Chauveau a constaté Texistence de Timmunité sur quarante agneaux au moins, trente-trois, au pis aller, devaient leur résistance spéciale à la matière difFusible sécrétée par les bacilles.

Par conséquent, l'immunité acquise par le fœtus chez la brebis inoculée du charbon semble bien démontrer la création de cette propriété par Faction d'une matière soluble, produit de la vie microbienne.

Nous reconnaissons cependant que les expériences de M. Chauveau ont fortement ébranlé la théorie de l'épuisement, mais ne l'ont pas ruinée tout à fait. Effectivement, si les éléments figurés ne traversent pas le placenta, la partie liquide du sang fœtal et du sang maternel se mélangeant au niveau de cet organe, les bacilles pourraient, tout en restant dans les vaisseaux de la mère, emprunter des éléments solubles aux humeurs du fœtus.

Peut-être est-ce cette réflexion qui pendant plusieurs années empêcha M. Pasteur d'accepter la théorie de M. Chauveau. Ce fut seulement dans sa première note sur les inoculations antirabiques (26 octobre 1885) qu'il manifesta un changement dans ses opinions. A cette époque, il émit l'hypothèse que, dans les moelles rabiques desséchées, il pouvait bien exister à côté des microbes une substance non vivante capable de donner un commencement d'immunité. Il fut beaucoup plus affirmatif, en janvier 4887, dans une lettre adressée à M. Duclaux.

3*^ Qu'avait-il surgi dans Tintervalle? La croyance à la possibilité de créer l'immunité avec les produits fabriqués par les microbes pathogènes dans un organisme étranger ou dans un milieu artificiel.

L'idée première revient à Toussaint. Lorsqu'il eut réussi à vacciner des moutons avec quelques gouttes de sang charbonneux chauffé, il attribua ce résultat à la partie liquide du sang. Les expériences de contrôle faites ultérieurement par M. Pasteur et ses élèves ont établi que Tinterprétation donnée par Toussaint n'était vraie que dans un petit nombre de cas; le plus souvent, le sang chauffé renferme encore des bacilles atténués. Toussaint n'insista pas.

Pendant la dernière épidémie cholérique, M. Ferran, de Tor-

losa, envoya à FAcadémie des sciences de Paris, le 23 juillet 1885, une note où il annonça qu'il préservait Thomme du choléra par Finoculalion des cultures du bacille-virgule. Il inoculait sous la peau, contrairement aux pratiques usuelles, une grande quantité de culture avec la pensée que « le microbe ne se reproduit pas dans le tissu cellulaire » et que « Faction prophylactique est due à une sorte d'accoutumance ou d'habitude de Forganisme à la substance active, diffusible, apportée par le microbe ». L'hypothèse de M. Ferran fut accueillie avec défiance et vivement critiquée. Cependant M. Chauveau démontra devant l'Association française pour Favancement des sciences, au congrès de Grenoble, en août 1885, à Faide de quelques faits bien acquis à la physiologie générale des virus, qu'elle n'était pas invraisemblable.

Quelques semaines plus tard, l'adhésion de M. Pasteur aux théories de ce genre calma l'opposition. Bien plus, on s'empressa de chercher leur vérification expérimentale.

Alors on apprit que Woldrigde aurait communiqué l'immunité contre le charbon par l'injection de cultures filtrées du Bacillus anthracis faites dans une infusion de thymus et de testicules de veau ; que Salmon et Smith auraient préservé des pigeons du choléra hog avec des cultures stérilisées du microbe de cette maladie; que Charrin, en octobre 1887, avait notablement augmenté la résistance du lapin à la maladie pyocyanique par des injections de cultures stérifisées ; que Roux et Chamberland (décembre 1887) avaient procuré une immunité plus ou moins forte et plus ou moins durable contre la septicémie gangreneuse en injectant dans le péritoine les substances solubles fabriquées par le vibrion septique dans une culture ou dans les tissus d'un animal vivant.

Nous avions déjà vu, avec M. Chauveau, que la sérosité septique, débarrassée du vibrion septique par la filtration, perd toute sa virulence et peut être introduite en quantité notable dans le tissu conjonctif sous-cutané sans causer d'infection. Au mois de février 1888, M. Roux publia des expériences démontrant que le n)icrobe du charbon symptomatique fabrique aussi des substances dont Finjection seule procure Fimmunité.

Enfin, au mois d'août de la même année, M. Gamaléia justifia les idées de Ferran, en assurant qu'il donnait au pigeon Fimmunité contre le choléra avec des cultures dont les microbes étaient tués par le chauffage.

Après cette succession de travaux, la théorie de l'épuisement tomba dans l'oubli; au contraire, la théorie de l'addition

émergea librement ; dès lors, il fut permis d'entrevoir Theure où Ton se passerait des microbes et où Ton créerait artificiellement rimmunité avec des substances chimiques que Ton apprendrait à choisir ou à préparer*

Est-ce à dire que la théorie de l'addition rende aisément compte de tous les faits? Avec elle, nous comprenons mieux la possibilité de surmonter l'immunité d'un sujet par l'inoculation d'un grand nombre de microbes, à la condition, toutefois, d'attribuer à ceux-ci une des propriétés de certains ferments. Ainsi, quand la levure est déposée dans une solution de sucre cristallisé impropre à sa nutrition, elle sécrète une substance soluble qui change ce sucre en sucre assimilable; cette transformation est proportionnelle à la quantité de levure employée. Il n'est pas illogique de supposer que les bacilles introduits dans un organisme prémuni sécrètent une matière qui détruit ou transforme la substance nuisible déposée pendant une maladie antérieure. Un grand nombre de bacilles réussirait à accomplir cette tâche ; un petit nombre ne pourrait y parvenir.

Mais nous ne saisissons pas mieux la persistance de l'immunité longtemps après la guérison dans un organisme sans cesse en mutation où rien n'est éternel et où des efforts constants tendent à le débarrasser des substances étrangères. Elle n'éclaire pas non plus d'une façon suffisante le problème fort curieux de la transmission de l'immunité de la mère au fœtus, lorsque la conception a lieu après la disparition de toute trace de maladie, comme nous l'avons vu avec MM. Cornevin et Thomas pour le charbon symptomatique.

Disons donc : l'immunité, originellement, se lie plutôt à l'adjonction des sécrétions microbiennes qu'à l'épuisement de quelques principes des humeurs par la vie microbienne ; cependant il est probable que l'adultération des humeurs par ces sécrétions, que Yétat bactéricide des liquides organiques est seulement le premier acte du curieux phénomène envisagé ici et que la modification des éléments anatomiques en est le second.

B. M. MetschnikofT a localisé ce second acte dans les cellules qu'il désigne sous le nom de phagocytes et il a pensé que les propriétés nouvelles des phagocytes chez un individu pourvu de l'immunité résultait du contact direct des microbes pathogènes avec les cellules. Nous avons indiqué, à l'occasion de l'extinction des maladies virulentes, la théorie de cet auteur. Pour M. MetschnikofT, l'immunité naturelle ou acquise se réduit à une question d'aptitude des cellules migratrices ou fixes du

tissu conjonclif, aptitude innée ou communiquée, à englober, digérer et détruire les microbes envahisseurs. Cette aptitude serait réduite au minimum chez les sujets doués de réceptivité pour un virus ; elle existerait à un degré élevé chez les individus pourvus d*immunité; de plus, dans le cas d'immunité acquise, elle résulterait de Thabitude progressive des phagocytes à s'assimiler les micro-organismes qu'ils évitaient à l'état normal, habitude qui serait même éveillée par le contact des microbes virulents atténués.

Qu'arrive-t-il, par exemple, lorsqu'on inocule une souris, un cobaye, un lapin avec du virus charbonneux fort? Les bacilles se multiplient auprès des leucocytes ; ceux-ci, malgré l'existence de leurs mouvements amiboïdes, paraissent incapables de les englober dans leur protoplasma; seuls, les phagocytes de la rate en emprisonnent quelques-uns ; aussi la maladie suit-elle une marche fatale. Que se passe-t-il, quand on inocule dans le tissu conjonctif des bacilles atténués? Il s'établit autour du point d'inoculation une énergique réaction leucocytaire, et, dans les phagocytes extravasés, le microscope décèle la présence des bacilles.

Des inoculations successives de virus atténué auront donc pour efTet d'augmenter peu à peu la phagocytose ; de sorte que si l'organisme est attaqué, ultérieurement, par des microbes virulents, les leucocytes préparés pour la défense s'empareront rapidement de ces redoutables ennemis. Lorsqu'une maladie virulente guérit, les microbes perdent insensiblement leur virulence ; conséquemment, dans la dernière période, il se passe probablement des phénomènes comparables à ceux qui suivent les inoculations de microbes atténués ; d'où rétablissement d'une phagocytose curatrice.

Bref, l'immunité, d'après M. Metschnikoff, résulte d'une modification dynamique ou physiologique des leucocytes, de leur accoutumance à un aliment particulier, né du contact du microbe avec l'intérieur de leur protoplasma.

L'auteur s'est préoccupé d'expliquer par sa théorie l'insuccès d'un certain nombre d'inoculations à petites doses et l'immunité individuelle paraissant en être la conséquence. Si tant de morsures rabiques restent inefficaces, c'est parce que les microbes pénètrent d'abord dans les phagocytes d'où ils ne ressortent qu'à la condition d'être assez nombreux pour lasser le pouvoir digérant de leur prison vivante.

La phagocytose, nous l'avons dit ailleurs, est un phénomène normal ; cependant plusieurs observateurs l'ont trouvée réellement exagérée chez les sujets pourvus d'immunité.

Néanmoins, pour notre compte, nous n'avons jamais été satisfait du mécanisme invoqué par M. Metschnikoff. N'est-il pas plus logique de faire procéder l'exagération de la phagocytose de l'influence du milieu liquide sur la cellule que du contact avec le microbe ? Le microbe atténué ou virulent est toujours le même corps semi-solide, aussi facile à emprisonner dans un cas que dans l'autre, tandis que la nature de ses sécrétions peut se modifier et, selon le cas, favoriser ou empêcher les mouvements protoplasmiques par lesquels débute la phagocytose. De plus, si les microbes sont détruits sur place par les phagocytes formant une barrière autour d'une inoculation de virus atténué, on saisit mal comment l'alimentation bactérienne de quelques cellules donnera l'accoutumance à tous les leucocytes de l'organisme ; tandis que cette modification générale se conçoit aisément si l'on veut bien admettre l'intervention d'une sécrétion diifusible.

Enfin, si le phagocytisme résulte du contact des microbes, comment le fœtus gagnera-t-il l'immunité dans le sein de sa mère ?

M. Bouchard, qui est tout disposé à accorder au phagocytisme une certaine importance dans la création de l'immunité, a vu expérimentalement des microbes vénéneux se soustraire à l'action des leucocytes, tandis que d'autres, appartenant à la même espèce, mais constituant des races particulières, étaient rapidement englobés et digérés, et il a pensé que cette difiërence chez les premiers tenait à l'existence d'une sécrétion stupéfiante pour le protoplasma des phagocytes. Pour M. Bouchard, les propriétés de ces deux variétés de produits se retrouveraient également dans certaines substances chimiques. Ainsi les préparations mercuriques et particulièrement l'arséniate de soude entravent beaucoup la diapédèse des globules blancs et le phagocytisme.

La théorie primitive de Metschnikofl*, modifiée par l'intervention des produits microbiens, conservait néanmoins un certain côté mystérieux qui vient d'être éclairci par quelques travaux fort intéressants.

M. Pfefîer avait désigné sous le nom de chimiotaxie une propriété des végétaux inférieurs doués de mobihté les faisant se porter vers certaines substances chimiques.

MM. J. Massart et Ch. Bordet, en février 1890, ont démontré que les leucocytes jouissent aussi de cette curieuse propriété. Après avoir chargé de culture de Staphylococcus pyogenes albîis, de Badllus cholerse gallinarum, de Bacillus typhosus et (le Bacillus anthracis des tubes capillaires fermés à une extré-

m IMMUNITÉ DE I/ORGANISME CONTRE CERTAINS VIRUS.

mité, ils les introduisirent dans les sacs lymphatiques delà grenouille et constatèrent, au bout de vingt-quatre heures : que des leucocytes étaient entrés plus nombreux dans ces tubes que dans d'autres simplement remplis de bouillon vierge. Dans de nouvelles expériences, ils observèrent que les cultures stérilisées ou filtrées avaient la même influence attractive, tandis que des substances suspendant temporairement la propriété chimiotaxique des cellules, telles que l'eau chloroformée et le chloral hydraté, n'attiraient pas les leucocytes.

Il se dégage donc de certains microbes quelques substances^ solubles qui excitent les mouvements amiboïdes des leucocytes. D'autres microbes ou les mêmes microbes dans des conditions difl'érentes sécrètent au contraire des substances qui exercent une siction paralysante ou négative.

Les premiers attireront les leucocytes jusqu'à leur contact (puisque la substance excitante est d'autant plus abondante qu'on se rapprochera davantage de sa source) et seront à peu près fatalement englobés par ceux-ci, tandis que les seconds seront préservés du phagocytisme ou bien ingérés en très petit nombre par les leucocytes situés d'aventure sur leur chemin.

M. Gabritchewsky a répété et vérifié les expériences de MM. Massart et Bordet sur le lapin et a constaté des propriétés chimiotaxiques chez les leucocytes des animaux à sang chaud plus manifestes, plus énergiques que chez les leucocytes de la grenouille. Il a éprouvé la sensibiUté des cellules migratrices avec un assez grand nombre de substances. A l'exemple de M. PfeiflFer, il a réparti ces dernières en trois groupes : 1* les substances à chimiotaxie positive ; 2"^ les substances à chimiotaxie négative ; S** les substances à chimiotaxie indifl'érente. Dans le premier groupe, nous relèverons : les cultures stérilisées et non stérilisées de microbes pathogènes et non pathogènes, les sécrétions émanant du Bacillus anthracis et de son premier vaccin. Dans le second, nous trouvons les produits du Bacillus cholerse gallinarum.

En conséquence, à première vue, les observations de MM. Massart et Bordet sont applicables à la phagocytose chez les animaux à sang chaud et subsidiairement à l'explication de l'immunité par exagération du phagocytisme; elles modifient heureusement les idées de M. MetschnikofF. Aussi avouons-nous maintenant que nous n'éprouvons plus les mêmes difficultés à accepter ces dernières.

Pourtant, si nous reconnaissons que le phagocytisme peut lutter contre les microbes et concourir à nous préserver des

maladies virulentes, nous nous gardons de lui accorder un rôle prépondérant dans le mécanisme de l'immunité et à fortiori d'en faire le procédé général et universel d'après lequel les organismes se défendent contre les agents pathogènes.

Par exemple, le bacille du choléra des poules sécrète des produits à chimiotaxie négative ; cependant une première atteinte de la maladie confère Timmunité. M. Gabritchewsky nous dit, d'une manière générale, que les cultures stérilisées et non stérilisées de microbes pathogènes sont chargées de substances à chimiotaxie positive, et cependant un certain nombre de maladies microbiennes ne confèrent pas l'immunité; bien plus, quelques-unes semblent même favoriser une nouvelle explosion de la maladie. Enfin, le Bacillus anthracis donnant constamment des produits à chimiotaxie positive, comment se fait-il qu'à dose égale le second vaccin Pasteur ne puisse pas être substitué au premier sans de grands dangers pour les animaux? Ajoutons encore que dans plusieurs affections récidivantes, rérysipèle notamment, on observe les signes d'un phagocytisme très énergique, et pourtant les malades ne recueillent pas le bénéfice de l'immunité.

Nous ne connaissons donc pas encore le dernier mot du mécanisme de la non-récidive.

G. MM. Roux et Chamberland, à la suite de leurs travaux sur la septicémie gangreneuse et le charbon symptomatique déjà indiqués, ont immédiatement compris le besoin de subordonner l'action des phagocytes aux modifications chimiques survenues dans l'organisme et constituant l'état réfractaire.

Ils s'étaient d'abord rattachés à l'hypothèse de l'influence indirecte du microbe sur le phagocytisme. Pour eux, la phagocytose serait permanente et tendrait sans cesse à s'exercer ; mais elle serait plus ou moins paralysée par les sécrétions microbiennes : au maximum, si les sécrétions proviennent de microbes très virulents ; au minimum, quoique à des degrés divers, si elles procèdent de microbes atténués.

Mais, dans leur esprit, cela ne suffit pas pour protéger l'organisme et arrêter le cours d'une maladie. Il faut encore que la modification chimique du milieu intérieur par les sécrétions empêchantes nuise à la multiplication du microbe.

Tant que ces deux sortes de substances existeront dans l'organisme, la maladie sera modérée, ralentie, suspendue et ensuite prévenue. Quand leur élimination sera complète, l'immunité cessera.

L'interprétation de MM. Roux et Chamberland convient Arloinc. ' 18

mieux à Texplicalion de Timmunilé que la théorie exclusive de M. MelschnikofF; elle nous permet de comprendre la succession des accalmies et des accès dans les maladies intermittentes. Dans tous les cas, elle se concilie mieux avec les expériences de M. Chauveau, de M. Salmon, de M. Charrin, et avec la persistance de l'état réfractaire après la maladie.

Elle implique en outre la modification dynamique graduelle des éléments cellulaires par leur séjour prolongé dans un milieu organique spécial.

Une ingénieuse expérience de M. Roger démontre que dans le corps des vaccinés les éléments solides des tissus possèdent un état qui .s'oppose à l'établissement des effets habituels de certains virus. M. Bouchard a rapporté cette expérience dans les termes suivants : M. Roger détache les deux membres postérieurs chez deux cobayes, l'un vacciné par le bacille du charbon symptomatique, l'autre sain. Dans un des membres provenant de chaque animal, il injecte la culture virulente et place les quatre membres à l'étuve. Le lendemain, la cuisse inoculée provenant du cobaye sain est emphysémateuse et crépite sous le doigt. Il n'y a pas de gaz dans la cuisse inoculée provenant du cobaye vacciné ; il n'y en a pas dans les membres non inoculés provenant l'un du cobaye sain, l'autre du cobaye vacciné. Comme on pourrait dire que les tissus sont rendus bactéricides par le sang qu'ils contiennent, M. Roger répète son expérience en ayant soin de faire passer, immédiatement après la mort, un courant d'eau salée par l'aorte des deux animaux, les veines étant largement ouvertes, et obtient les mêmes résultats.

Cette notion sur l'état des éléments solides simplifie beaucoup nos vues sur la propagation de l'immunité dans la descendance des vaccinés. On conçoit sans effort qu'une modification portant sur les éléments solides soit transmissible par voie de génération cellulaire et se fasse sentir plus ou moins longtemps.

On sait, en histoire naturelle, que la nature du miUeu ambiant exerce sur les entités une influence considérable, et que les changements organiques et fonctionnels qui en sont la conséquence se fixent dans la descendance et se prdpagent par hérédité.

Sons la préoccupation de cette idée, M. Bouchard admet, à côté de l'altération purement chimique des humeurs, une modification corrélative de la nutrition, qui s'étend à tous les tissus. Subsistant après la guérison, cette modification permet à l'organisme de se débarrasser rapidement du même microbe lors d'une nouvelle infection. L'opinion de M. Bouchard est professée à peu de chose près par M. Grawitz.

M. Duclaux accepte radjonclion d'une substance nuisible. Quant à la façon dont elle produit Timmunité, il pense qu'en circulant au contact des éléments, elle entraîne peu à peu leur tolérance pour les agents virulents. « Si, dit-il, les microbes sécrètent des produits solubles, des toxines ou des diastases nuisibles à Torganisme, ces poisons circuleront dans tout l'ensemble alimenté par une même circulation, et la tolérance vis-à-vis de ces agents entrera pour une part, peut-être considérable, dans les modifications qui aboutissent à Yétat de vacciné. »

L'état de vacciné ou l'immunité résulte donc de la vaccination de chaque cellule de l'organisme.

A l'heure actuelle, nous ne saurions dire en quoi consiste la modification subie par les éléments vaccinés. La lutte, a écrit M. Virchow, se trouve maintenant entre les microbes et les cellules, mais elle est aussi mystérieuse qu'au moment où elle paraissait établie entre l'organisme et la maladie.

Nous ferons observer qu'en admettant une modification nutritive ou dynamique des éléments, les auteurs croient pouvoir se passer de la modification chimique des humeurs. A un moment donné, disent-ils, cette dernière disparaît, la première seule persiste et elle suffit pour donner aux cellules la faculté de résister aux produits toxiques que des microbes déverseront lors d'une deuxième infection. Cette hypothèse implique, pour les envahisseurs, la possibilité de pulluler dans un organisme doué de l'immunité. Or il n'en est rien; les microbes font très difficilement souche dans ces conditions. Il semble donc que les éléments anatomiques modifiés retentissent à leur tour sur la composition du milieu intérieur. La physiologie générale démontre à chaque instant des relations réciproques de ce genre.

Altération du milieu par les sécrétions microbiennes, modifications dynamiques et nutritives des éléments, exagération de la phagocytose, création de la tolérance, retentissement des cellules modifiées sur la composition des humeurs, telle serait la succession des phénomènes qui entraînent l'immunité et assurent quelquefois sa transmission héréditaire.

Hâtons-nous d'ajouter que l'hypothèse occupe encore une large place dans ces conclusions.

D. Il s'agit de savoir si les sécrétions, causes premières de l'immunité, sont à la fois virulentes et vaccinantes^ ou si elles ne comprendraient pas deux sortes de substances dont les unes seraient exclusivement vaccinantes.

M. Bouchard penche vers celle duplicité, depuis que M. Charrin et lui-même ont constaté dans les produits du bacille pyocyanique des substances colorées qui n'ont aucune influence sur la toxicité des cultures ou du bacille.

M. Rodet a fait une observation semblable sur le Staphylococcus pyogenes aureus.

Les propriétés curieuses des virus atténués plaident dans le même sens. Ces microbes ne semblent-ils pas avoir perdu la plus grande partie de leur fonction virulente tout en conservant à un degré proportionnellement plus élevé leur fonction vaccinante?

Au surplus, si Ton considère l'analogie des symptômes généraux dans la plupart des grandes maladies virulentes, et si Ton songe que certaines affections sont sujettes à récidive, tandis que les autres confèrent l'immunité, on est presque forcé d'admettre que les microbes des affections non récidivantes sécrètent une substance qui fait défaut dans les maladies récidivantes.

Aussi avons-nous accepté immédiatement l'idée de M. Bouchard et tenté de la vérifier expérimentalement.

Nos tentatives faites pour montrer dans le charbon une substance vaccinante et une substance toxique ont échoué. Nous avons simplement observé qu'une diastase précipitée des cultures du Pneumobacillus liquefaciens bovis jouit de propriétés phlogogènes et se montre dépourvue du pouvoir vaccinant, fait qui nous a conduit à penser que la propriété vaccinante de ces cultures réside dans la partie non précipitable par l'alcool.

M. Gamaléia trouvait récemment dans les cultures du microbe du choléra plusieurs substances, dont une est précipitée par l'alcool. En elle, réside la toxicité des cultures ; seule, elle produit l'entérite cholériforme, sans conférer l'immunité. Au contraire, si on la détruit par la chaleur au sein d'une culture, le reste confère l'immunité sans déterminer les symptômes du choléra.

M. Bouchard a profité de cette occasion pour nous apprendre que MM. Arnaud et Charrin venaient de faire dans son laboratoire des expériences importantes sur la dissociation des produits sécrétés par le bacille pyocyanique. Quand ces expérimentateurs distillent des cultures pyocyaniques, ils obtiennent un liquide peu toxique dont l'injection augmente la résistance du lapin à l'action du virus, et un résidu qui est à la fois toxique et vaccinant. Quand ils traitent les cultures par l'alcool, ils précipitent une matière jouissant de propriétés toxiques intenses et n'augmentant que faiblement la résistance de l'animal. Les matières vaccinantes ne sont donc pas nécessairement toxiques ;

elles ne sont pas non plus forcément pyrétogènes. Ces résultats donnent à croire que l'hypothèse de M. Bouchard est exacte et se vérifiera plus complètement dans un avenir prochain. Dès aujourd'hui, ils démontrent « qu'il n'existe pas de parallélisme absolu entre le pouvoir toxique et le pouvoir vaccinant des sécrétions microbiennes » (1).

§ II. — De l'immunité naturelle.

L'immunité naturelle, comme l'immunité acquise, n'est point absolue. Elle résulterait, à ses degrés divers, soit de la composition particulière des humeurs, qui les rendrait impropres à la culture de tel microbe pathogène, soit de la température du corps ou encore de la texture des tissus qui feraient de l'organisme entier ou de certaines régions de très mauvais milieux pour l'implantation et la pullulation des germes infectieux. Des exemples pourraient être cités à l'appui de chacune de ces interprétations. Plus tard, l'immunité fut attribuée à l'exagération et jusqu'à la spécialisation d'une propriété des cellules fixes ou migratrices du tissu conjonctif : nous voulons parler de la phagocytose.

Nous pensons que Vimmunité peut encore résulter simplement de rinaptitude naturelle des organismes à ressentir les effets des produits amorphes sécrétés par les microbes.

Une maladie infectieuse existe, non parce que des microbes particuliers se sont introduits dans un organisme sain, voire même dans ses vaisseaux et ses tissus ; mais parce que des troubles fonctionnels ou anatomiques se sont établis sous l'influence des sécrétions déversées par les microbes au contact des éléments ou dans le milieu intérieur. Ces deux sortes de troubles, coexistants ou isolés, constituent les symptômes sans lesquels la maladie ne saurait être reconnue. Or ces troubles révélateurs dérivent de l'impressionnabilité des éléments aux sécrétions microbiennes.

Sans doute, la physiologie générale apprend que le protoplasma et les éléments différenciés de même espèce ont des propriétés identiques. La logique voudrait donc qu'ils eussent le même degré de susceptibilité aux agents modificateurs. Mais

(1) Nous apprenons malheureusement un peu trop tard que MM. Kitasato et Behring ont vu, dans le sang des animaux vaccinés contre le tétanos, une substance soluble qui est capable, non-seulement d'empêcher le développement du bacille de Nicolaier dans l'organisme, mais encore de détruire ou d'annihiler les toxines de ce bacille chez le malade et dans une culture artificielle.

Texpérience a démontré que la résistance aux modificateurs de tous ordres varie suivant la nature des éléments anatomiques et ensuite suivant les espèces animales où on les étudie. La toxicologie comparée fourmille de faits de ce genre.

En conséquence, si les éléments anatomiques d'un organisme sont peu ou point sensibles à telle sécrétion microbienne, le microbe sera présent, pourtant la maladie n'existera pas. L'agent pathogène ne sera plus un parasite dans le sens rigoureux du mot, mais un simple commensal.

Il ne suffit pas de poser des principes ; il vaut mieux résumer les expériences qui prouvent que l'immunité naturelle de quelques espèces ou la faible réceptivité de certains animaux à un virus donné tiennent quelquefois à l'indifférence ou à la tolérance naturelle de l'organisme pour les substances sécrétées par les microbes.

l** Si Ton injecte le virus de la péripneumonie contagieuse dans le tissu conjonctif du bœuf, de la chèvre, du chien, du lapin, du cobaye, le premier de ces animaux contracte une énorme tuméfaction et succombe habituellement dans l'espace de quinze à vingt jours ; la chèvre ne présente qu'un léger engorgement éphémère ; les autres sujets ne donnent localement aucune prise à l'inoculation.

Le bœuf présente donc une grande réceptivité pour le virus de la péripneumonie contagieuse ; la chèvre, une récepti\ité médiocre ; le chien, le lapin et le cobaye possèdent une immunité naturelle presque absolue.

Nous avons noté (Comptes rendus de r Académie desscienceSy 7 mai 1888) que le microbe de la péripneumonie, le Pneumobacillus liquefaciens bovis, déverse dans la sérosité du poumon et dans les bouillons de culture une substance soluble, précipitable par l'alcool, douée de propriétés phlogogènes. Mais, particularité intéressante, cette substance ne développe son action inflammatoire que dans le tissu conjonctif du bœuf et de la chèvre ; il est même digne de remarque que l'effet phlogogène est peu accentué sur la chèvre.

Autrement dit, le tissu conjonctif du bœuf, de la chèvre, du chien, du lapin et du cobaye présente, pour la substance phlogogène sécrétée par le Pneumobacillus liquefaciens^ des degrés de réceptivité ou d'immunité analogues à ceux qu'il offre pour le microbe même.

L'aptitude des éléments du tissu conjonctif à s'enflammer au contact des sécrétions dix Pneumobacillus donne donc la mesure de la réceptivité des espèces pour ce microbe. De plus, la sen-

sibilité du bœuf et de la chèvre aux effets généraux du bouiJlon de culture est analogue à celle que manifeste leur tissu conjonctif ; car, pour produire des troubles comparables dans ces deux espèces, il faut introduire dans les veines de la chèvre une dose sept à huit fois plus grande que dans celles du bœuf.

2** Voici, maintenant, un nouvel exemple établissant que des organismes différents présentent des aptitudes très variables . au développement des effets généraux ou toxiques des matières produites par les microbes.

Nous avons fait connaître ailleurs (Comptes rendus de VAcademie des sciences, 4 et 11 mars 1889) les curieux effets locaux et les effets généraux du micro-organisme que nous avons nommé Bacillus heminecrobiophilus, k propos de ces derniers, nous dirons que nous n'avons pas encore trouvé un milieu vivant, pourvu de toutes ses proprit^tés physiologiques, où ce microbe puisse s'implanter et se multiplier ; mais nous en connaissons où les matières solubles qu'il sécrète déterminent des troubles généraux.

Si l'on injecte de 1 à 3 centimètres cubes d'une culture complète dans la veine jugulaire d'un mouton, on obtient des effets insignifiants. La même expérience faite sur un jeune agneau produit des effets alarmants. En injectant 5 centimètres cubes on peut entraîner la mort.

Que si, au lieu d'injecter une culture complète, on injecte seulement les liquides débarrassés des microbes par la filtration sur porcelaine, on aboutit au même résultat dans l'espace de douze à quinze heures. La mort est précédée des symptômes suivants : accélération de la respiration, tristesse, abattement, tremblements, salivation, rictus, efforts de vomissement, tympanite, diarrhée abondante, élévation, puis abaissement de température.

L'action de la culture complète résulte, cela n'est pas douteux, de l'effet des matières solubles qu'elle renferme sur la plupart des systèmes de l'organisme de l'agneau.

Or il est curieux de savoir que les mêmes systèmes chez le chien sont toujours moins sensibles à ces matières. Une dose proportionnelle à celle qui tue le mouton enlève à peine un peu de gaîté au chien. Une dose double produit au bout d'une demiheure à une heure, parfois plus, quelques tremblements musculaires et des vomissements.

Les systèmes organiques du cobaye sont encore bien plus indifférents, car, après des doses proportionnelles six fois plus fortes que celles qui tuent l'agneau, administrées il est vrai

dans le tissu conjonctif, le sujet ne manifeste aucun trouble fonctionnel. Si tant est que l'on puisse rendre le cobaye malade par les sécrétions du Bacillus heminecrobiaphiluSy il faudrait les lui administrer à doses très élevées, sous un petit volume, c'est-à-dire à un état de concentration beaucoup plus élevé que dans le bouillon de culture.

3* Nous avons étudié au même point de vue les produits sécrétés dans les bouillons de culture par le Bacillus anthracis. A la dose de 5 centimètres cubes par kilogramme de poids vif, ces bouillons filtrés modifient peu l'état général des moutons adultes, mais troublent profondément la santé des jeunes agneaux. Outre les changements subis par le cœur et la respiration, nous signalerons de la tympanite intermittente, des efforts de vomissement, de la diarrhée, et une exagération de la sécrétion urinaire. Une fois, un agneau pesant 14''»,300 succomba le lendemain d*une injection intraveineuse de 52 centimètres cubes de bouillon.

Une dose proportionnelle injectée dans les veines du lapin entraine tout au plus un peu d'essoufflement passager. La gaîté et les apparences d'une bonne santé reviennent quelques minutes après l'opération. Une dose deux, trois, quatre fois plus considérable produit des symptômes si peu marqués que 1 on serait tenté de croire que le lapin est au-dessus des effets des produits fabriqués par le Bacillus anthracis. Pourtant il n'en est rien. Avec une dose proportionnelle huit fois plus forte, on détermine sur cet animal les troubles que nous avons observés chez le mouton. On peut même le tuer avec ces produits, comme nous le dirons ultérieurement, en les lui administrant dans certaines conditions.

Si nous comparons ces résultats à nos connaissances sur la réceptivité du mouton et du lapin pour le Bacillus anthracis et sur la résistance que ces animaux opposent à l'évolution du sang de rate, nous trouvons encore l'occasion de faire des rapprochements intéressants entre les degrés de réceptivité ou de résistance naturelles et la susceptibilité de l'organisme aux effets des substances solubles d'origine microbienne.

Nous sommes d'autant mieux disposé à accorder de l'importance à ces faits dans Tordre d'idées que nous poursuivons, que nous en avons observé d'autres qui cadrent fort bien avec certaines causes d'immunité généralement admises.

Ainsi, il est très difficile d'inoculer fructueusement le charbon au chien. On y parvient cependant en injectant une grande quantité de bacilles dans le sang, comme l'ont fait Toussaint

et quelques expérimentateurs après lui. Lorsque, grâce à ces précautions, Tinoculation réussit, la maladie est aussi rapide, la fièvre aussi vive que chez le mouton dont la réceptivité pour le sang de rate est considérable.

Or les chiens sont assez sensibles aux effets des sécrétions du Bacillus anthracis. Si Ton introduit dans les veines de ces animaux une dose de bouillon de culture filtré double de celle qui peut tuer un jeune agneau, on trouble profondément le cœur et la respiration, parfois même on provoque une bronchorrhée sanguinolente.

Les éléments anatomiques du chien sont, par conséquent, très sensibles au poison charbonneux. Si le chien résiste habituellement aux inoculations, c'est, ou parce que les bacilles ne trouvent pas d'emblée les conditions favorables à leur multiplication, ou parce qu'ils sont emprisonnés et détruits par les cellules défensives de l'organisme.

L'inaptitude des espèces ou des sujets à ressentir les effets des sécrétions microbiennes doit donc entrer en ligne parmi les causes qui engendrent l'immunité naturelle contre les maladies infectieuses.

On ne saurait laisser ce facteur de côté, dans la détermination des causes d'immunité, qu'après avoir éprouvé sans succès l'impressionnabilité de l'organisme aux produits solubles. Lorsqu'il intervient, il est permis jusqu'à un certain point de mesurer son importance.

Il résulte encore des considérations dans lesquelles nous venons d'entrer qu'un animal peut receler et nourrir un microbe pathogène, le disséminer et devenir dangereux pour des sujets doués de réceptivité sans être malade. En d'autres termes, il peut être contagifère et contagieux sans éveiller de soupçons. €es exemples mériteraient bien d'être connus, car ils intéressent au premier chef l'hygiène et la police sanitaire.

Nous savons que M. Bard, inspecteur des épidémies à Lyon, a observé sur la diphtérie des faits donnant raison à cette manière de voir. M. Bard est convaincu que des adultes peuvent avoir des lésions diphtéritiques dans la gorge, sans se douter de leur gravité, vu le peu de gêne qu'ils en éprouvent, et contaminer très gravement leurs enfants.

Après la lecture de ce court paragraphe, on comprendra que nous soyons tout disposé à faire jouer un rôle plus ou moins important à l'accoutumance des éléments aux produits solubles, dans le mécanisme de l'immunité acquise.