LE SANG ET LA MOELLE DANS LES LEUCÉMIES

Doit-on appeler les leucémies des anémies protopathiques, doit-on les considérer comme des maladies infectieuses ou les assimiler à des néoplasies malignes ?

Je ne m’attarderai pas longtemps à une discussion qui n’offrirait qu’un intérêt théorique. Je vais présenter brièvement les faits assignant à ces états morbides des caractères exceptionnels.

En effet ils en justifient le classement dans un groupe spécialement différencié au point de vue nosographique.

Ce qui singularise ces affections, c’est la prolifération extraordinairement marquée des cellules leucocytaires spécifiques appartenant soit au tissu lymphoïde, soit au tissu myéloïde.

Une objection se présente immédiatement. N’avons-nous pas consacré l’étude précédente à montrer la facilité avec laquelle les cellules en question se multiplient sous l’influence d’incitations d’origine diverse, de nature infectieuse par exemple?

Soit, mais pour exagérer une impression fournie par l’étude « anatomo-pathologique y>, nous dirons que les réactions du sang des

672 LE SANG ET LE ROLE HÉMATOPOÏÉTIQUE DE LA MOELLE OSSEUSE leucémiques diffèrent des réactions du sang des infectés comme le processus histo-pathologique des tumeurs se distingue du processus histo-pathologique de l'inflammation (Bard).

Dans la leucémie comme dans les tumeurs le phénomène essentiel consiste en la multiplication surabondante des éléments d’une variété de tissu. C’est aussi l’arrêt ou le ralentissement des transformations évolutives de ces éléments. C’est encore l’apparition et le développement de ces cellules dans des territoires autres que leur foyer d’origine habituel. C’est enfin l’absence d’utilité apparente de la prolifération cellulaire.

Jusqu’ici, en effet, le processus histologique des leucémies ne semble pas comporter de finalité à la façon du processus histologique des états infectieux. Poussées leucocytaires, hypergénèse des éléments figurés des tissus hématopoïétiques qui se produisent au cours- de l’infection, sont des réactions manifestement adaptées à la défense de l’organisme. Inversement, dans les leucémies comme dans les tumeurs la multiplication désordonnée de certaines variétés cellulaires est le caractère morbide primordial excluant en apparence toute finalité.

Pour serrer de plus près les caractères des leucémies, nous serons obligés d’adopter la remarquable division d’Ehrlich qui les scinde en variétés, qui sont les formes ganglionnaire (lymphogène) et mvélogène.

La leucémie ganglionnaire est cette forme de leucémie où les mononucléaires non granuleux, issus des territoires à structure lymphoïde, présentent un accroissement numérique extraordinairement marqué.

La leucémie myélogène est, suivant le même auteur, cette forme de leucémie où 1 hypergénèse des cellules leucocytaires spécifiques du tissu myélogène devient colossale.

Le sang et la moelle dans la leucémie ganglionnaire (lymphogène).

La leucémie lymphogène a été subdivisée en deux variétés dites 1 une chronique, l’autre aiguë.

Le type fondamental est celui de la leucémie chronique que nous décrirons en premier lieu.

Leucémie lymphogène chronigue. Au cours de cette affection, le bouleversement de la formule hémoleucocytaire est dû, avons-nous dit, a la surabondance des mononucléaires de la série lymphogène Nou verrons leur nombre atteindre nlnsipnr.c P gene‘ iN0Ufa

e Plusieurs centaines de mille et inverse-

ment celui des éléments de la série lymphogène décroître progressivement.

Mais l’évolution de ces cellules blanches est atypique. Elles ne dépassent guère un certain volume, qui est en général celui d’un mononucléaire ordinaire, rarement celui des lymphocytes ou petits mononucléaires. Si, comme je l’admets avec M. Metchnikoff, une partie des mononucléaires ordinaires du sang est destinée normalement à jouer le rôle de macrophages, tel n’est pas ici le but de leur réaction. Le processus fondamental est par essence la mise en jeu de l’activité multiplicatrice de certains éléments avec arrêt d’évolution plus ou moins rapide, suppression probable de leur fonction.

Quoi qu’il en soit, les mononucléaires en question semblent se substituer aux éléments figurés du sang, de la série myélogène.

En pareil cas le nombre des hématies diminue d’une façon absolue, les polynucléaires granuleux eux-mêmes se comportent souvent de même façon. Ainsi, à en juger d’après l’état du sang, à une suractivité multiplicatrice des éléments delà série lymphogène s’opposerait, à une phase avancée de la maladie, la régression du processus leucopoïétique et hémapoïétique dans la moelle osseuse.

Quels sont les résultats fournis par l’étude anatomo-pathologique des viscères et de la moelle osseuse ?

Les modifications principales sont représentées :

1° Par l’hypergénèse du tissu lymphoïde dans les organes où il est normalement en activité (ganglions, rate, intestin) ;

2P Par la prolifération de ce tissu dans les régions où il vit à l’état rudimentaire (la peau (Retterer) en cas de lymphomatose cutanée) ;

3° Par la néoformation de ce tissu dans des régions où il est considéré comme totalement absent par certains auteurs, dans la moelle osseuse en particulier (Ehrlich).

On trouve alors des cellules identiques à celles qui émigrent en excès dans le sang, proliférant dans la moelle osseuse, se substituant soit à son tissu adipeux là où elle est inactive, soit à son tissu myéloïde là où elle est en activité (1).

Ainsi s’expliquent jusqu’à un certain point cette anémie progressive, cette diminution fréquente dans certains cas du nombre des polynucléaires granuleux envisagé globalement. Que des hématies nucléées et de rares myélocytes apparaissent dans les vaisseaux péri-

(1) Dans un cas de lymphocythémie étudié par Widal, la moelle osseuse avait acquis une structure lymphoïde typique.

C0RN1L ET RANVIEK. —

phériques au cours d’une telle affection, comme l’a vu Lenoble, nous n’en avons pas moins affaire à une seule variété de leucémie.

Cette mise en circulation d’éléments de la série myélogène est peu marquée, à l’inverse de ce qui se passe au cours de la leucémie myélogène. C’est la réponse du tissu myéloïde à une incitation morbide; mais celle-ci est bien différente de la loi qui commande au tissu lymphoïde de proliférer en pareille circonstance. Le tissu myéloïde n’obéit pas au processus morbide qui tient en sa puissance le tissu lymphoïde. Il réagit contre l’envahissement de son territoire d’élection par les mononucléaires de la série lymphogène, comme il se défend contre les empiétements d’un tissu de tumeur.

La multiplication du tissu myéloïde rentre du reste si peu dans le plan de la leucémie lymphogène qu’il est graduellement étouffé par l’extension du tissu lymphoïde (1).

Corollaire. — Dans cette affection, la rate ne subira pas de transformation myéloïde, elle sera le siège d’une prolifération intense des mononucléaires non granuleux, les mononucléaires de la série lymphogène.

La moelle dans la leucémie lymphogène aiguë.

Alaleucémie lymphogène nous rattachons, temporairement du moins (et telle est l’opinion de MM. Gilbert et Weil), la leucémie aiguë. Les traits communs consistent en une multiplication notable de mononucléaires de la série lymphogène, en une anémie croissante, en une diminution progressive des polynucléaires granuleux, des amphophiles au moins.

Parfois des poussées d’hématies nucléées' de myélocyte granueux permettent d’admettre l’existence d’une réaction du tissu myéloïde.

Mais ici la durée d évolution de l’affection est rapide. Elle est de quelques semaines au lieu de se chiffrer par mois; de plus le nombre des mononucléaires mis en circulation ne dépasse guère quarante mille ou cinquante mille.

(i) Cette réaction secondaire du tissu myéloïde au cours de la leucémie lymphogène cours etFe SU,aCÜVeC pai des condlllons indépendantes du processus leucémique en Ainsi s’explique, nous semble-t-il. cet , -, .

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Quoi qu’il en soit, en exceptant des observations concernant des cas morbides complexes que je laisserai de côté, les deux affections sont comparables dans les grandes lignes, si nous prenons pour type la forme de leucémie aiguë à laquelle je viens de faire allusion et c’est celle qui a été décrite par Frankel, Apert, Gilbert et Weil, etc.

Ici encore le processus histologique ressortit à la condition fondamentale que voici.

C’est l’hypergénése des mononucléaires de la série lvmphogène dans les territoires d’origine habituels. C’est la surabondance des éléments en question dans des organes où le tissu lymphoïde est normalement rudimentaire ou absent.

Parmi ces organes figure la moelle des os (Gilbert et Weil). Mais il existe ici une réaction secondaire du tissu myéloïde plus marquée que dans la leucémie lymphogène chronique. Ce tissu est en réviviscence dans la diaphyse des os longs là où il était entré en régression depuis la puberté.

Il est donc intriqué au tissu lymphoïde qui s’empare du territoire médullaire. Mais là encore la substitution du tissu lymphoïde au tissu myéloïde est le phénomène majeur.

Le mécanisme de la transformation lymphoïde de la moelle.

Admettons-nous avec M. Ehrlich que la transformation lymphoïde est due à un processus métastatique ? Alors nous devons raisonner comme il suit.

Les mononucléaires issus des territoires à structure lymphoïde (ganglions, etc.) iraient coloniser dans la moelle. Ils se substitueraient peu à peu aux éléments propres de cet appareil.

Que des lymphomes puissent se développer à distance, suivant ce processus, je l’admets sans hésiter.

Mais tel n’est pas, à mon avis, le mécanisme essentiel de la transformation lymphoïde de la moelle.

Benda du reste en a fourni une autre interprétation.

D’après M. Benda, les éléments pullulant dans la moelle au cours des leucémies lymphogènes représentent des cellules du tissu myéloïde. Mais celles-ci offriraient une évolution atypique.

Pour cet auteur, toutes les variétés cellulaires spécifiques du tissu myéloïde procèdent d’un élément unique, la myélogonie. Celle-ci, suivant qu’elle se charge d’hémoglobine, de granulations amphophiles, de granulations «, se transforme à l’état normal, soit en hématies

nucléées, soit en myélocytes amphophiles, soit en myélocytes éosinophiles. Ici l’évolution de la myélogonie serait troublée. Elle resterait à l’état indifférencié, tout en proliférant intensément.

Alors prédomineraient dans la moelle des éléments mononucléés que l’on ne saurait distinguer des mononucléaires ordinaires formés en proportions surabondantes dans les organes à structure lymphoïde.

Pour mon compte, je persiste a croire qu il s agit dans ce cas d une réviviscence du tissu lymphoïde normalement inclus dans la moelle à l’état rudimentaire et à l’état latent.

Sous l’influence d’une condition pathogénique de nature inconnue, il se produit une réaction du tissu lymphoïde, non seulement dans les points où il existe à l’état figuré et actif, mais là encore où il semblait être rentré en régression depuis une époque plus ou moins éloignée (1).

Ainsi sera sollicitée sa réviviscence dans la moelle osseuse, de même que peut s’effectuer au cours d’un état morbide la régénérescence du tissu myéloïde dans un organe à structure lymphoïde prédominante à l’état normal, la rate par exemple.

Le sang et la moelle dans la leucémie myélogène.

Étudier la leucémie myélogène après la leucémie lymphogène, c’est à première vue passer d’un sujet simple à un sujet compliqué. Nous avons vu que la leucémie lymphogène était caractérisée simplement par la multiplication exagérée des mononucléaires lymphogènes. Voyons ce qui se passe dans la deuxième variété. C’est l’augmentation de nombre extrêmement marquée des polynucléaires amphophiles, éosinophiles et à types de Mastzellen. C’est de plus la migration dans les vaisseaux périphériques d’éléments figurés qui ne s y montrent jamais à l’état normal et qui sont les myélocytes neutrophiles et éosinophiles, les myélocytes à types de Mastzellen, Ainsi dans la leucémie myélogène il ne se produit pas seulement un accroissement numérique des trois variétés de polynucléaires pré-

du fyf \m.e conj°nct7:

(Ribbertï, de points lymphatiques (Renautl en L" î ^ ^ de rnmirnes llotS

tions rudimentaires, il n’en reste pas moins ante à P°lnt® ?u ll en ProPor"

Bèzançôn et Labbé). Alors apparaissent de vérîtnhL 1 Pr01^e.rer (Ribbert, Renaut, formation, suivant l’expression de Mayet (Thèse de^R" es lympUogènes de nouvelle adénoïdes de l’organisme seraient d’aorès B?SSas)' Ces minuscules foyers

lymphocytes mobilisés dans l’appareil circulatoire. ^ ^ Centres d’arrêt Pour les

cités. Il s’y surajoute un exode des éléments figurés qui sont les formes d’évolution primordiales de ces leucocytes. Ne savons-nous pas en effet que polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et à types de Mastzellen ont été des myélocytes neutrophiles, éosinophiles et à types de Mastzellen, de taille ordinaire, avant que leur noyau eût bourgeonné et se fût découpé.

Ici les représentants de chacune des familles cellulaires neutrophiles, éosinophiles et à type de Mastzelle quittent leur territoire d’origine avant que leur noyau soit devenu polymorphe. Mais d’autres cellules spécifiques du tissu myéloïde abandonnent aussi le territoire où elles restent cantonnées dans les conditions ordinaires. Ce sont les mégacaryocytes (Cornil), les hématies nucléées.

Ainsi essaiment dans les vaisseaux périphériques tous les éléments spécifiques du tissu myéloïde.

Quelle est la signification de cette émigration ? Est-ce la mobilisation trop hâtive de leucocytes neutrophiles, éosinophiles et à types de Mastzellen, se jetant dans la circulation avant d’avoir achevé le cycle évolutif habituel ? Dans ces conditions nous n’aurions affaire qu’à l’accentuation de processus réguliers, à la mise en circulation prématurée des éléments que leur destinée amène naturellement à quitter le foyer médullaire.

Tel n’est pas le cas ici. Le débordement du tissu myéloïde envisagé dans la totalité de ses éléments spécifiques paraît constituer toute la maladie.

C’est en effet un tissu hématopoïétique qui circule dans les canaux sanguins (Ehrlich), tissu dont les myélocytes sont les principaux représentants.

Ces myélocytes ne sont pas seulement les mononucléaires granuleux prêts à se transformer en polynucléaires. Ce sont aussi les myélocytes se divisant par karyokinèse. Ce sont encore les formes larvaires à protoplasma basophile homogène : les myélocytes basophiles.

Voilà le caractère foncier de la leucémie myélogène. Il consiste primitivement dans la prolifération intense des éléments spécifiques du tissu myéloïde, de ses myélocytes en particulier, dans leur migration en proportions massives dans tous les canaux sanguins de l’organisme. Secondairement à la surproduction des myélocytes se manifeste l’accroissement numérique intense des polynucléaires de type correspondant. Mais la prolifération cellulaire est élective, avonsnous dit. En effet, si des hématies nucléées sont mises en circulation, elles sortent en proportions moins grandes que les myélocytes.

Bien plus, avec les progrès de la maladie, tandis que s’accroît' dans les canaux sanguins le nombre des cellules blanches, décroît le nombre des éléments hémoglobinifères à noyau et sans noyau.

Mais nous avons affaire à un processus leucémique. A l’instar de la réaction du tissu lymphoïde au cours de la leucémie lymphogène, la mise en activité du tissu myéloïde au cours de la leucémie myélogène diffère de ce que nous connaissons en tant que réaction défensive des tissus. Il y a hvpergénèse d’hématies nucléées. Mais l’anémie, inéluctablement progressive, n’en rentre pas moins dans le plan fondamental de la maladie (Malassez).

H y a surabondance de myélocytes. Mais la transformation de ces cellules en leucocytes à noyau polymorphe n’en est pas moins ralentie, car la surproduction des myélocytes l’emporte sur la surproduction des polynucléaires, l’évolution de certains d’entre eux est incomplète, ces éléments ne sont pas tous normaux, enfin, l’activité fonctionnelle en est atténuée au moins â certains points de vue.

L’étude des cellules neutrophiles est instructive à ce sujet. Parfois les myélocytes neutrophiles deviennent inaptes à former les granulations s et les polynucléaires ordinaires en seront naturellement dépourvus. Quelques-uns d’entre eux offrent des noyaux extraordinairement compliqués ; ils ont huit ou dix renflements. Enfin, il existe une atténuation de la valeur de ces leucocytes au point de vue fonctionnel. Nous savons, depuis les travaux de Jacob, qu’un organisme où s’installe la polynucléose est en général plus résistant aux infections surajoutées. Qui ne connaît l’extraordinaire vulnérabilité que présentent à ce point de vue les leucémiques dont les tissus sont cependant bourrés d’un nombre prodigieux de polynucléaires neutrophiles ?

La moelle osseuse dans la leucémie myëlogène.

L étude de la moelle osseuse permet de constater : 1° la multiplication intense des éléments du tissu myéloïde dans les portions de la moelle où ils restent normalement en activité (sternum, côtes, rachis) ; 2° leur régénération dans les portions du territoire médullaire où ils s’étaient effacés (diaphyse des os longs).

La multiplication des mégacaryocytes, des myélocytes de types divers semble véritablement l’emporter sur celle des hématies nucléées. Bien plus, ,1 existe un véritable balancement dans l'intensité proliférative des diverses variétés cellulaires de la série blanche. Ainsi, daris le cas extrêmement important publié par M. Cornil, les cellules géantes

du tissu myéloïde figuraient dans le sang circulant en proportion considérable. Alors leur multiplication dans la moelle osseuse était véritablement exubérante.

Étant données ces réactions de la moelle osseuse, allons-nous soutenir la proposition suivante : Cet appareil est le centre de localisation primordial de la maladie leucémique et le foyer d'émission unique de tous les éléments myélocytaires qui envahissent le système circulatoire.

C’est là la conception d’Ehrlieh, conception qui expliquerait certains phénomènes que nous ne pouvons passer sous silence.

Ces phénomènes consistent en une généralisation du tissu myéloïde qui apparaît en dehors des canaux sanguins dans les organes les plus différents et essentiellement dans la rate et dans le foie.

D’après M. Ehrlieh, le mécanisme dont dépend la généralisation du tissu myéloïde serait le suivant. La moelle osseuse projetterait ses éléments figurés spéciaux dans le reste de l’organisme où ceux-ci formeraient de véritables greffés reproduisant à distance le tissu dù foyer d’origine.

Certes les éléments en question peuvent s’épancher en dehors des vaisseaux qui les charrient et se multiplier dans les zones où ils sont importés comme ils se multiplient dans le sang.

Mais le mécanisme en vertu duquel se produit la généralisation du tissu myéloïde n’est pas univoque.

La réaction anatomo-pathologique de l’organisme caractérisant la leucémie myélogène me paraît essentiellement représentée par la réviviscence du tissu myéloïde qui passerait à l’état d’activité dans des territoires distincts.

Pour établir cette conception, je me suis basé sur un ensemble de faits dont je présente l’exposé succinct. C’est :

1° La possibilité de provoquer expérimentalement et indépendamment de processus métastatiques, des transformations myéloïdes diffuses de la rate;

2° L’origine autochtone du tissu intra-splénique de formation récente ;

3° L’identité du plan de structure de ce tissu myéloïde, qu’il soit en réviviscence dans la rate des animaux en expérience ou dans la rate d’individus atteints de leucémie myélogène ;

4° La modalité évolutive propre au tissu myéloïde -qui est apparu dans des organes différents, puis y est entré en régression en conservant la propriété de s’y reformer.

Le processus histologique ressortissant à la leucémie myélogène

680 LE SANG ET LE ROLE HÉMATOPOIÉTIQUE DE LA MOELLE OSSEUSE serait donc caractérisé par l’hypergénèse et la généralisation du tissu myéloïde.

L’hypergénèse et la généralisation du tissu myéloïde se manifesteraient de la façon suivante :

a. Parla multiplication de ce tissu dans les zones où il est normalement en activité ;

b. Par une sorte de réviviscence du même tissu là où après avoir figuré à une période quelconque de la vie intra ou extra-utérine, il persistait à l’état rudimentaire ou latent (moelle osseuse de la diaphysé des os longs, rate, ganglions, foie, etc.);

c. Par la multiplication au sein des vaisseaux des éléments du tissu myélogène, issus de ces divers foyers et formant alors des colonies à distance, suivant la conception d’Ehrlich.

Je ne nie donc pas la production de myélomes ressortissant à un processus métastatique.

Mais il s’agira d’un phénomène contingent en l’espèce, car ces myélomes représenteront des localisations secondaires de l’excédent de tissu myéloïde formé par les divers foyers d’activité primordiaux, la rate par exemple, aussi bien que la moelle osseuse.

Les données que nous venons de présenter au sujet de la leucémie myélogène s’appliquent à la leucémie lymphogène.

Ainsi se dégage une conception nouvelle du processus histologique des leucémies que nous considérerons non plus comme des maladies d’organes, mais comme des affections intéressant certaines variétés de tissus. Elles provoqueraient l’hypergénèse de ces tissus, la mise en circulation anormale de leurs éléments constituants.

Leur réaction est sollicitée par des conditions pathogènes de nature inconnue, se généralisant d’emblée ou par étapes successives, commandant l’hypergénèse et la réviviscence des tissus lymphoïde ou myéloïde là où ils existent à l’état figuré, là où ils persistent à l’état latent (1).

(1) J ai mis hors cadre la lymphadénie dont l’histoire est entourée de tant d’obscurité, même au point de vue anatomo-pathologique. Quoi qu’il en soit, parmi les manifestations histologiques de ce complexus morbide, il en est une dont le type est assez net. C est celui que caractérise la pullulation des mononucléaires de la série lymphogène, et au niveau de leurs foyers d’origine essentiels et en des organes où la structure lymphoïde est à 1 état d’ébauche dans les conditions de santé normale.

Parmi ces organes, nous devons mentionner la moelle osseuse. Dans la moelle osseuse, les lymphadenomes sont caractérisés par un tissu réticulé bien développé, dont les mailles sont remplies d’éléments lymphatiques (Brault).

■>An!h a 06 Pr°P?S Une observation publiée par MM. Josias et Tollemcr en dé¬

cembre 1901, concernant un lymphadénome.

M. Tollemer m’ayant consulté sur l’interprétation de différentes préparations de la

CONSIDÉRATIONS GÉNÉRALES

CONSIDÉRATIONS GÉNÉRALES

SUR LA DÉGÉNÉRESCENCE ET LES RÉACTIONS DU SANG ET DE LA MOELLE OSSEUSE SUR LA MISE EN ACTIVITÉ DES TISSUS MYÉLOÏDE ET LYMPHOÏDE

Si l’on envisage dans ses grandes lignes le plan suivi dans cet article, on y verra une succession de tableaux comparatifs d'e modifications pathologiques du sang et de la moelle osseuse. Les conditions étiologiques dont nous avons étudié l’influence à ce point de vue sont les infections, les intoxications, les anémies, les leucémies.

Voilà une énumération qui n’a rien d’une classification méthodique. Nous avons déjà fait remarquer que la raison en était due au défaut de systématisation scientifique de l’ensemble des processus morbides connus. Mais malgré l’absence de classification nosologique rigoureuse, nous pouvons grouper dans un certain ordre les résultats que nous avons consignés jusqu’ici.

Nous les rangerons sous trois catégories en énonçant les propositions suivantes :

1° Il est des états de dégénérescence du sang foncièrement incurables et progressifs dont l’incurabilité est plus ou moins liée à l’inactivité ou à des altérations profondes de la moelle osseuse. Nous envisagerons à ce propos la dégénérescence du sang et les modifications de la moelle osseuse.

2° Il est des états morbides du sang susceptibles de s’améliorer et de guérir et dont l’amélioration est plus ou moins liée à une réaction efficace de la moelle osseuse. Nous envisagerons à ce propos les réactions du sang et de la moelle osseuse.

3° Il est des états spéciaux du sang, les états leucémiques, qui sont en concordance avec des transformations leucémiques de la moelle osseuse. Nous envisagerons à ce propos les états leucémiques du sang et de la moelle osseuse.

Mais, au cours de cet exposé, nous insisterons sur les réactions du

tumeur en question, j’ai pu m’assurer que la transformation lymphoïde de la moelle osseuse était un des traits principaux du processus histologique de ce lymphadénome.

Est-il besoin de faire remarquer combien cette transformation du territoire médullaire s’harmonise avec les conceptions de Ribbert au sujet de la diffusion du tissu lymphoïde dans les points les plus divers de l’organisme, où il conserverait l’aptitude à proliférer? De plus, elle est conforme aux théories que je soutiens depuis plusieurs années sur le plan de structure et les réactions du système hématopoïétique.

682 LE SANG ET LE ROLE HÉMATOPOÏÉTIQUE DE LA MOELLE OSSEUSE tissu myéloïde en dehors de la moelle osseuss , sur l’hypergenèse du tissu lymphoïde dans la moelle osseuse.