I. — Bactériothérapie et Toxinothérapie

De rares essais ont été faits dans le but de traiter la lièvre typhoïde par des cultures microbiennes. C'est ainsi que Rumpf a tenté d'inoculer aux malades des cultures stérilisées de bacille pyocyanique. Quelques auteurs ontinoculé des cultures mêmes de bacille d'Eberth : Krùger injecte aux malades une émulsion de bacilles typhiques dans l'eau physiologique, après avoir fait traverser pendant vingtquatre heures cette émulsion par un fort courant électrique; suivant Aschoff, le courant électrique transformerait la toxine en toxoïde, inoffensive et immunisante. L'injection aurait produit une chute rapide de la température; les malades guérirent.

E. Frànkei utilisa des cultures de bac. typhique tuées à 60°, injectées

SÉROTHÉRAPIE. 313

sous la peau à petites doses ; la typhowe de Petruschky est un produit analogue, renfermant environ 100 millions de bacilles tués par centimètre cube, et inoculée dès les premiers jours, en répétant l'inoculation tous les trois jours. Chez les sujets ainsi traités, la lièvre s'abaisse et la durée de la maladie serait moindre.

Richardson emploie une culture de bacille typhique, en bouillon, vieille de six semaines et filtrée ; ce produit, non toxique, injecté dans les premiers jours de l'affection, amènerait la guérison en douze à vingt jours: la méthode serait à utiliser chez les typhiques au début, ou chez les convalescents en imminence (?) de rechute, mais elle est malheureusement contre-indiquée chez les malades profondément intoxiqués, c'est-à-dire chez ceux qui ont le plus besoin d'un traitement efficace.

il. — Sérothérapie.

Les tentatives de sérothérapie sont beaucoup plus nombreuses. Seulement, la plupart d'entre elles n'ont guère fait jusqu'à présent leurs preuves chez l'homme, au moins dans une mesure suffisante; quelques procédés sont encore purement expérimentaux. Seule la méthode de Chantemesse a jusqu'ici été largement appliquée à la clinique humaine; nous en parlerons en dernier lieu.

On a supposé que le sérum de typhiques, guéris de leur fièvre typhoïde, devait présenter des propriétés curatives vis-à-vis de la maladie en évolution; mais le traitement par l'injection du sérum de typhiques guéris, n'a donné que des résultats très aléatoires entre les mains de Ilammerschlag, de Von Jacksch, de Pollack, de Jez ; et les quelques succès obtenus par Weisserbecker, Walker, etc., sont trop peu nombreux pour entraîner la conviction. D'ailleurs, fût-elle bonne, une pareille sérothérapie ne pourrait avoir qu'un emploi fort limité.

La plupart des procédés sont basés sur l'emploi de substances provenant d'animaux immunisés. Klemperer et Lévy ont utilisé, sans grand succès, le lait de chèvres vaccinées. Beumer et Peiper tentèrent l'injection de sérums d'animaux immunisés contre les cultures \ ivantes : les résultats cliniques, d'après Bôrger, furent douteux. Spirig, du Mesnil de Rochemont ont inoculé à leurs malades 10 à i-0 centimètres cubes de sérum de cheval immunisé (sérum Tavel) : l'état général devienl meilleur, la température baisse, mais la maladie est, (nul aussi longue, et du Mesnil conclut que ce sérum n'es! pas curatif; chez le lapin, suivant Walker, le sérum Tavel serait, préventif, et, à forte dose, curatif.

Ces diverses tentatives n'avaient obtenu qu'un succès bien relatif.

314 E. SACQUÊPÊE. — SÉROTHÉRAPIE ANTITYPHIQUE.

Cherchant les causes de l'pchec des sérums, Wassermann pensa qu'il y avait chez le typhique défaut d'alexine (ou complément), que par suite il fallait injecter du sérum frais (sérum de bœuf récemment recueilli); seulement les doses nécessaires seraient trop élevées (Marx), ce qui ne serait pas sans danger, et il ne semble pas que la méthode ait été appliquée. D'ailleurs, suivant Eliscker et Keutzler, le sérum des malades typhiques renferme une substance, encore mal définie, qui s'oppose à l'action bactéricide du sérum neuf : de telle sorte que ce dernier n'aurait aucune chance d'agir. 11 est môme heureux qu'il en soit ainsi, s'il faut en croire les suggestions de Pfeiffer et Kolle : ces auteurs estiment en effet que les sérums peuvent être dangereux chez les typhiques, en vertu de leur pouvoir bactéricide, qui détruit les bacilles, et, par suite, met en liberté des toxines; la conséquence en est évidemment une intoxication, de même ordre que l'intoxication spécifique préalable de l'organisme, et d'autant plus dangereuse qu'elle est plus intense.

Les remarques de Pfeiffer et Kolle, en fournissant une explication plausible des mécomptes antérieurs, suggéraient en même temps l'idée de s'adresser dans l'avenir non plus à des sérums bactéricides, mais uniquement à des sérums antitoxiques. Il fallait dès lors chercher tout d'abord à produire la toxine typhique in vitro, but que s'étaient déjà proposé divers observateurs (ChantemesseetYVidal, etc.) et qui fut de nouveau atteint dans la suite par des procédés fort divers (Shaw, Rodet et Lagriffoul, Vincent, M. et Mmc Werner,etc.) ; cette toxine typhique, inoculée à l'animal, doit créer chez ce dernier l'apparition de substances antitoxiques.

Dans cet ordre d'idées, on peut citer les essais suivants. Shaw prépare la toxine en abandonnant pendant trois semaines à Féline une culture de bacille typhique sur le sang, et filtrant ensuite le liquide : en inoculant le filtrat aux animaux, on obtiendrait un sérum antitoxique, au moins dans les expériences de laboratoire. Le sérum de Mac Fadyen, obtenu en injectant à la chèvre le produit d'expression de bacilles broyés dans l'air liquide, neutraliserait 10 doses mortelles (pour la souris) de toxine à la dose de 1/50° de centimètre cube. C'est encore par inoculations de toxine que sont fabriqués les sérums de Fr. Meyer et P. IVrgell, de kraus et Stenil/.er, de Aronson : ces divers sérums sciaient plus ou moins actifs chez l'animal. Celui de Meyer et Berge 11 a été appliqué deux l'ois chez l'homme, avec succès, dans 2 cas de licuv typhoïde grave.

.lez cherche à obtenir un « sérum » anliloxiquo d'une façon différente. Constatant que, chez l'homme, les organes henialopoicliques Spnl particulièrement atteints dans la liè\re l\ phonlc, il suppose

SÉRUM CHANTEMESSE. 315

que ces organes doivent être le siège de processus antitoxiques. Partant de cette idée, il prélève, chez des animaux fortement immunisés les organes hématopoiétiques (rate, thymus, etc.), les broie avec un mélange d'alcool, d'eau et de sel marin, abandonne vingt-quatre heures à l'étuve, et filtre ; c'est ce filtrat qui constitue le « sérum ». Par injection, chez les typhiques, le sérum Jez provoquerait un abaissement rapide de la température, avec amélioration parallèle de l'état général. Divers auteurs, Einhorn, Esslinger, Casardi, etc: confirmentles bons résultats de la méthode ; du MesnildeRochemont, Walker, la prônent beaucoup moins, et Pometta n'en a obtenu aucun effet. Suivant Markl d'ailleurs, le produit de Jez serait moins actif que le sérum obtenu chez les mêmes animaux.

Les procédés précédents visaient à être antitoxiques, c'est-à-dire à combattre les poisons solubles du bacille d'Eberth. Des recherches plus récentes, celles de Besredka en particulier (et aussi, bien qu'elles aient été autrement interprétées, celles de Bail, etc. sur les aggressines) ont montré que le corps bacillaire lui-même renferme des toxines adhérentes, des endotoxines, très actives; il n'est pas téméraire de penser que ces endotoxines doivent jouer un rôle dans le processus normal de la maladie humaine. Dans le but d'obtenir un sérum anti-endotoxique, Besredka a mis en œuvre l'inoculation à l'animal de cultures de bacilles, d'abord tuées, puis vivantes. Par ce procédé — - en quelque sorte inverse de ceux de Shaw, etc. —on obtient un sérum qui neutralise 10 à 20 doses mortelles d'endotoxine liquide, et qui se montre préventif contre l'injection d'endotoxine.

Par suite de considérations différentes, Rodet et Lagriffoul sont arrivés à utiliser une technique à peu près identique.

Les résultats thérapeutiques de ces deux méthodes ne sont pas encore connus à l'heure actuelle.

Sérum Chantemesse (1). — Le sérum provient de chevaux immunisés pendant longtemps. Dans les premières années, les animaux étaient inoculés de toxine typhoïde soluble; actuellement, on pratique tantôt des injections sous-cutanées de la même toxine, tantôt des injections intraveineuses de bacilles virulents.

La toxine typhoïde soluble s'obtient en cultivant des bacilles typhiques très virulents sur un milieu spécial (mélange de sang humait) (lédhi'iné, de bouillon de rate et de moelle osseuse), réparti en flacons largement aérés. 11 se fait un voile à la surface, en même temps que dans la profondeur s'élabore une toxine, dont les pro-

(l; Consulter pour \<- sérum Chantemesse: Chantemesse, Presse médicale, 1902 et 1904, Revue générale des sciences, 1907 j Balthazard, Thèse de Paris, 1902-1903 : Jum\s. Bull. Académie de médecine, 1900 ; Brunon, Normandie médicale; 1907.

316 E. SACQUÊPÉE. — SÉROTHÉRAPIE ANTITYPHIQUE.

priétés essentielles (toxicité et résistance à la chaleur) sont celles de l'endotoxîne. Après une semaine, la culture est chauffée à 55°, centrifugée et décantée; le liquide décanté renferme la toxine.

C'est vingt jours environ après la dernière inoculation que le sérum de cheval immunisé présente son maximum de pouvoir préventif. L'activité de ce sérum varie beaucoup suivant que l'animal est en voie d'immunisation depuis un temps plus ou moins long: on inoculait 5 et 15 centimètres cubes il y a quelques années; à l'heure actuelle, on injecte au malade quelques gouttes seulement, quantité suffisante pour provoquer des réactions nettement caractérisées.

Suivant Balthazard, le sérum antityphique Chantemesse n'est pas bactéricide in vitro, mais la culture développée dans le sérum se montre avirulente. Chez l'animal (lapin ou cobaye), le sérum est nettement préventif, à la fois contre l'injection de microbes et contre l'injection de toxine. Quand l'animal a été traité préventivement, l'injection de toxine amène tout d'abord une destruction leucocytaire, mais celle-ci est rapidement suivie d'une hyperleucocytose, surtout polynucléaire. Chez l'homme atteint de fièvre typhoïde, l'injection de sérum fait apparaître en vingt-quatre heures une leucocylose marquée, le chiffre des globules blancs passant de 3 800 à 4 900, de 5 100 à 18 000, etc. (Balthazard). Expérimentalement, les animaux qui ont reçu le sérum et la toxine présentent une énorme hypertrophie du tissu lymphoïde (rate) et myéloïde.

Chantemesse et Mihit ont fait voir que l'injection de sérum exerce une action très marquée sur les phénomènes d'opsonisation. Dans les formes bénignes de fièvre typhoïde, l'index opsonique, déjà élevé avant tout traitement, augmente encore un peu après l'injection, pour se maintenir élevé même pendant la convalescence, si cette dernière est franche. Dans les formes graves, l'index est faible avant l'injection ; après le sérum, il montre pendant trois ou quatre jours une élévation rapide et intense ; puis il baisse, tout en restant assez élevé, bien supérieur à ce qu'il était avant le traitement, pour se relever encore au moment où s'annonce la guérison.

Cliniquement, l'injection de sérum, faite sous la peau, amène des modifications diverses dans l'état du malade. Pendanl une première phase, dite de réaction, la température reste élevée, parfois même monte passagèrement plus haut qu'elle n'était avant l'injection; cette phase dure un temps variable, de quelques heures à cinq eu six jouis. Puis la lièvre diminue progressivement et généralement assez vile. Les modifications de létal général marchent de pair: l'une des plus frappantes est le changement de la vaso-motricité :

SÉRUM CHANTEMESSE.

on a oit rarement, chez les malades traités, la cyanose des extrémités et la stupeur du visage ; au contraire, les extrémités deviennent chaudes et roses, la stupeur s'atténue ou disparaît. En même temps la pression sanguine augmente, le pouls suit les modifications de la

Août Septembre

Jours de la n>aladie