LD

Dans le tableau suivant, figure 13, les doses de chlorhydrate de cocaïne sont portées en abscisses. Pour la courbe 2, en ordonnées, figurent les valeurs trouvées pour la baisse minimum de chronaxie. Pour la courbe 1, figurent les valeurs trouvées pour la hausse de la rhéobase, au bout d’une demi-heure de l’action anesthésique. Il aurait été, en effet, souvent trop

long d’attendre pour la rhéobase l’établissement d’un régime stable. Enfin la courbe 3 exprime en fonction des doses le temps au bout duquel apparaît l’inexcitabilité.

Les nombres et les diagrammes, qui précèdent, semblent fournir des élé-

\ 0 01 02 0,3 04 05 0,6 07 08% FIG. 13. — Action du chlorhydrate de cocaïne sur l’excitabilité du nerf. Variations de la

rhéobase (courbe 1), de la chronaxie (courbe 2) et perte de l’excitabilité (courbe 3) en fonction de la dose.

(En abscisses, doses de chlorhydrate de cocaïne en % ; en ordonnées, pour la courbe 1 : longueurs proportionnelles au pourcentage d’augmentation de la rhéobase au bout de 30 minutes ; pour la courbe 2, longueurs proportionnelles à la baisse finale de la chronaxie (en % de la valeur initiale) ; pour la courbe 3, durées en minutes au bout desquelles le nerf devient inexcitable.)

ments suffisants pour le titrage des solutions de chlorhydrate de cocaïne, ou pour l’évaluation de la force anesthésique d’un corps par rapport à l’activité, choisie comme type, du chlorhydrate de cocaïne. Il importe cependant de choisir celle des trois courbes qui donnera les résultats les plus exacts.

Fa) lo —

La courbe des inexcitabilités (courbe 3) ne peut pas servir à titrer des solutions peu actives. Avec des solutions de titre inférieur à 0 gr. 30 %, l’inexcitabilité n’est atteinte qu'au bout d’un temps fort long, ou même, peut fort bien ne pas survenir. Nous n’utiliserons donc cette courbe qu’à titre d'indications, indications du reste précieuses, qui nous permettront

- de régler nos solutions à essayer à des dilutions favorables. Le temps, au bout duquel survient l’inexcitabilité, est, remarquons-le en passant, un des principaux tests sur lesquels se sont appuyés les auteurs qui nous ont précédé.

La courbe de variation des rhéobases (courbe 1) est soumise, comme nous l’avons vu, aux conditions très variables de l’expérimentation. Elle dépend particulièrement des conditions de contact entre nerf et électrodes. Nous devons de ce fait la considérer comme peu régulière, et ne l'utiliser, elle aussi, qu’à titre d'indication. Remarquons que ce mouvement de hausse de la rhéobase peut être rapproché de l’accroissement des intensités faradiques, nécéssaire pour avoir la réponse musculaire indirecte, sous l’in- fluence des anesthésiques. La précision fournie par notre instrumentation est pourtant bien plus grande que celle que peut donner le chariot de pu Bors-REYMonND. Au lieu d’excitations faradiques d’intensités mal connues, souvent multiples, pouvant, par conséquent, produire une tétanisation extrêmement fatigante, nous mettons en jeu une excitation unique, faite pendant un temps donné relativement très court, et toujours le même, si l’on a soin d'utiliser les condensateurs. De plus l'intensité des courants que nous mettons en jeu est à chaque instant mesurable d’une façon absolument exacte. Enfin le déclanchement de ces courants trop forts, responsables des « phénomènes unipolaires d’induction », n’est pas à craindre ici. Pourtant, malgré ces perfectionnements techniques, les variations inévitables dans les conditions de passage du courant dans le nerf étudié nous obligent à n’accorder qu’une valeur relative aux changements de la rhéobase On peut juger par là de la difficulté d'utilisation du chariot d’induction et du peu d’exactitude que cet appareil donne dans les conditions habituelles de son emploi.

La courbe de variation des chronaxies, indépendante théoriquement des conditions de contact des électrodes, nous est apparue, à l’expérience, comme seule capable de servir de base à une méthode de titrage physiologique des solutions anesthésiques locales. En utilisant cette courbe, nous pourrons donc soit trouver le titre d’une solution de cocaïne dont on aura mesuré l’effet sur la chronaxie, soit comparer à la cocaïne, anesthésique type, la force d’autres substances.

Avant de rechercher, comme nous devons toujours le faire, quel pourcentage d’erreur comporte l’application de la technique proposée, nous

1. Cette irrégularité des variations de la rhéobase, déjà visible dans l’essai sur le nerf moteur, se montre encore mieux dans l’essai sur le nerf sensitif. Cette irrégularité des variations de la rhéobase, déjà visible dans l’essai sur le nerf moteur, se montre encore mieux dans l’essai sur le nerf sensitif.

Régnier 8

allons examiner en détails les résultats donnés par nos très nombreuses expériences. Ces essais, poursuivis pendant quatre années, ont été faits dans les conditions habituelles de fonctionnement d’un laboratoire ordinaire. C’est dire que ces conditions ont souvent assez fortement varié, tant.dans les qualités du matériel animal que dans les conditions mêmes des essais. Nous allons donc d’abord montrer commént peuvent varier les paramètres normaux de l’excitabilité, et en particulier la chronaxie, selon les conditions diverses des essais. Nous chercherons ensuite, et ceci sera pour nous tout à fait important, si ces conditions différentes, qui peuvent influer, disons-le de suite, sur l’excitabilité normale des animaux, influent aussi sur leur sensibilité à l’action des anesthésiques locaux.

d) Variabilité de la chronatie normale des fibres motrices du sciatique de

grenouille. Influence de la température pendant l'essai et de l’âge des animaux. — J'ai déterminé, à des époques diverses, de très nombreuses (plus de 300) chronaxies normales motrices du sciatique gastrocnémien de Rana esculenta. J'ai, comme nous l’avons vu, toujours pris soin d'attendre

la stabilisation nette de ce paramètre. J’ai enfin, toujours moi-même, pré-

paré le nerf et le muscle de même manière, utilisé les mêmes instruments de mesure et des solutions de RINGER préparées d’identique façon. Les animaux étaient placés, dès leur réception, dans un aquarium d’eau courante, et recevaient une alimentation identique. En 2 ou 3 semaines un lot se trouvait épuisé. Les animaux n’avaient donc pas le temps de se modifier au laboratoire. De plus tout animal d’aspect malsain, amaigri, était rejeté. Seuls variaient donc l’époque et la température de l’essai, la provenance des différents lots, et, dans un même lot, le sexe et le poids de l’animal.

Malgré les précautions prises, j’ai obtenu, pour les chronaxies normales servant de point de départ à nos expériences, des chiffres très diftérents. Les chiffres extrêmes sont en millièmes de seconde ; 00,44 pour une grenouille de 35 gr., femelle, examinée le 8 janvier 1925 à une température de 49, et de 06,08 pour une grenouille de 12 gr., femelle, examinée le 15 juillet 1925 à une température de 25. ge

Ïl est intéressant de regarder de plus près ces résultats.

On sait, depuis les travaux de L. LAPIGQUE (144) et de ses élèves, que la chronaxie motrice diminue quand la température s’élève. Cette influence

a été étudiée dans des expériences où l’on plaçait successivement une même

préparation à diverses températures en déterminant les chronaxies correspondantes. On a établi ainsi avec précision la loi de variation de la chronaxie motrice en fonction de la température et calculé le coefficient thermique correspondant. Les conditions de nos expériences sont un peu différentes, puisque nous déterminons, d’après des moyennes d’essais nombreux, la variation de la chronaxie en fonction de la température du laboratoire où les animaux ont été, depuis quelque temps, conservés, et où ont lieu les mesures.

PR oo —,115 — } Voici les valeurs moyennes des chronaxies motrices suivant les températures :

Chronaxies moyennes

Température en millièmes

de secondes a 0,34 12-150 0:23 15-170 HO 1 17-190 | 0,20 19-210 3 | 0,18 21-239 0,17 23-250, : 0,16

Nous voyons donc, conformément aux conclusions de L. LAPICQUE, la chronaxie diminuer à mesure que la température s'élève.

Cependant, si l’on considère chacun des intervalles de température étudiés, nous sommes loin d’y trouver des chiffres voisins, Les valeurs extrêmes trouvées, à température constante, peuvent différer à peu près du simple au double. Il y a donc encore, en dehors de la température, d’autres causes de variations très importantes. Une de ces causes nous est apparue nettement : c’est la variation du poids, c’est-à-dire presque toujours la variation de l’âge de la grenouille. Cette constatation nouvelle résulte nettement de l’examen du tableau suivant.

Variations des chronaxies motrices suivant les poids des grenouilles.

oo

Au-dessous de

Température 10 gr De 10 à 20 gr, De 20 à 30 gr. De 30 à 40 gr. 15170 0,14 0,21 0,22 7€ 0,23 172190 0,16 0,20 0,21 0,22 19-219 7 0,18 0,19 0,20 21-230 0,15 0,16 0,17 0,19 28-250 0,15 0,17 Soit en moyenne ‘0,15 0,18 0,19 0,21

Les grenouilles les plus lourdes ont les chronaxies les plus élevées.

Nous connaissons donc deux causes de variations, très importantes toutes deux, de la chronaxie : d’abord et surtout la température, puis l’âge, si nous admettons qu’en règle générale le poids de nos animaux donne une indication valable sur leur âge.

to À

Nous avons cherché à voir s’il intervenait d’autres facteurs de variation. Les moyennes obtenues pour les animaux mâles sont identiques à celles fournies par les femelles. Le sexe n’a donc pas une grande influence. Nous avons, d’autre part, classé les différentes chronaxies selon l’époque de l'essai. Nous n’avons pas, à températures et à poids égaux, observé de variations systématiques des chronaxies. J

e) Variabilité de la sensibilité des animaux à l’action anesthésique locale. — Il nous reste à voir si la sensibilité des animaux à l’action anesthésique varie, elle aussi, selon les conditions diverses des essais.

Il apparaît nettement que l'influence de la température peut, ici aussi, se faire sentir sur la sensibilité aux anesthésiques.

En janvier 1925, pour égaliser les températures des essais, nous avons, pendant les deux jours précédant ces essais, maintenu à la glacière, sensiblement à 4°, un même lot de grenouilles. Les expériences étaient faites de même à cette température relativement très basse. Nous avons pu constater que dans ces conditions les animaux étaient devenus nettement plus sen sibles, c’est ainsi qu'avec des solutions de chlorhydrate de cocaïne à 0 gr. 30% l’inexcitabilité était atteinte en 20 minutes, qu'avec des solutions à 0 gK.20% cette inexcitabilité survenait une fois en 20 minutes, une autre fois en 30 minutes, et qu’enfin avec une solution à 0 gr. 15 % l’absence de réponse se produisait en moins de cinquante minutes. Il suffit de se reporter au tableau de la page 111 pour voir que dans ces cas typiques les animaux

étaient devenus nettement plus sensibles.

Cependant ces cas, créés expérimentalement, sont tout à fait anormaux. Dans les conditions ordinaires de nos essais, nous ne sommes pas descendu au-dessous d’une température de 12°, ni monté au-dessus de 25°, et nous nous sommes presque toujours tenu entre 140 et 220 les variations de sensibilité, en fonction de la température, sont donc relativement peu perceptibles. Nous avons, par exemple, obtenu les résultats suivants : Pour des solutions de chlorhydrate de cocaïne à 0 gr. 15 %, essayées à la température de 20°, la baisse de chronaxie 4 été en moyenne de 50%, essayées à la température de 14°, la baisse à été de 53 %. Pour des solutions à 0 gr. 22 %, essayées à la température de 220, la baisse a été de 53 %, et à la température de 17° elle a été de 56 %,.

On voit donc que, si, aux températures normales, on retrouve encore l'indication légère d’une sensibilité plus grande pour une température plus basse, cette différence de sensibilité est très peu visible, et se trouve tout à fait de l’ordre des erreurs expérimentales.

Si l’on tient compte du poids des animaux, ou du sexe,on n’observe aucune différence nette de sensibilité. FRomMHERZ (80) a signalé que les grenouilles essayées au moment du frai, aux mois de mai et de juin, sont nettement plus sensibles à l’action anesthésique locale que les animaux recueillis à d’autres époques. De l’examen de nos expériences nous ne pouvons pas tirer une conclusion aussi formelle. Peut-être les animaux essayés aux mois

La

tt

de mai et juin atteignent-ils un peu plus rapidement la baisse finaie de chronaxie ? En tous cas il ne nous apparaît pas que le pourcentage de la baisse soit nettement plus fort, à température égale, pour ces animaux. Quoi qu’il en soit, il ne semble pas que nous ayons à craindre de très grosses variations de sensibilité des animaux, suivant les conditions diverses des expériences. Il semble bien qu’en nous tenant dans les conditions ordinaires du laboratoire, notamment à des températures assez constantes, qu’en utilisant des animaux en bon état, qu’en faisant convenablement la préparation du nerf et l’application anesthésique, qu’en procédant à des mesures soignées mais rapides de la rhéobase et de la chronaxie, il soit facile d’obtenir de bons résultats. Nous avons pourtant voulu chercher quel pourcentage d’erreur comportait l’application de la technique proposée. Nous allons donc exposer maintenant les résultats trouvés dans un certain nombre d'expériences de contrôle.

Ï) Essais de titrage de solutions de cocaïne. Limite d'erreur.

Un certain nombre de solutions de chlorhydrate de cocaïne (liquide de Ringer et pH 6.8), dont j'’ignorais le titre, m’ont été soumises. Après des essais préliminaires permettant de trouver les dilutions nécessaires pour que les baisses de chronaxie soient comprises entre 20 et 60 %, j’effectuais, avec ces dilutions favorables, un certain nombre d’expériences et j’en prenais la moyenne. De cette baisse de chronaxie moyenne, en utilisant la courbe 2 donnée précédemment (page 112, figure 13)et en tenant compte de la dilution, je déduisais facilement la teneur supposée en chlorhydrate de cocaïne.

Voici les résultats obtenus dans ces essais, avec les erreurs absolues et les erreurs relatives.