III - CHIMIE APPLIQUÉE A LA PHARMACOLOGIE

ÉTUDE SUR LES COMBINAISONS DES PHÉNOLS MONOATO- MIQUES AVEC LE MERCURE ET LE CALOMEL ET SUR LEUR EMPLOI EN THÉRAPEUTIQUE séance

du 7 février 1888). —J’ai obtenu des combinaisons du phénol, dunaphtolet del’anthrol avec le mercure et avec le calomel, j’étudie en ce moment leur action thérapeutique et antiseptique.

Une série de ces combinaisons est formée par l’union d’une molécule de mercure-phénol avec une molécule de calomel et quatre molécules d’eau. Ces produits sont désignés sous 'les dénominations de mercure-phénol-calomel, mercure-naphlol-calomel, mercure-anthrol-calomel.

Une autre série de combinaisons résulte de la substitution du radical phényl ou naphtyl à un atome de chlore du sublimé : je donne à ces produits les dénominations de phényl-chlorure-mercurique et naphtyl-chlorure-mercurique.

J’étudie en ce moment les propriétés thérapeutiques de ces composés en injection intra-musculaire pour remplacer le calomel ou l’oxyde jaune dans le traitement de la syphilis par la méthode de Scarenzio ; et à titre d’antiseptiques, notamment pour réaliser l’antisepsie intestinale suivant la méthode de M. Bouchard.

La constitution de ces composés permet d’espérer de bons résultats quant à leur valeur comme antiseptiques. La combinaison du mercure avec les radicaux phénoliques semble, eu effet, d’après mes premières expériences sur les animaux, atténuer notablement la toxicité du métal dont la mise en liberté par suite de réactions secondaires est assez lente pour pouvoir constituer une réserve d’agent antiseptique n’exerçant pas d'action nuisible sur l’économie.

U’autre part, l’affinité de la combinaison mercurielle des phénols pour le calomel ne semble pas être assez énergique pour que ce dernier composé n’ait pas une part assez impor-

tante dans l’action générale. Si l’on a égard à la teneur en calomel et en mercure combiné aux phénols de chacun de ces composés, on voit que la proportion totale de mercure contenue dans chacun est assez considérable pour justifier une activité thérapeutique qui ne peut qu’être heureusement influencée par la présence des radicaux phénoliques qui l’accompagnent.

Le composé C'ff (HÿCi) qui résulte de l’action du phénol sodé sur le chlorure mercurique renferme 64 pour 100 de mercure et l’étude de son action thérapeutique et antiseptique comparée à celle du mercure-phénol-calomel sera des plus intéressantes, car elle permettra de comparer la valeur thérapeutique et antiseptique de quantités égales de mercure dans des poids égaux de composés dans lesquels ce métal est, d’un côté, combiné en totalité à un radical organique, et de l’autre côté, combiné pour la majeure partie à un élément minéral.

Le phényl-chlorure-mercurique et le naphtyl-chlorure-mercurique étant tous deux un peu solubles dans l’éther, cette solution pourrait être avantageusement employée comme antiseptique pour le traitement des abcès froids par injections interstitielles.

(L’expérimentation physiologique pratiquée sur les animaux n’a pas fourni les résultats que je comptais obtenir par l’emploi de ces produits et l’inconstance des résultats obtenus ne permettrait pas de tenter l’emploi thérapeutique de ces composés. Tandis que dans quelques expériences il a été possible d’injecter dans les muscles de la cuisse de chiens des quantités massives de ces combinaisons, dans d’autres cas, au contraire, il s’est produit des accidents qui ont été jusqu’à déterminer la mort. Ces combinaisons paraissent assez peu stables ; et, suivant les conditions, impossibles à préciser, dans lesquelles elles se trouvent dans l’organisme, le mercure paraît agir avec tout son pouvoir irritant et toxique lorsque la combinaison a pu éprouver une décomposition rapide).

RECHERCHES SUR LE MÉCANISME DE L'ACTION THÉRA¬ PEUTIQUE ET DE L'ACTION TOXIQUE DES ACIDES CHRY- SOPHANIQUE ET PYROGALLIQUE. — Pendant la durée de mon séjour à l’hôpital Saint-Louis comme chef du laboratoire de M. le professeur Fournier, j’avais été frappé de l’action intense, parfois même toxique, exercée sur certains sujets par les pommades à l’acide cbrysophanique du commerce (ou plus exactement chrysarobine) et à l’acide pyrogallique. Quelques essais préliminaires me donnèrent à penser que la ohrysarobine, soluble dans l’eau seulement en présence des alcalis et acquérant ainsi la propriété d’absorber de l’oxygène, trouvait dans les liquides alcalins de l’économie, la sueur et le sang par exemple, des milieux favorablesà sa dissolution, et qu’en conséquence, c’est par action réductrice qu’elle doit agir sur les milieux de l’organisme. L’expérimentation parut confirmer cette interprétation ; et Je fus ainsi conduit à étudier le mécanisme de l’action thérapeutique et toxique de la chrysarobine ainsi que celle de l’acide pyrogallique utilisé dans les mêmes conditions.

La guérison du psoriasis par l’emploi de la chrysarobine n’est obtenue qu’au prix d’un érythème plus ou moins intense, érythème qui n’est, eu quelque sorte, que le premier degré de l’action toxique du médicament. A l’action irritante propre de la chrysarobine, action substitutive utilisée pour la. guérison de certaines dermatoses, vient encore se joindre son action générale qui est justiciable, non seulement d’une action réductrice énergique, mais encore de la formation d’une proportion plus ou moins considérable ÿoxyde de carbone, suivant les circonstances, et dont la genèse permet d’interpréter facilement et exactement les accidents toxiques violents que détermine l’absorption des acides chrysophanique et pyrogallique.

C’est grâce à sa très faible et lente solubilité que la chrysarobine ne détermine pas immédiatement l’explosion des graves accidents que l’on peut observer avec l’acide pyrogallique, très soluble dans l’eau. Mais qu’on la place dans

des conditions qui favorisent sa dissolution, alors se déroule rapidement toute une série de symptômes graves, en tous points semblables à ceux que produit l’acide pyrogallique, et aboutissant promptement à la mort.

Les altérations du sang sont particulièrement remarquables, au cours de ces intoxications. On constate facilement la présence de la méthémoglobine, qui apparaît aussi dans l’urine, et l’on peut extraire par la pompe à mercure une petite quantité d’oxyde de carbone.

Les phénomènes d’into.xioation sont extrêmement intenses quand la chrysarobine est introduite, en suspension dans de la glycérine, par voie d’injection intra-veineuse ; ils sont presque foudroyants si l’on emploie l’acide pyrogallique. Aux doses de 2b à 30 milligrammes par kilog de poids vif, la chrysarobine amène la mort chez le chien en un temps qui varie entre deux heures et demie et trois heures. Les premiers symptômes sont ceux d’une violente irritation gastro-intestinale caractérisée par des vomissements alimentaires d'abord, glaireux ensuite, des selles diarrhéiques assez souvent sanguinolentes, avec mictions fréquentes. Puis ces symptômes n’ont bientôt plus qu’une importance secondaire, en présence de l’apparition d’accidents plus graves : dyspnée, troubles cardiaques et circulatoires, angoisse respiratoire, suffocation imminente ; et, comme dernier terme, asphyxie, ainsi que le démontre l’autopsie.Les résultats de l’expérimentation physiologique ont été absolument les mêmes en injectant dans les veines de chiens une solution de chrysarobine dans la soude diluée maintenue soigneusement à l’abri de l’influence de l’air pour éviter son oxydation avant le contact avec le liquide sanguin. C’est donc bien à l’action propre de la chrysarobine introduite dans le torrent circulatoire (ou bien à l’action de même espèce de l’acide pyrogallique) qu’il faut attribuer les phénomènes d’intoxication, ainsi que la production, au sein même du sang et comme produit de la transformation des acides chrysophanique et pyrogallique, de l’oxyde de carbone.

Le mécanisme de l’aclion violemment toxique de l’acide ohrysophanicpe ainsi que de l’acide pyrogallique introduits dans la circulation, me semble donc devoir être attribué à l’action réductrice intense exercée par ces agents au contact du sang ; mais, surtout, à la production concomitante d’oxyde de carbone. D’aiUeurs,ainsi que je m’en suis assuré, de l’oxyde de carbone peut être reconnu, à l’analyse chimique, dans un mélange de sang frais et d’acide chrysopbaniqueou pyrogallique abandonné quelque temps dans un flacon fermé.

L’activité de l’acide pyrogallique, de beaucoup supérieure à celle de la chrysarobine ou acide chrysophanique du commerce, s’explique, non seulement par des différences de propriétés physiques (différence considérable de solubilité), mais encore par ce fait que l’acide pyrogallique est un phénol triatomique, tandis que la chrysarobine est un phénol diatomique. Ils appartiennent à deux séries différentes; le pyrogallol à la série de la benzine, le chrysophanol (1) à la série du méthyl-anthracène ; et, de plus, ce dernier renferme un groupement quinonique. Le chrysophanol peut donc être considéré comme un corps déjà oxydé, et en raison de ses trois oxhydryles phénoliques, le pyrogallol est beaucoup plus avide d’oxygène que le chrysophanol.

D’après ce qui vient d’être exposé, la chrysarobine et l’acide pyrogallique n’agissant probablement surtout que comme agents réducteurs, j’ai essayé de leur substituer d’autres agents de réduction ne présentant pas leur pouvoir toxique. J’ai essayé le protochlorure d’étain et le bisulfite de soude. Les résultats obtenus, suffisants peut-être à confirmer l’exactitude de l’interprétation théorique, ne permettent pas jusqu’ici d’entrevoir l’application de ce traitement à la pratique, par suite de la rapidité avec laquelle ces agents

s’oxydent spontanément au contact de l’air. Avec la chrysarobine et l’acide pyrogallique, l’oxydation est lente, progressive, et subordonnée à l’absorption de l’agent médicamenteux ou à la sécrétion de la sueur, puisqu’il lui faut être au contact d’une solution faiblement alcaline pour exercer son action réductrice. Au contraire, les agents minéraux que j’ai pu essayer sont immédiatement et constamment réducteurs jusqu’à leur entière transformation ; et cette propriété exigerait leur renouvellement presque continu à la surface de la peau. Peut-être aussi l’action irritante locale de la chrysarobine et de l’acide pyrogallique est-elle utile et même nécessaire pour le succès du traitement. De nouveaux essais et des procédés dififérents d’application de ces agents réducteurs permettront peut-être d’arriver à les rendre utilisables pratiquement.

[Les détails des recherches et expériences qui font l’objet de cette note ont été reproduits dans une thèse de doctorat faite sous ma direction par M. Emile Godart, en 1886, au laboratoire de l’hôpital Saint-Louis, et intitulée « De la chrysarobine ou acide chrysophanique du commerce. Contribution à son étude clinique et physiologique. »]