I. - RECHERCHES SUR LES GLANDES A SÉCRÉTION INTERNE

A. — Hypophyse et centres nerveux voisins.

Présentation de sept chiens hypophysectomisés depuis quelques mois. (En collaboration avec M. G. Roussy.) — Société de Biologie, 28 juin 1913, t. LXXIV, p. 1386.

Hypophysectomie et polyurie expérimentales. (En collaboration avec M. G. Roussy.) — Société de Biologie, 29 novembre 1913, t. LXXV, p. -483.

Hypophysectomie et atrophie génitale expérimentales : contribution expérimentale à l’étude du syndi'ome adiposo-génital. (En collaboration avec M. G. Roussy.) — Société.de Neurologie, 4 décembre 1913.

Polyurie expérimentale par lésions de la base du cerveau. La polyurie dite hypophysaire. (En collaboration avec M. G. Roussy.) — Société de Biologie, 20 décembre 1913, t. LXXV, p. 628.

Polyurie et polydipsie par lésions nerveuses; régulation de la teneur en eau de l’organisme. (En collaboration avec M. G. Roussy.) — Société de Biologi% 24 janvier 1914, t. LXXVI, p. 121.

Hypophysectomie et glycosurie. (En collaboration avec M. G. Roussy.) — Société de Biologie, 21 février 1914, t. LXXVI, p. 299.

Hypophysectomie et glycosurie alimentaire. (Encollaboration avecM. G. Roussv.) — Société de Biologie, 28 février 1914.

La glycosurie hypophysaire. (En collaboration avec M. G. Roussy.) — Paris Médical, n° 18, 4 avril 1914. \

Polyurie par lésion de la région opto-pédonculaire de la base du cerveau ; mécanisme régulateur de la teneur en eau de l’organisme. (En collaboration avec M. G. Roussv.) — Société de Biologie, 9 mai 1914, t. LXXVI, p. 173.

Localisation anatomique des lésions de la base du cerveau provoquant la polyurie chez le chien. (En collaboration avec M. G. Roussv.) — Société de Biologie, 30 mai 1914, t. LXXVI, p. 877.

Diabète insipide et polyurie dite hypophysaire; régulation de la teneur en eau de l’organisme. (En collaboration avec M. G. Roussv.) — Presse médicale,

Polyurie expérimentale permanente (diabète insipide). (En collaboration avec M. G. Roussv.) — Société de Biologie, 29 mai 1920, t. LXXXIU, p. 764.

Syndrome adiposo-génital et polyurie expérimentale, (présentation d’animaux). (En collaboration avec M. G. Roossv.) —• Société de Neurologie, 2 décembre 1920.

Diabète insipide expérimental et opothérapie hypophysaire. (En collaboration avec M. G. Roussv.) — Société de Biologie, 18 décembre 1920, t. LXXXIII,

Syndrome adiposo-génital et diabète insipide expérimental; présentation d'un chien. (En collaboration avec M. Roossv.) — Société de Biologie, 9 juillet 1921, t. LXXXV, p. 296.

Depuis bientôt dix ans, j’ai entrepris avec mon collègue et ami, M. G. Roussy, des recherches sur le Fonctionnement de l’hypophyse à l’état normal et à l’état pathologique. Cette étude nécessitant des travaux expérimentaux nombreux et exigeant des examens anatomiques et histologiques multiples de l’hypophyse et Res centres nerveux, nous avons pensé que la collaboration* d’un physiologiste et d’un anatomo - pathologiste pouvait être fructueuse. Ce chapitre, qui nous était apparu comme assez limité, prit une singulière amplitude quand, au cours, de nos recherches, nous vîmes que l’hypophyse, objet initial de notre travail, n’avait pas l’impor-

accordées tout d’abord et que, pour le moins, plusieurs de ces fonctions devaient être attribuées à des centres nerveux de la base du cerveau. Corrélativement, plusieurs syndromes observés en clinique et réalisés expérimentalement, devaient être rattachés à des lésions des centres

Parmi ces phénomènes et syndromes, retenons la polyurie temporaire, le diabèle insipide permanent, la glycosurie, le syndrome adiposogénital, et certaines associations telles que le diabète insipide uni au syndrome adiposo-génital. A ces chapitres viennent s’ajouter ceux de la tolérance aux sucres dés animaux hypophyseclomisés, de l’influence des injections d’extraits hypophysaires sur la polyurie, de la survie des animaux privés d’hypophyse.

Toutes ces recherches interrompues par la guerre et reprises depuis 1919 ont porté sur un nombre considérable d’animaux ; chiens, chats, singes, etc.; elles sont encore en cours et je donnerai seulement les résultats qui me paraissent acquis. Les publications sur l’hypophyse atteignent aujourd’hui plusieurs milliers et il est impossible d’en ébaucher ici la bibliographie. Une partie en est rappelée dans nos publications énumérées ci-dessus. La Société de Neurologie de Paris a mis la question des syndromes hypophysaires au programme de la réunion neurologique annuelle de juin 1922 et le rapport qui a été confié pour la partie expérimentale

détaillé des chapitres que je vais seulement résumer. P

1" Polyurie temporaire dite hypophysaire.

L’ablation de l’hypophyse détermine fréquemment une polyurie passagère débutant dans les vingt-quatre heures qui suivent l’opération et ne dépassant pas quelques jours.

La polyurie, nous l’avons établi,'est primitive; la polydipsie est secondaire à la polyurie. Nos expériences montrent que cette polyurie n’est pas due à l’ablation de l’hypophyse, mais à une lésion légère de la base du cerveau dans la région opto-pédonculaire, lésion qu’il est difficile d’éviter au cours de l’opération. Cependant, si l’hypophysectomie est faite avec une grande précaution sans toucher à la base du cerveau la polyurie peut faire complètement défaut. Par contre, une lésion de la base du cerveau sans atteinte de l’hypophyse détermine une polyurie très importante, parfois formidable, atteignant et dépassant parfois la moitié du poids du corps et de durée plus longue. Enfin, chez un chien privé d’hypophyse par une première opération, si l’on détermine plusieurs jours après cette opération.une piqûre de la base du cerveau, une grande polyurie apparaît immédiatement. L’hypophyse dans ce dernier cas ne saurait donc pas être mise en cause, puisqu’elle a été enlevée préalablement.

Le siège de la lésion qui donne la polyurie est macroscopiquement à la base du cerveau dans la région opto-pédonculaire. Il n’est pas nécessaire que cette lésion soit profonde. Des recherches histologiques encours la localiseront de façon plus précise encore.

La'zonedans laquelle la piqûre est efficace parait faire partie d’un mécanisme régulateur de la teneur en eau de l'organisme. — Les lésions de cette région peuvent donner (peut-être suivant leur étendue) de la polyurie avec polydipsie parallèle sans trouble de la régulation, par conséquent, ou de la polyurie sans polydipsie consécutive, c’est-à-dire avec perturbation du mécanisme régulateur.

Chez de tout jeunes chiens nous n’avons pas réalisé la polyurie par piqûre delà base du cerveau, ce qui indique peut-être que chez eux ce mécanisme régulateur comme d’autres mécanismes n’est pas encore en mesure de fonctionner.

2° Diabète insipide permanent.

La polyurie expérimentale temporaire s’observe très fréquemment après les opérations de la région hypophysaire, mais nos recherches ne se sont pas limitées à l’étude de ce phénomène déjà fort intéressant. Nous avons réalisé une polyurie permanente, un véritable diabèle insipide aussi typique que les cas les plus impressionnants qui ont été décrits

chez l’homme. On se rappelle ces cas stupéfiants de malades urinant 28 et 30 litres par vingt-quatre heures. Or l’un de nos animaux, du poids de 6 kilogrammes, urinait plus de 3 litres par vingt-quatre heures, c'est-à-dire plus de la moitié du poids de son corps en urine.

La durée de ce diabète insipide paraît être fort longue, peut-être la perturbation apportée par l’expérimentation dans la sécrétion urinaire est-elle parfois définitive : l’un de nos chiens opéré il y a plus de deux ans n’a pas cessé d’uriner 3 à 4 litres, et plus, par vingt-quatre heures. C’est donc une véritable maladie, durable, réalisée expérimentalement.

La glycosurie est, en clinique humaine, un phénomène très fréquemment signalé dans les tumeurs de l’hypophyse. Cette glycosurie est durable, parfois fort imporlante atteignant 400, 800, 700 grammes par vingt-quatre heures. Pour l’expliquer deux théories sont en présence l’une fait dépendre la glycosurie de la sécrétion interne de l’hypophyse, l’autre d’une lésion de la base du cerveau. Mêmes théories, mêmes discussions pour l’explication de la glycosurie expérimentale qu’on observe parfois après les opérations sur l’hypophyse et sur la région hypophysaire.

Nos recherches personnelles ont fourni dans une de nos statistiques les résultats suivants : sur un groupe de .43 chiens ayant subi des opérations sur l’hypophyse et sur la région voisine 6 ont présenté de la glycosurie. Elle est apparue rapidement après le traumatisme opératoire, elle a été légère et fugace disparaissant dans les vingt-quatre ou trenlesix heures consécutives à l’opération. Cette glycosurie s’est montrée indépendante de la polyurie.

Le genre d’alimentation prise par les animaux avant l’opération, ne semble pas avoir eu d’influence sur l’apparition de la glycosurie. Quatre fois au moins sur les 6 cas positifs la base du cerveau avait été.lésée.

Dans les 39 cas négatifs il s’agissait de lésions d’ablation partielles ou totales de l'hypophyse, de lésions de la base du cerveau, du tuber, etc.

Chez 9.chats nous avons observé après les opérations sur l’hypophyse, quatre fois sur neuf, de la glycosurie. Elle est donc plus facilement

L’homme serait-il encore plus apte à réaliser de la glycosurie au cours de lésions de l’hypophyse ou des régions voisines?

Un fait qui parait bien démontré par nos expériences c’est que l’ablation totale de l’hypophyse ne suffit pas à déterminer la glycosurie; il ne s’agit donc pas d’une insuffisance hypophysaire. La cause de la glycosurie est plus vraisemblablement une lésion de la base du cerveau : depuis que Cl. Deiisahd a signalé une glycosurie éphémère après la

piqûre du plancher du quatrième ventricule, les physiologistes (Schiff, etc.) ont vu que des lésions variées de l’encéphale étaient également capables de déterminer une glycosurie transitoire. Celle qui s’observe après les opérations sur l’hypophyse doit être de même ordre et sous la dépendance de centres ou peut-être mieux de fibres nerveuses intéressées au cours des interventions.

Nous n’avons pu réaliser jusqu’à présent un diabète sucré permanent alors que nous avons réalisé plusieurs cas de diabète insipide perma-

4° Diabète insipide expérimental et opothérapie hypophysaire.

Il importe de distinguer dans les tentatives opothérapiques celles qui ont été faites aussitôt après une lésion expérimentale dé la base’ du cerveau, de celles qui ont eu lieu au cours d’un diabète insipide expérimental permanent.

Dans le premier cas, trois fois sur trois, l’injection d’extrait hypophysaire non seulement n’a pas abaissé le taux des urines dans les vingtquatre heures suivantes mais l’a laissé monter. Il semble qu’après la réalisation de la lésion de la base du cerveau qui donne la polyurie, il y ait une force presque irrésistible qui provoqué la diurèse.

Dans le deuxième cas, quand le diabète insipide expérimental permanent est réalisé, on se trouve dans des conditions analogues à celles observées en clinique humaine. Alors chez l’animal les extraits hypophysaires employés à de fortes doses comparativement à celles usitées chez l’homme ont une action oligurique, mais inconstante et variable suivant' les cas. L’abaissement est parfois minime, parfois il y a même élévation du taux des urines malgré le traitement. Quand l’abaissement a eie obtenu il n’est pas durable.

Il y a sur la même courbe des urines, des diminutions spontanées indépendantes de toute opothérapie qui sont aussi importantes que celles qui peuvent être attribuées à l’opothérapie.

Ces recherches montrent la possibilité d’une action oligurique des extraits hypophysaires au cours du diabète insipide; mais cette action inconstante et non spécifique ne permet pas de considérer ce diabète insipide comme le résultat d’une insuffisance hypophysaire susceptible d’être régulièrement corrigée par l’opothérapie.

8° Tolérance aux hydrates de carbone des animaux privés d’hypophyse.

Nous avons conclu de nos recherches :

1" Que les différentes interventions sur l’hypophyse : ablations partielles portant sur un ou sur les deux lobes, ou ablation totale ne

modifient pas d’une façon appréciable la tolérance aux hydrates de carbone et les conditions d’apparition de la glycosurie alimentaire;

2“ Que les injections d’extraits concentrés de lobe postérieur, de lobe antérieur ou d’extrait total d’hypophyse ne modifient pas sensiblement chez les animaux opérés la limite de tolérance aux hydrates de carbone.

6" Syndrome adiposo-génital.

Ce syndrome plusieurs fois observé par les cliniciens et par les expérimentateurs est attribué par beaucoup d’auteurs à un trouble d’origine hvpophvsaire.

Nous avons réalisé ce syndrome de façon durable plusieurs fois, soit complet, c’est-à-dire caractérisé par de l’obésité, de l’atrophie génitale, de la perte du sens génésique, etc., soit dissocié, c’est-à-dire caractérisé seulement par une atrophie génitale sans obésité, ou par dé l’obésité sans atrophie génitale. L’obésité est parfois formidable, un animal de 19 kilogrammes passant en trois semaines après l’opération au poids de 26 kilogrammes.

Nous avons noté que chez les animaux qui ont présenté ce syndrome soit complet, soit dissocié, une lésion de la base du cerveau avait élé faite; nous ne l’avons pas observé chez les animaux privés seulement d’hypophyse. Le siège de la lésion cérébrale semble voisin de celui qui donne la polyurie et nous avons vu l’association du diabète insipide et du syndrome adiposo-génital.

Il est à remarquer que toute lésion de la région opto-pêdonculaire ne détermine pas le syndrome adiposo-génital, il doit y avoir une question de localisation en surface et en profondeur et peut-être aussi une ques-

11 ne nous apparaît pas, en tous les cas que le syndrome adiposo-génital soit la conséquence d’une insuffisance hypophysaire, nous pensons qu’il s’agit comme pour le diabète insipide de lésions nerveuses et en présence des dissociations du syndrome adiposo-génital, nous nous sommes demandés si l’adipose et l’atrophie génitale n’étaient pas commandées par des lésions de centres voisins mais non identiques.

Nos recherches établissent le rôle des ceutres nerveux sur la polyurie ainsi que nous l’avons rappelé plus haut; s’il existe des centres tenant la fonction rénale sous leur dépendance il' n’est pas illogique de penser que la tropliicité génitale a aussi ses centres nerveux ; et l’association du diabète insipide et du syndrome adiposo-génital que nous avons pu réaliser s'expliquerait par une lésion commune à des centres voisins.

On sait que le testicule et le rein ont même origine embryologique dans le corps de Wolf, dès lors, quoi d’étonnant que leurs centres dans,le névraxe soient voisins?

précédents dans le rapport que nous donnerons, mon ami M. Roussy et moi à la Réunion neurologique de 1922.

i. — Capsules surrénales.

1° Ablation

Un lapin étant fixé à plat ventre et chloroformé prudemment, on fait une incision médiane de la peau sur la région dorso-lombaire, incision longue d’environ dix centimètres.

On tire ensuite légèrement l’orifice cutané de manière à découvrir l’interstice musculaire latéral. On effondre doucement cet interstice et, en décollant avec précaution les muscles, en les soulevant avec un écarteur, on parvient à découvrir la région vertébrale antérieure et à voir l’une des capsules facilement reconnaissable.

Un aide placé derrière l’opérateur projette dans le champ opératoire la lumière d’une lampe électrique.

Nous avons toujours abordé la capsule gauche la première; elle est plus facile à enlever; on peut arriver, à l’aide d’un passe-fil courbe, à placer nn fil sur son pédicule et à l’enlever en totalité, on peut encore pincer et tordre le pédicule ou, ce qui nous a semblé plus commode, placer sur le pédicule; une petite pince en zinc qu’on met à cheval sur le pédicule, on écrase cette pince et on la laisse en place après ablation de la capsule.

L’emploi de cette petite pince de zinc est surtout précieux pour l’ablation de la capsule droite. Celle-ci est souvent collée littéralement par une longue surface sur la veine cave inférieure et l’ablation complète de la glande est à peu près impossible dans de nombreux cas.

On coupe une petite bande de zinc longue de 3 centimètres environ, large de 2 à 3 millimètres, et on la plie au milieu en forme d’U. La capsule ayant été séparée autant qu’il a été possible de la veine cave avec un instrument mousse, on gljsse cet U de manière à ce qu’il embrasse la surface adhérente de la capsule à la veine et on l’écrase vigoureusement avec une forte pince.

De cette manière, ce qui pourrait rester de tissu capsulaire adhérent à la veine cave est pris dans les mors de la pince de zinc, écrasé violemment et supprimé fonctionnellement. On peut, d’ailleurs, passer sur les bords de la pince de zinc un instrument porté au rouge, de manière à assurer une destruction complète.

La pince de zinc est laissée en place sans qü’il soit besoin d’une autre ligature.

L’inconvénient du procédé est qu’on est exposé à pincer latéralement

Grâce à ces petites pinces de sine, on supprime les ligatures longues et difficiles à faire dans la profondeur, on gagne du temps et on assure une bonne hémostase.

On termine par trois sutures, deux sutures latérales des interstices musculaires et une suture médiane de la peau. Chez le lapin, la peau est très lâche et la même incision cutanée sert pour les deux capsules surrénales, les sutures musculaires et la suture cutanée ne se correspondent pas, ce qui est un avantage.

Le nombre d’heures de survie de la capsulectomie double n’est pas la même pour tous les auteurs.

Par le procédé que nous avons employé, la mon ne se fait guère attendre plus de vingt-quatre à trente-six heures. Le choc opératoire n’est cependant pas très considérable car, après une opération rapide, le lapin, aussitôt après avoir été détaché, court souvent très correctement dans le laboratoire; il n’a donc pas subi un très gros traumatisme.

2' Destruction lente.

Le second procédé que nous avons adopté avait pour but de réaliser One insuffisance surrénale lente, chronique.

En collaboration avec M. Ph. Pagniez, j’ai montré que les acides gras des huiles végétales injectées dans les organes déterminent des lésions curieuses de caséification, de sclérose, elc. Ce sont ces acides gras que nous avons injectés en très petites quantités dans lès capsules surrénales

A la suite, les animaux maigrissent, perdent leurs forces et, suivant l'étendue des lésions, se cacheclisent. Ils peuvent mourir en quelques semaines ou résister.

A l’autopsie, on trouve le tissu surrénal soit détruit en totalité, soit détruit par places avec congestion ou hyperfonctionnement du tissu restant.

Quand il existe des surrénales supplémentaires, elles sont roses au lieu d’être blanches et en étal d’activité supplémentaire.

M. Mulon qui a bien voulu examiner les pièces d’une autopsie, a vu que l’une des capsules était complètement supprimée fonctionnellement et'que l’autre, ainsi que deux capsules supplémentaires ne contenaient plus de lipoïdes en gouttelettes.

Des deux procédés que nous indiquons ici, le premier qui réalise la capsulectomie totale par voie postérieure avait déjà été employé par beaucoup d’auteurs avec des modifications diverses, l'usage des petites pinces à demeure y apporte un perfectionnement; le second qui réalise la destruction lente, se rapproche davantage des processus pathologiques observés

Insuffisance surrénale et Sensibilité aux poisons. Action du mélange adrénaline et strychnine.

De nombreux auteurs ouït noté la diminution de résistance à différents

Nous-mômes avons observé que les lapins privés expérimentalement de leurs capsules surrénales sont plus sensibles aux intoxications par le curare et la strychnine.

Nous nous sommes demandé si cette sensibilité des animaux décapsulés était due à un défaut de neutralisation des poisons par les principes nés dans les glandes surrénales.

Tout d’abord, remarquons qu’il est assez peu vraisemblable qu’il s’agisse d'une action spécifique des produits surrénaux sur les poisons injectés. L’influence d’un assez grand nombre de substances toxiques a été en effet recherchée sur les animaux décapsulés et .ceux-ci se sont montrés, dans la plupart des cas, plus sensibles que les animaux normaux. Cette sensibilité apparaît pour des substances d’action différente, par exemple, dans nos recherches pour le curare, poison paralysant, et pour la strychnine, poison convulsivant.

De plus, si nous comparons les quantités de poisons qui déterminent des accidents chez des animaux décapsulés à celles qui les font apparaître chez les animaux normaux, nous voyons que, malgré une différence très nette dans la résistance de ces derniers, l’écart entre les doses toxiques est peu considérable. C’est ainsi que, la. dose toxique étant de 2 pour l’animal décapsulé, elle sera par exemple de 3 ou 4 pour l’animal normal. Cet écart assez faible est peu en faveur d’une action antitoxique spécifique exercée par les produits surrénaux.

Si cette action spécifique existait, on devrait pouvoir diminuer l’activité des poisons en les mélangeant in vitro à des produits capsulaires ou

comme celles de la strychnine ou du curare injectés dans les veines. L’effet de ces poisons est souvent produit en moins d’.une minute, et, si l’animal n’est pas tué rapidement, l’élimination de ces toxiques se fait promptement.

Dans ces conditions, des variations circulatoires générales, des modifications dans la sécrétion rénale peuvent favoriser l’absorption des toxiques et rendre les accidents plus durables, plus intenses, en retardant leur élimination, changer par conséquent, en l’accentuant, lé tableau symptomatique de l’inloxication.