TÉTANOS

Contribution à l’étude du tétanos. Sérum-thérapie. Prévention et trai- 1895.)

Ce travail a été entrepris en 1891, aussitôt après la publication du célèbre mémoire de MM. Behring et Kilasato sur la présence de l’antiloxine dans le sang des animaux immunisés contre le tétanos. 11 a été poursuivi en 1892 et 1895, à une époque où paraissaient des renseignements contradictoires sur les propriétés thérapeutiques du sérum anlitelaniqiie. lundis que MM. Behring et Kilasato affirmaient que rantiloxinc guérit les animaux atteints de tétanos grave et déjà avancé, M. Vaillard déclarait qu’elle n’empêche pas de mourir les souris cl les cobayes rendus tétaniques. M. Tizonni ne réussissait pas non plus à guérir les animaux d’expérience, mais il publiait toute une série de cas de tétanos humain liailes avec suCces ml moyen du sérum iinliletaniqiic. M. lieiinn. au contraire, échouait dans deux tentatives faites sur l’homme. Il était donc nécessaire, d’entreprendre une élude expérimentale de la sérothérapie du

tétanos chez les animaux, afin d’appliquer le traitement à l’homme dans les meilleures conditions de succès.

Tout d’abord, nous avons étudié les procédés d’immunisation contre le tétanos; nous nous sommes arrêtés à l’emploi de la toxine iodée. L’iode en solution dans Tiodurc de potassium modifie la toxine tétanique de façon qu’elle peut être injectée sans danger aussi bien aux lapins et aux cobayes qu’aux chevaux et aux vaches. La toxine lodee convient très bien pour commencer Timmunisation. Apres quelques injections on constate de l’antitoxine dans le sang. A partir de ce moment on peut donner do la toxine pure, à doses croissantes. En quelques mois, on prépare ainsi des animaux qui fournissent une antitoxine extrêmement active.

Les propriétés de cette antitoxine se manilesient par des faits, faciles à vérifier, et devenus classiques depuis la publication de MM. Behring et Kitasato. Mélangée, dans un verre, avec du poison tétanique, elle rend celui-ci inoffensif. L'antitoxine se combine-t-elle avec la toxine en la saturant comme un acide sature un alcali? ou agit-elle comme une enzyme en dédoublant la toxine en substances inoffensives? Cette question est difficile à résoudre parce que nous n’avons pas d’autre moyen que l’injection aux animaux pour déceler la toxine et l’antitoxine. Dans ce mémoire nous rapportons des expériences où tout se passe comme si l’antitoxine détruisait la toxine, mais elles ne nous donnent aucun éclaircissement sur la réaction qui se produit.

Les animaux, auxquels on injecte de l’antitoxine, supportent ensuite, sans en souffrir, des doses énormes de toxine ; ils ont l’immunité contre le tétanos. On pensait que cette immunité est durable, comme celle des animaux devenus réfractaires par accoutumance du poison tétanique. Il n’en est rien : l’immunité qui suit l’injection du sérum antitétanique est acquise immédiatement, mais elle ne dure pas, elle décroît en même temps que l’antitoxine diminue dans le corps de l’animal, et elle disparaît après quelques jours ou quelques semaines suivant la dose introduite. Elle est

bien différente de l’immunité active, lente ii s’établir, mais persistante, que l’on obtient après l’injection de toxine chauffée ou de toxine iodée.

L’antitoxine est surtout abondante dans le seium sanguin, nou., ne savons pas encore où elle se produit. Des saignées répétées ne l’épuisent pas, elle est donc sans cesse sécrétée dans le corps de l’animal réfractaire. Elle diminue dans le sang qüand on suspend les injections de toxine, mais on en trouve encore chez des animaux qui n’ont pas reçu de toxine depuis plusieurs années.

Cette étude préliminaire de la préparation et des propriétés de l’antitoxine devait précéder celle de la prévention et de la guérison du tétanos chez les animaux.

On peut donner le tétanos,soit en injectant une dose mortelle de toxine, soit en introduisant sous la peau ou dans les muscles du bacille tétanique qui se développe et sécrète la toxine d’une façon continue. Dans le premier cas, la dose do poison est limitée, mais donnée d’un seul coup; dans le second elle est inconnue, mais elle n’est absorbée que pou ii peu, au fur et à mesure de sa production. De ces deux cas d’infection, c'est le second qui se rapproche le plus des conditions dans lesquelles l’homme et les animaux prennent le tétanos.

Préventimi du tétanos. — Lorsqu’on introduit sous la peau d’un animal une dose mortelle de toxine tétanique, les contractures n’apparaissent pas d’emblée, elles ne se montrent qu’après une période d’incubation qui varie suivant la dose, mais qui, chez les souris et les cobayes, n’est pas inférieure à 12-18 heures. Nous dirons que le sérum est donné préventivement s’il est injecté avant l’apparition de tout symptôme tétanique. L’injection préventive de l’antitoxine pourra être faite soit avant celle de la toxine, soitaprès, pendant la période d’incubation.

L’expérience montre que la prévention du tétanos n’est complète que si le sérum antitétanique est introduit 40 minutes au moins avant la toxine. Si l’on injecte simultanément dans une patte postérieure d’un cobaye

de l’antitoxine et dans l’autre patte de la toxine il y aura toujours un tétanos localisé à la patte qui a re(,:u le poison ; les contractures restent limitées à quelques muscles et disparaissent à la longue.

Le tétanos se montrera donc toujours, quand le sérum sera donné après la toxine, pendant la période d’incubation, mais il sera d’autant moins (Uendu que I injection préventive sera pratiquée plus tôt après celle de la toxine. La dose d’antitoxine nécessaire pour empêcher la mort est d’autant plus forte que l’incubation est plus avancée. Après un certain temps, malgré qu’aucun signe de tétanos ne soit encore apparu, la prévention n’est plus possible, même avec de grandes quantités de sérum.

Chez les animaux infectés par le bacille tétanique, introduit dans les tissus, la prévention dépend encore de la quantité de sérum employée et du temps écoulé entre le moment de l’infection et celui de l’intervention. Ils ne meurent pas si le sérum est donné promptement, ils succombent le plus souvent s’il est injecté 12 heures après l’injection, surtout si celle-ci a été pratiquée de façon à donner un tétanos à marche rapide. Les animaux qui sont restés bien portants, grâce à l’antitoxine, peuvent devenir tétaniques au bout de deux ou trois semaines, si l’on n’a pas enlevé le point d’inoculation. En effet, les bacilles tétaniques y restent vivants et, lorsque l’effet préservateur du sérum est passé, les contractures apparaissent et aboutissent à la mort. Dans ces cas, pour avoir une prévention définitive, il faudrait renouveler les injections préventives.

Traitement du tétanos déclaré. — S’il est déjà difficile de prévenir le tétanos, en injectant l’antitoxine peu de temps avant l’apparition des contractures, il sera plus malaisé encore de le guérir quand il est déclaré. Nos expériences ont porté sur les souris, les cobayes, les moutons. Dans une première série, le tétanos était produit par l’introduction sous la peau d’une dose sûrement mortelle de toxine tétanique. Le traitement était commencé aussitôt que l’on remarquait une gêne dans la patte inoculée, et les doses de sérum, injectées d’emblée, étaient suffisantes pour rendre le

«ang animaux forlemcnt anliloxiquc. Cependant, prestpic tons ont succombé comme les témoins.

Lorsque les contractures se montrent, l’empoisonnement des cellules nerveuses est déjà accompli, et si l’antitoxine peut neutraliser le poison circulant, elle ne peut rien contre des lésions déjà faites.

L’homme et les animaux prennent presque toujours le tétanos à la suite d’un traumatisme, surtout lorsqu’un corps étranger est resté dans les tissus. Pour réaliser une infection experimentale semblable à l’infection naturelle nous avons introduit sous la peau ou dans les muscles des animaux de petites échardes de bois chargées de spores tétaniques. Placées dans le tissu sous-cutane ces echardes donnent un tétanos à incubation assez longue et à marche pas trop rapide, de sorte que l’on a plus de temps ]iour faire le traitement. jViicun des animaux traités dans ces conditions n'a guéri. Quelques-uns ne sont morts que plusieurs jours après les témoins; leur maladie paraissait arrêtée, puis elle Il [li¬

ment. L’écharde tétanisante, restée dans le tissu cellulaire, continuait à fournir de la toxine; les bacilles se maintenaient actifs chez ces animaux dont les humeurs contenaient de l’antitoxine. Lorsque cette recrudescence de la maladie se produit, le pouvoir antitoxique du sang est en général diminué, mais il n’a pas disparu, et le sérum de ces animaux, qui succombent au tétanos, est capable de préserver, de cette inaladié, les cobayes auxquels on l’injecte, même à faible dose.

Ce qui ressort de ces expériences, c’est la nécessité d’enlever le foyer tétanigène, pour arrêter la fabrication continue de la toxine, et celle de renouveler les injections de sérum. Malgré tout on échouera souvent, comme le prouve l’exemple de ce mouton inoculé à l’extrémité de la queue, avec une écharde chargée de spores, il prit le tétanos le 12" jour et mourut le 16', malgré qu'on lui ait amputé la queue et injecté 160 centimètres cubes de sérum, dès l’apparition de la maladie.

Quand les échardes tétanisantes sont fichées dans les muscles, le tétanos

évolue rapidement. Nous n’avons pu guenr aucun des animaux ainsi infectes, quelle que fut la ipiantile de sérum injectée dès le début des

Traitement du télanot chez l’homme. — Après avoir multiplié les essais sur les animaux, nous avons entrepris le traitement des hommes tétaniques au moyen de l’antitoxine.

Dans les hôpitaux, il est assez rare de voir les tétaniques dès le début des contractures ; ils viennent se faire soigner quand le Irismus est déjà prononcé, c’est-à-dire à un moment oà l’empoisonnement du système nerveux est accompli. L’antitoxine, qu’on leur injecte, neutralise le poison circulant et celui qui est incessamment produit dans le foyer; elle limite l’empoisonnement, elle est donc toujours utile, mais elle ne peut rien contre l’intoxication realisee. Il ne faut pas compter qu’elle fera réti’océder des lésions déjà faites, la mort est fatale si celles-ci sont étendues et rien ne permet d’en juger lorsqu’on est en présence d'un tétanos au début.

Nous rapportons dans ce travail les observations détaillées de 7 tas de tétanos humain traités par le sérum à haute dose : 5 malades ont succombé, 2 ont guéri. Depuis 1895, nous avons soigne plus de cinijuante cas de tétanos avec l’antitoxine, et nos observations nouvelles ne modilient pas notre conclusion ancienne à savoir, qu’eu présence d’un cas de tétanos déclaré la seule chose utile est l'injection de Tantiloxinc, non pour guérir un empoisonnement accompli, mais pour empêcher iiu’il ne devienne plus grave encore. Dans la majorité des cas, quand les contractures sont pronomées, il est déjà trop tard.

Ces résultats pouvaient être aisément jirévus d’après ce que nous avions observé chez les animaux. Puisque le traitement du tétanos déclaré est si difficile, il finit essayer de prévenir la maladie.

Toute plaie peut servir d’entrée au bacille tétanique, dont les spores sont communes dans la terre et dans les poussières. Mais il est des blessures

ijui «onl plus fréquemment suivies de tétanos : ce sont les blessures par écrasement, par arme à feu, et aussi celles, insignifiantes en apparence, produites par l’introduction dans les tissus d’une épine, d’une écharde de bois, d’un éclat de verre. Pourquoi, dans ces cas, le médecin n’injecterait-il pas préventivement du sérum antitétanique? Si cette pratique se généralisait, assurément bien du sérum serait employé inutilement, puisque le tétanos est relativement ri nent aussi un certain nombre de

blessés lui devraient la vie. Ces injections préventives, que nous recommandions en 1893, sont très employées aujourd’hui. Dans les hôpitaux de Paris, on ne manque pas d’injecter préventivement du sérum à ceux qui ont des plaies souillées de terre, ou à ceux qui ont des corps étrangers introduits dans les tissus. Les résultats sont excellents, et jamais le tétanos n’apparaît chez cenx qui sont ainsi traités préventivement. Les vétérinaires ont fait leur profit de la nouvelle méthode ; ils donnent le sérum antitétanique aux chevaux sur lesquels ils pratiquent certaines opérations, souvent suivies de tétanos, telles que les opérations sur le pied et surtout la castration. IL Socard, qui a beaucoup fait pour répandre celte pratiqne dans la médecine* vétérinaire, a publié des statistiques tout à fait probantes. On ]ieut donc dire aujourd’hui que, si nous ne savons pas guérir le tétanos, nous savons sûrement le prévenir.

Tétanos cérébral et immunité contre le tétanos. En commun avec 11. le IV A. lioiiiiEL. (Congrès de Madrid, 12 avril 1808; Annales de l'Institut Pasteur, 23 avril 1898.)

Le tétanos est un empoisonnement de certaines cellules du système nerveux. La toxine tétanique, injectée sous la peau ou dans le sang, va les atteindre de préférence. 11 existe donc une affinité véritable entre la cellule nerveuse et le poison tétanique. Cette affinité se manifeste in vitro dans rexpérience suivante, inspirée par celle de MM. Wassermann etTakaki.De

la substance cérébrale d’un cobaye est broyée, puis additionnée de toxine tétanique : le mélange, soumis à l’action de la turbine, se sépare en deux couches; au fond du vase, la matière nerveuse, au-dessus, le liquide opalin. Si les proportions de cerveau et de toxine sont bien choisies, on constate que le liquide ne contient presque plus de poison tétanique. Celuici, fixé par le tissu nerveux, s’est déposé en même temps que lui. Il adhère aux débris de substance cérébrale, et peut, de nouveau, être mis en

Celte affinité spéciale des éléments nerveux pour la toxine s’exerce quand on introduit un peu de celle-ci dans la substance même du cerveau d’un lapin. On détermine ainsi une maladie caractéristique, le tétanos cérébral, qui se manifeste par des crises épileptiformes, des troubles moteurs et de la polyurie, qui ne rappellent en rien le tétanos ordinaire.

I/injeclion, dans le cerveau est un moyen d’explorer la sensibilité des cellules nerveuses vis-à-vis des diverses toxines. En mettant à profit celte nouvelle méthode, on peut aussi, et en se servant de poisons qui se fixent sur les cellules nerveuses, explorer les divers territoires de l’encéphale, qui réagiront chacun à leur manière.

La méthode des injections intra-cerebrales nous permet de savoir ce qu’est devenue la sensibilité des cellules nerveuses, chez les animaux immunisés de diverses façons contre le tétanos.

Un animal, qui a reçu du sérum antitétanique, acquiert l’immunité dite passive, et résiste à des doses plusieurs fois mortelles de toxine, mises sous sa peau, dans ses muscles ou dans ses veines. Est-ce parce que ses cellules nerveuses sont devenues insensibles au poison? Pour le savoir, à des lapins auxquels on a donné, vingt-quatre heures auparavant, 10" de sérum antitétanique, injectons un peu de toxine tétanique dans le cerveau. Ils prennent le tétanos cérébral, malgré que leur sang soit antitoxique à un haut degré. L’expérience réussit de même avec la toxine diphtérique chez les lapins qui ont reçu préalablement de l’antitoxine diphtérique.

Le sérum antitoxique injecté à ces animaux n’a donc pas protégé leurs cellules nerveuses. Celles-ci n’ont pas pour l’antitoxine la même affinité que pour la toxine. Aussi l’antitoxine reste-t-elle dans le sang et n’arrivet-elle pas au contact du poison fixé par la substance nerveuse. Le sérum est efficace contre la toxine mise sous la peau, puisque la majeure partie de celle-ci passera par le sang, mais il est impuissant contre le poison déjà arrivé aux éléments nerveux. C’est pourquoi dans le tétanos déclaré il échoue si souvent. Au moment où on l’emploie, une partie de la toxine est fixée sur les cellules nerveuses et hors de l’atteinte de l’antitoxine.

S’il en est ainsi, ce n’est pas dans le sang des tétaniques qu’il faut accumuler l’antitoxine pour les guérir; il faut la mettre dans le centre nerveux, là même où progresse la toxine, et essayer de préserver ainsi les portions vitales de la moelle, avant qu’elles soient atteintes.

Des cobayes ont été rendus tétaniques, soit par l’injection de toxine, soit par l’introduction d’échardes dans les muscles. Lorsque le tétanos était manifeste, on a injecté aux uns de fortes doses de sérum sous la peau : ils ont succombé. Aux autres, on a introduit quelques gouttes du môme sérum dans la substance cérébrale, le tétanos a été arrêté, même quand l’intervention a eu lieu 15 heures après le début de la contracture.

On peut donc dire que quelques gouttes de sérum antitétanique, dans le cerveau, guérissent mieux le tétanos du cobaye, que de grandes quantités, mises sous la peau ou dans le sang. 11 ne suffit pas de donner de l’antitoxine, il faut la mettre au bon endroit.

Il va sans dire que si le tétanos est trop avancé, que si la moelle supérieure est déjà atteinte par le poison, l’injection intra-cérébrale ne sauvera pas les animaux. Il peut même arriver qu’un animal dont le tétanos serait bulbaire dès le début ne guérirait pas mieux par le sérum injecté dans le cerveau que par le sérum injecté sous la peau.

L’injection intra-cérébrale de toxine tétanique nous a permis de rechercher si chez les animaux 'qui ont l’immunité active contre le tétanos les

cellules nerveuses sont encore sensibles au poison. Ces animaux immunisés ont reçu progressivement des doses croissantes de toxine tétanique, de façon à produire une accoutumance. Comme les cellules nerveuses sont celles qui sont sensibles au poison tétanique, il était permis de croire qu’elles se sont accoutumées peu à peu, et que cette accoutumance constitue précisément

L’expérience montra que des lapins, activement immunisés, prenaient le tétanos cérébral. Ces lapins sont capables de supporter, sans malaise, de la toxine à doses massives sous la peau ou dans les veines, capables aussi de fournir une antitoxine active, et cependant leurs cellules nerveuses sont encore sensibles au poison tétanique. Comment admettre, comme le veut M. Ehrlich, que ce soient elles qui préparent l’antitoxine? Il semble plutôt que, pendant tout le cours de l’immunisation, elles n'aient jamais été en contact avec la toxine. L’immunité dans le tétanos ne serait donc point l’accoutumance des cellules nerveuses au poison tétanique.

Ces recherches sur l’immunité acquise devaient nous conduire à l’étude de l’immunité naturelle.

Certains animaux supportent des doses considérables de toxines microbiennes, sans y avoir été graduellement habitués. Ainsi, le rat ne souffre nullement d une dose de poison diphtérique qui tuerait plusieurs lapins; on en a conclu que les cellules du rat sont 'naturellement insensibles à la toxine diphtérique. Cependant, il suffit d’injecter une très, petite quantité de toxine dans le cerveau du rat, pour provoquer chez lui une paralysie diphtérique généralisée et mortelle. Le cerveau du rat est donc sensible au poison diphtérique, et si cet animal ne meurt pas à la suite de l’injection de grandes quantités de toxine dans le tissu sous-cutané, c’est que celle-ci n’arrive pas à l’encéphale. Elle est arrêtée quelque part dans le

Le lapin passe pour être réfractaire à l’action de la morphine ; une injection de 30 centigrammes de chlorhydrate de morphine çst parfaite-

ment supportée par un animal de moins de 2 kilogrammes. L’introduction d’un seul milligramme dans le cerveau cause sûrement la mort. Les ce - Iules nerveuses du lapin ne sont donc pas insensibles à la morphine. Lorsque ce rongeur résiste à l’injection hypodermique d’une grande dose de cet alcaloïde, c’est que celui-ci n’arrive pas aux cellules cérébrales.

La conclusion de tous ces faits est que dans l’immunité acquise comme dans l’immunité naturelle, vis-à-vis de certains poisons du système nerveux, la résistance n’est pas due à une accoutumance ou à une insensibilité naturelle des cellules nerveuses. Les toxines introduites sous la peau et dans le sang ne les atteignent pas, malgré qu’elles aient pour elles une affinité manifeste. Ces poisons sont sans doute retenus par d’autres cellules qui exercent un rôle de protection et fabriquent probablement les antitoxines : peut-être par les cellules phagocytaires que l’on voit, en maintes circonstances, capables de détruire les poisons contenus dans les corps microbiens. Il nous semble que le problème de l’immunité contre les microbes et celui de l’immunité contre les toxines recevront des solutions semblables.