OPIUM. — PHARMACODYNAMIQUE ET THÉRAPEUTIQUE. — ALCALOÏDES

constance do l'effet hypnotique de cet alcaloïde. En revanche, il jouit d'un pouvoir convulsivant assez prononcé, quoiqu'il n'approche point de celui de la papavérine, de la narcotine, ni surtout de la thébaïne.

La narcéine produit un sommeil qui tient à la fois de la nature du sommeil de la morphine et de la codéine. « La narcéine est la substance la plus somnifère de l'opium : à doses égales, avec la narcéine, les animaux sont beaucoup plus profondément endormis qu'avec la codéine; mais ils ne sont pourtant pas abrutis par un sommeil de plomb comme avec la morphine (Cl. Bernard). Béhier, Debout, Delpech, Gubler ont constaté cliniquement sur l'homme la plupart de ces particularités observées chez les animaux.

Mais, outre l'action soporifique, l'opium jouit d'une action excitante, convulsi vante ; ce sont les trois alcaloïdes non narcotiques (thébaïne, papavérine, narcotine) qui possèdent le pouvoir convulsivant, à des. degrés divers.

La thébaïne ou paramorphine le présente au plus haut degré. Magendie, déjà, avait vu que 5 centigrammes de cette substance faisaient mourir l'animal dans une sorte de tétanos rappelant l'intoxication par la strychnine. Cl. Bernard a observé les mêmes faits, confirmés ultérieurement par W. Mùller, par Vulpian et Arzerouni, etc. Aussi Gubler fait-il justement remarquer qu'il serait important de classer les opiums du commerce d'après leur richesse en thébaïne, ce principe étant le plus excitant et le plus dangereux; l'opium français n'en renferme point (Pelletier).

La papavérine, d'après Cl. Bernard, aurait des effets convulsivants presque aussi intenses que la thébaïne; cependant, plus récemment, Leidesdorf et Breslauer lui ont contesté tout pouvoir excitant, et lui ont attribué un rôle franchement hypnotique. Mais ces résultats n'ont pu être obtenus par un autre observateur, K. B. Hofman.

Enfin, la propriété toxique des différents alcaloïdes de l'opium est variable, et n'est exactement en rapport ni avec le degré de pouvoir soporitif, ni avec le pouvoir convulsivant. De sorte que l'on peut tracer, avec Cl. Bernard, le tableau suivant des énergies des principaux alcaloïdes de l'opium.

Dans l'ordre d'activité soporifique, en commençant par le plus puissant, il faut mentionner : 1° la narcéine, 2° la morphine, 3° la codéine; les autres alcaloïdes ne possèdent pas d'action hypnotique. Dans l'ordre d'activité convulsivante : 1° thébaïne, 2° papavérine, 3° narcotine, 4° codéine, 5° morphine, G0 narcéine.

Enfin, l'ordre de puissance toxique est le suivant : 1° thébaïne, 2° codéine, 3° papavérine, 4° narcéine, 5° morphine, 0° narcotine.

« Les recherches les plus récentes ont généralement confirmé ces résultas, au moins en ce qui concerne les animaux. Chez l'homme, les choses v passent différemment. Ainsi, le pouvoir hypnotique de la narcéine, loin d'être supérieur, est, au contraire, quatre ou cinq fois moindre que celui de' la morphine. La codéine, très-active chez les animaux, n'a que peu de valeur dans l'espèce humaine. .Mais, encore une fois, le tableau dressé par

N0i:V. DICT. DE MED. ET CIIIK. XXIV. — il

notre grand physiologiste reste vrai dans son ensemble et dans ses traits essentiels » (Gubler).

Parmi les nouveaux alcaloïdes, nous devons faire mention de la cryptopitie, découverte par T. et II. Smith ; elle est douée de propriétés hypnotiques et excitantes supérieures à celles de la morphine ; à doses élevées elle détermine la mort par le trouble qu'elle apporte à la respiration et à la circulation ; dans ces cas, contrairement aux autres alcaloïdes hypnotiques de l'opium, elle amène la dilatation des pupilles.

Il n'est pas permis de passer sous silence les caractères si intéressants et récemment mis en lumière de l'apomorphine ; mais, comme ces propriétés sont toutes spéciales et qu'elles ne rappellent, pour ainsi dire en rien, ni celles de l'opium ni celles de la morphine, nous croyons bien faire en renvoyant à l'article Vomitifs.

Action physiologique. — Après cette dissociation préalable des principaux éléments constitutifs de l'opium, il nous faut étudier les propriétés de la substance prise en bloc, telle qu'on l'employait exclusivement avant la découverte des alcaloïdes, telle qu'on l'emploie encore couramment aujourd'hui en thérapeutique, soit sous forme d'opium brut, ou d'extrait gommeux, ou d'alcoolats (laudanum). Les quelques notions qui précèdent et qui ont trait aux propriétés essentielles des principaux alcaloïdes, nous serviront à mieux comprendre l'action de l'opium dans son ensemble. Enfin, disons-le par anticipation, sous beaucoup de rapports, les propriétés de la morphine résument, avec plus de puissance et de précision, celles de l'opium, et souvent nous les confondrons dans une exposition commune. En effet, la morphine est de beaucoup le principal alcaloïde de l'opium; elle s'y trouve en proportions bien plus fortes que tous les autres réunis, et à ce titre, comme du reste pour l'action physiologique et thérapeutique, l'histoire de l'opium et celle de la morphine se confondent souvent, quoiqu'il faille cependant se garder de les identifier tout à fait.

L'opium, placé sur la langue, possède une saveur amère, légèrement nauséeuse, vireuse; il en est de même de ses alcaloïdes. Ceux qui sont surtout hypnotiques ne donnent qu'une simple sensation d'amertume ; les convulsivants et les toxiques sont en même temps acres et styptiques (Gubler).

Appliqué sur la peau dénudée, sur la conjonctive, l'opium, ainsi que la morphine, détermine d'abord une irritation plus ou moins vive, une sensation de brûlure qui, au bout d'un certain temps, fait place à de l'engourdissement et de Tanesthésie.

Pris à l'intérieur à faible dose (1 à 2 centigrammes d'extrait), on constate une légère accélération du pouls, une sensation de bien-être et d'alacrité, une plénitude des activités intellectuelles et somatiques.

A doses plus fortes (5 à 15 centigrammes), les effets sont autres : le pouls est plein et fréquent, la peau chaude, la bouche et la gorge sèches ; il y a de la soif, de la lourdeur de tête, une certaine difficulté et une certaine confusion dans les actes intellectuels; bientôt vient le sommeil, presque toujours accompagné de rêves. Pendant la période de sommeil, le pouls, de plein et accéléré, devient petit et se ralentit.

OPIUM. — ACTION PIIYSIOI.Of.IQUE. 643

A doses toxiques, on arrive au tableau émouvant du morphinismc aigu : vertiges, bourdonnements d'oreilles, rougeur de la face, constriction des pupilles, tels sont les phénomènes du début; bientôt le malade tombe sans connaissance, inerte, insensible aux excitations; la respiration est stertoreuse, le visage d'une pâleur mortelle, les pupilles contractées. La mort arrive par les progrès de l'asphyxie et du coma, ou bien le sujet est enlevé par une sorte de collapsus, avec refroidissement rapide, sueurs froides, petitesse et fréquence extrême du pouls. Dans les cas plus heureux, le coma se dissipe graduellement, et l'individu reprend connaissance après un lourd sommeil de douze à vingt-quatre heures. Au réveil, l'abattement, la prostration musculaire, les nausées, la lourdeur des idées persistent pendant un temps variable, en même temps qu'un état saburral avec dégoût pour les aliments.

Les vomissements sont un symptôme fréquent, quoique non constant, de l'empoisonnement par l'opium; ces vomissements, quand ils se produisent au début, ont parfois un effet salutaire, en rejetant au dehors les portions du poison qui n'ont pas encore subi l'absorption dans l'estomac.

Parfois, dans l'intoxication aiguë chez l'homme, les phénomènes d'excitation cérébrale précédant la somnolence et le coma sont beaucoup plus accusés ; il y a du délire, des hallucinations, des convulsions comme tétaniques, qui peuvent donner le change sur la nature de l'empoisonnement.

Les phénomènes d'excitation et les convulsions semblent, du reste, plus fréquents chez les animaux que chez l'homme. Dans presque toutes les expériences de Cl. Bernard, les animaux (chiens, lapins, pigeons) succombaient en présentant des convulsions violentes et une raideur tétanique.

La toxicité de l'opium n'est pas tant le fait de la morphine qu'il contient que celui des principes toxiques et convulsivants, de la thébaïne notamment. « On peut déterminer la dose d'opium qui est toxique pour un animal ; et si Ton donne ensuite à un animal semblable une dose égale de morphine, de codéine ou de narcéine, on constate que cette dose ne le tue pas, bien qu'on opère ici avec des substances pures, tandis que l'opium contient beaucoup d'impuretés tout à fait inertes » (Cl. Bernard). Un pigeon résiste fort bien à l'injection sous la peau d'un décigramme de chlorhydrate de morphine; si on lui injecte un décigramme d'extrait gommeux d'opium, il meurt avec des convulsions en moins de dix minutes (Cl. Bernard).

Ces données établies, et avant de passer à l'étude du morphinisme chronique, cherchons à nous rendre compte de l'action ou mieux des actions intimes qu'exerce l'opium, ou plutôt (car c'est ainsi que se pose le problème physiologique pour toutes les substances toxiques ou médicamenteuses), voyons comment et sur quels éléments l'opium agit.

Action sur le système nerveux. — Le premier et principal effet de l'opium porte évidemment sur le système nerveux, dont l'opium augmente d'abord, mais diminue bientôt l'excitabilité. .1. Millier, de Humboldt, Brodie, W'ilson Philip ont fait un grand nombre d'expériences consistant dans l'application directe d'extrait d'opium sur des nerfs, des muscles, le cœur, la

moelle, etc., mis à nu; et, après une légère excitation, ils ont constaté un affaiblissement et finalement l'abolition des propriétés de ces organes. Cesexpériences un peu primitives soulèvent des critiques sur lesquelles il est inutile d'insister. Arrivons aux expériences modernes et plus rigoureuses.

L'action de la morphine (et de l'opium), ainsi que le fait observer Cl. Bernard, diffère tout à fait de l'anesthésie chloroformique, par exemple; elle produit la stupéfaction de l'animal, sans toutefois supprimer sa sensibilité. L'animal est engourdi, mais ni insensible, ni paralysé; il ne réagit qu'aux douleurs très-fortes, et encore ne se réveille-t-il bien qu'après plusieurs sollicitations. La sensibilité n'est donc point complètement supprimée, comme par le chloroforme. Il y a mieux, la morphine ou l'opium déterminent chez les animaux une sorte d'exagération particulière de l'excitabilité sur laquelle Claude Bernard insiste avec soin :

« Cette sensibilité spéciale se manifeste lorsqu'on frappe sur la planche où repose l'animal, ou lorsqu'un bruit un peu intense a lieu non loin de lui. On le voit aussitôt tressaillir dans tous ses membres et faire un soubresaut plus ou moins étendu, ou même se sauver les yeux hagards... Lé battement des mains, l'ouverture subite d'un robinet coulant dans un vase plein d'eau sont des bruits éminemment propres à mettre en jeu cette sensibilité spéciale de l'animal morphine... Vous avez vu, à la fin de la dernière leçon, un chien, profondément endormi par la morphine, être réveillé en sursaut par des applaudissements et se sauver dans l'amphithéâtre, d'un air effaré et stupide. »

Witkowski, plus récemment, est arrivé aux mêmes résultats, et ainsi que Cl. Bernard il a constaté que la morphine, en même temps quelle diminue la sensibilité, augmente l'excitabilité de la moelle. Cette excitabilité réflexe, en revanche, s'épuise plus rapidement qu'à l'état normal.

Ce n'est que dans la période soporeuse complète que cette excitabilité elle-même disparaît, pour reparaître quand l'animal reviemVà lui. Ce sont les phénomènes intellectuels qui sont les premiers atteints et qui sont aussi les derniers à être récupérés.

C'est donc sur le cerveau que la morphine agit d'une manière élective,, et dont elle modifie l'action « non-seulement comme manifestation intellectuelle, mais encore comme influence modératrice sur le reste du système nerveux, et c'est sans doute ainsi qu'il faut expliquer l'excitabilité nerveuse qui se produit toujours en même temps que l'action soporifique quand on administre la morphine » (Cl. Bernard). Les nerfs sensilifs, tout en demeurant excitables, le sorrt avec plus de lenteur et de difficulté ; quant aux nerfs moteurs et aux nerfs glandulaires, leur excitabilité est conservée, quoiqu'elle semble également ralentie. Disons toutefois que Witkowski n'a pu constater aucune modification de l'excitabilité des nerfs périphériques, tant moteurs que sénsitifs, sous l'influence de la morphine.

Ceci nous amène, après avoir constaté le caractère du morphinisme aigu, à étudier le mode de son action sur les centres nerveux et surtout sur lé cerveau, et à aborder à notre tour la fameuse interprétation de la vertu dormitive de l'opium.

Toutes les difficultés et toutes les discussions que soulève le sommeil naturel se retrouvent pour le sommeil provoqué, soit par le chloroforme, soit par l'opium. On sait que c'est surtout par des modifications circulatoires que Ton a cherché à interpréter le phénomène du sommeil et, depuis les expériences de Durhani et de W. llammond, on admet généralement que le sommeil s'accompagne d'anémie encéphalique et est déterminé par elle. Cependant l'opinion inverse, attribuant le sommeil à une hyperhémie encéphalique ne laisse pas que de garder des défenseurs (Gubler, Langlet). Sans entrer dans cette délicate querelle, non encore résolue (roy. art. Sommeil), nous pensons que de part et d'autre on a attribué aux phénomènes de vascularisation cérébrale, envisagés comme cause du sommeil, une signification exagérée; et l'opinion de Yulpian nous semble lapins probable. D'après ce physiologiste, la cause du sommeil ne résulterait, pas de telle ou telle modification primitive apportée à la quantité du sang circulant dans le cerveau; elle tiendrait à une modification particulière éprouvée <( par les éléments anatomiques eux-mêmes, ceux, par^exemple, de la substance grise de certaines parties de l'encéphale, chez les animaux supérieurs, qui s'engourdissent, pour ainsi dire, et cela primitivement, d'une façon indépendante. Les modifications vasculaires, cardiaques, etc., ne sont qu'accessoires, adjuvantes, qu'elles soient d'ailleurs concomitantes ou consécutives ». C'est donc sur les éléments anatomiques eux-mêmes, sur les cellules nerveuses encéphaliques, que les substances hypnagogues portent probablement leur action et qu'elles agissent primitivement, quitte ensuite à influencer, dans telle ou telle direction, la circulation de l'organe.

Les récentes recherches tendent de plus en plus à confirmer cette manière de voir et à établir que le sommeil n'est pas purement le résultat des modifications liyperhémiques ou anémiques de la circulation cérébrale. Durham et Ileynsius avaient depuis longtemps déjà émis l'hypothèse que le travail des cellules cérébrales produisait, de même que le travail musculaire, des substances à réaction acide, substances entravant le fonctionnement de ces cellules et amenant ainsi le sommeil. Cette idée a été corroborée récemment d'une façon importante par Preyer.

Cet observateur a constaté qu'à la suite de l'injection sous-cutanée ou de l'ingestion d'une certaine quantité de laclale de soude, on provoque chez les animaux de la lassitude et de la somnolence qui ne tardent pas à aboutir à un véritable sommeil, à tous égards semblable au sommeil naturel. Le même efl'et s'observe chez l'homme après l'usage de lait caillé (riche en acide lactique) ou de solutions riches en sucre et se transformant en partie, dans l'estomac, en acide lactique. Preyer compare ces substances à celles que produit le travail musculaire (acide sarcolactique) et les désigne sous le nom significatif de substances engendrant la fatigue (Ermiidungsproducte). Il y a longtemps du reste, qu'en pratique, l'on connaissait et l'on utilisait l'action sédative du petit-lait ou du lait caillé. Il est «loinpossible que le sommeil naturel résulte d'une action analogue exercée par des lactates ou des corps voisins sur la substance cérébrale.

Dans la pensée de Preyer, l'acide lactique provoquerait le sommeil, non pas par son action directe sur les éléments du cerveau, mais par son avidité pour l'oxygène et en s'emparant, dans l'intimité du cerveau, d'une certaine quantité de ce gaz destinée, à l'état normal, à se combiner avec les cellules;' cérébrales et à en activer l'excitabilité.

L'opium, l'éther, les divers agents hypnotiques se comportent-ils de la même façon ? c'est ce qu'il est bien difficile de déterminer. Mentionnons cependant, à ce sujet, les recherches intéressantes et toutes récentes de Binz. Il enlève rapidement, sur des mammifères qui viennent d'être sacrifiés, des parcelles de la substance grise des circonvolutions; il en place des fragments les uns dans de l'eau légèrement additionnée de chlorure de sodium, les autres dans une solution de 0?r,2 0/0 de sulfate de morphine. La préparation placée dans le premier liquide et examinée au microscope, révèle l'aspect normal des cellules cérébrales, à protoplasma clair, à peine troublé, au milieu d'une substance intercellulaire transparente, finement granulée. Dans la solution de morphine, au contraire, les éléments ganglionnaires ainsi que la substance interposée prennent un aspect trouble, foncé, fortement granuleux. Une solution d'atropine (qui n'est pas un agent hypnotique) ne détermine pas ces modifications, non plus que la caféine, le camphre, etc. L'éther et le chloroforme, au contraire, employés sous forme de vapeur dans la chambre humide, amèneraient dans les éléments nerveux, des modifications analogues à celles que produit la morphine.

Pour Binz donc, les substances hypnotiques agiraient directement sur les éléments nerveux des circonvolutions en y déterminant des modifications histo-chimiques appréciables au microscope. Quant à l'anémie cérébrale, il estime que, loin d'être la cause du sommeil, elle en est un résultat, et qu'elle dérive du repos de l'organe au même titre que l'anémie d'une glande résulte de son défaut de fonctionnement. Toutes ces explications et expériences nous devions les relater comme constituant les points de vue récents fournis par la science expérimentale, mais nous nous abstiendrons de toute conclusion prématurée.

Action sur la pupille. — L'action de la morphine sur la pupille doit être mentionnée avec détail, à cause de l'importance peut-être exagérée qu'on va attachée. L'un des effets les plus fréquents de l'empoisonnement morphine, chez l'homme, est la contraction de la pupille. Cependant, la morphine instillée à la surface de la conjonctive ne provoque pas de myosis appréciable; elle n'agit donc pas directement sur la pupille, à la façon de l'atropine, de la muscarine ou de la calabarine (Witkowski). II résulte en outre des observations recueillies sur l'homme, aussi bien que des expériences sur les animaux, que le rétrécissement pupillaire ne se produit pas chez tous les individus, ni dans toutes les espèces, ni au même stade de l'intoxication. Cl. Bernard," est porté à croire que le myosis morphinique est surtout le résultat du rétrécissement pupillaire que l'on constate toujours dans le sommeil et qui marche de front avec le strabisme interne également constant dans cet état; si, par une forte excitation, on vient à

réveiller dos chiens endormis par la morphine, la pupille se dilate en même temps que les paupières s'ouvrent et que le strabisme interne s'efface.

Action sur la circulation, la respiration. — L'opium et la morphine, selon Cl. Bernard, agissent sur l'appareil vaso-moteur et provoquent la dilatation des petits vaisseaux, d'où la rougeur de la face, de la pommette, celle dos conjonctives, qui se produit en même temps que le rétrécissement pupillaire; seulement, réminent physiologiste ne se prononce pas sur la question de savoir s'il s'agit là d'une action vaso-paralysante ou vaso-dilatatrice. Gubler enseigne également que l'opium diminue la tonicité du système capillaire, d'où l'augmentation de la calorilication, le peu de tension et l'accélération du pouls. Vulpian cependant est arrivé à des résultats moins positifs : « Rien, dit-il, ne démontre d'une façon bien nette que l'opium fasse dilater les vaisseaux... L'examen des muqueuses accessibles à la vue, chez les animaux narcotisés à l'aide de cette substance, n'y révèle pas une rougeur bien nette; il en est de même de la membrane muqueuse de la bouche, chez l'homme, dans les cas d'absorption volontaire ou involontaire de doses toxiques. »

D'après les recherches expérimentales de Gschleiden, la morphine agirait d'abord en excitant, puis finalement en paralysant les centres vasomoteurs. L'action du poison sur le cœur est analogue et consiste, après une légère et transitoire accélération des battements, en un ralentissement notable et progressif de ces derniers. D'après Gschleiden, le ralentissement des mouvements du cœur serait le résultat de l'excitation du nerf vague, car il ferait défaut, lorsqu'on a pratiqué préalablement la section des deux pneumogastriques.

La tension artérielle, légèrement augmentée au début de l'intoxication, diminue ensuite, ce qui tient sans doute à la paralysie vaso-motrice et aussi à l'affaiblissement de l'action du cœur (Bord ier, Martin, d'après des tracés sphygmographiques, Witkowski).

La respiration, après une accélération transitoire, est notablement ralentie sous l'influence de l'opium, par suite de l'action exercée par le poison sur le bulbe; ce ralentissement de la respiration peut aller jusqu'à la suspension totale, jusqu'à l'apnée et entraîner l'asphyxie.

Laborde, Calvet et Ficuzal ont pratiqué l'examen ophthalmologique chez des chiens soumis à la narcose morphinée ; ils ont constaté une pâleur prononcée de la papille, une véritable anémie des parties profondes de l'œil, avec légère congestion veineuse.

Action sur V appareil digestif. — L'opium produit une diminution remarquable des sécrétions des parties supérieures du tube digestif, d'où la sécheresse de la bouche, du pharynx, la difficulté de la déglutition, la soif vive. Cette sécheresse des muqueuses, selon la remarque de Vulpian, pourrait même faire songera une action vaso-constrictive du médicament, s'il n'était plus rationnel de voir dans cette diminution des sécrétions une action directe de l'opium sur les nerfs sécréteurs eux-mêmes. En même temps que les sécrétions digestives sont amoindries, l'appétit est aboli; il existe, mené' en dehors delà nausée, du dégoût pour l'alimentation : la digestion

stomacale est notablement ralentie, ainsi, du reste, que la fonction de défécation; la constipation est, pour ainsi dire, la règle, et résulte de la double action du médicament sur les sécrétions intestinales, d'une part, que l'opium tarit, et sur la péristaltique intestinale, de l'autre, qu'il assoupit.

Cependant, d'après 0. Nasse, la morpbine, loin de ralentir les mouvements du tube digestif, en augmenterait au contraire l'excitabilité, et c'est par une manière de spasme qu'il cherche à expliquer la constipation qu'elle détermine?

Pour peu que la dose absorbée soit forte, l'opium détermine des nausées et des vomissements, surtout quand l'absorption s'effectue brusquement, comme à la suite des injections hypodermiques; les femmes y sont plus exposées que les hommes (Trousseau et Pidoux).

Action sur les sécrétions. — Vers la peau, l'opium détermine un effort vasculaire et sécrétoire manifeste, se traduisant par de la rougeur, l'élévation de la température périphérique et des sueurs profuses. Ces sueurs s'accompagnent fréquemment de démangeaisons vives, et parfois d'éruptions rappelant la roséole, la scarlatine, l'urticaire ou l'eczéma. Il est permis d'y voir l'effet de l'irritation directe déterminée par l'élimination du médicament par les glandes cutanées.

La sécrétion urinaire subit une diminution proportionnelle à l'abondance des sueurs; assez souvent, il s'y joint des difficultés à l'excrétion de l'urine, pouvant aller jusqu'à nécessiter le cathétérisme. Si les sueurs sont habituellement plus abondantes chez les femmes, en revanche, chez elles, les accidents urinaires sont exceptionnels. La peau chez les femmes, l'appareil urinaire chez les hommes, sont donc plus particulièrement influencés. Dans les cas, rares du reste, où la diaphorèse fait défaut, on peut constater une véritable diurèse (Trousseau et Pidoux).

L'influence exercée par la morphine sur la fonction gly eugénique mérite d'être mentionnée. Depuis longtemps, Cl. Bernard a constaté que l'intoxication par la morphine détermine un diabète passager, et le fait a été vérifié par Coze (de Strasbourg), récemment par Levinstein, par Quincke et surtout par Eckhard. Il résulte des recherches de ce dernier observateur que, chez le lapin, l'injection de 3 à 6 centigrammes de sulfate de morphine dans la veine jugulaire détermine constamment, au bout d'une à deux heures, de la glycosurie avec plus ou moins de polyurie, d'une durée de plusieurs heures. Eckhard pense qu'il s'agit là d'un phénomène d'excitation exercée par le cerveau sur le foie par l'intermédiaire de la moelle et des nerfs splanchniques. Cl. Bernard envisage autrement le mécanisme de la glycosurie morphinique; d'après l'illustre physiologiste, l'opium n'agirait qu'indirectement dans la production de la glycosurie, en ralentissant la respiration et les oxydations organiques et en permettant ainsi l'accumulation, dans le sang artériel, d'une quantité de sucre suffisante pour déterminer le diabète. Pour lui, c'est là un exemple et comme le type du diabète par défaut de combustion du sucre (communication orale).

A ïautopsie des animaux ou des individus ayant succombé à l'empoi-

Bonnement par l'opium, les lésions que l'on eonstate sont peu significatives; elles consistent en une légère hyperhémiede l'estomac et de l'intestin, quand le poison a été absorbe par la voie digestive; le cœur est flasque, distendu par du sang noir, non coagulé, de couleur foncée. Le cerveau et ses enveloppes sont congestionnés, parfois le siège d'extra vasations etd'hémorrhagies (Tardieu). Il est possible, dans certains cas, de retrouver chimiquemont la présence de l'opium et de ses alcaloïdes dans le sang et dans l'urine.

L'action de l'opium présente dos variétés importantes, et que le médecin doit bien connaître, suivant l'âge des sujets, leur degré d'accoutumance, etc. Les jeunes sujets, et surtout les petits enfants, sont extrêmement sensibles à l'action du suc de pavot, et Trousseau cite des cas où quelques gouttes de laudanum administrées à des nourrissons ont entraîné une terminaison funeste. Les vieillards aussi supportent mal l'opium, et ce fait est à mentionner, vu leur tolérance au contraire plus grande à l'égard de bon nombre d'autres médicaments. Il est probable que dans ce cas, il s'agit, non pas d'une impressionnabilité exagérée de l'économie pour l'opium, mais plutôt d'un trouble apporté à l'élimination du poison, par suite des altérations de l'appareil rénal, si fréquentes à cet âge.

Dans les grandes souffrances, dans les douleurs intenses, dans la colique hépatique ou néphrétique, par exemple, l'individu supporte, sans inconvénients et sans accoutumance préalable, des doses qui, à l'état normal, provoqueraient chez lui, à coup sûr, des accidents. Il en est de même de la rage (Magendie), du tétanos et chez certains aliénés (Aug. Voisin), toutes conditions dans lesquelles le système nerveux, pathologiquement modifié, présente des résistances et des tolérances particulières.

La tolérance pour l'opium varie singulièrement, non-seulement selon l'âge, l'accoutumance, le mode d'introduction, etc., mais encore selon les individus. C'est ce qui ressort surtout de l'étude des cas d'empoisonnement par l'opium ou par la morphine. D'après Taylor, la dose minima d'opium ayant déterminé la mort d'un adulte est de 0°r,12 d'extrait d'opium, soit Or/25 d'opium brut ; la dose de 1 centigramme de morphine, injectée sur la peau, peut déjà déterminer des accidents graves.

Christison relate le fait d'un homme qui ayant pris 0,02 d'opium tomba dans le sopor, et Donyan a publié un cas d'intoxication grave à la suite de l'administration, par la voie endermique, de 0ar,002 de morphine !

En revanche, en dehors même du fait de l'accoutumance, il faut signaler des exemples de résistance remarquable à l'action de l'opium. Il existe des cas de guérison, après l'ingestion de 120 à 150 grammes de teinture d'opium (Taylor). Barc a vu guérir un homme qui absorba 40 grammes de teinture d'opium, sans vomir.

D'après Gubler, la différence des races ferait aussi varier les effets de l'opium ; c'est ainsi que, chez la race jaune, il produirait volontiers de la fureur avec tendance au meurtre.

.Mais ce avec quoi il faut surtout compter quand on manie l'opium ou ses dérivés, c'est V accoutumance. A cet égard, on cite des faits de tolérance qui tiennent du prodige : Gubler a «connu un pharmacien militaire qui

avalait 4 grammes au moins d'extrait gommeux d'opium à la fois », et, à ce propos, il rappelle le fameux malade de Trousseau qui était arrivé à prendre la ration quotidienne de 750 grammes de laudanum de Svdenliam ! Hérard nous a communiqué le cas d'un malade auquel il injectait sous la peau jusqu'à 3 grammes de chlorhydrate de morphine, sans amener de phénomènes d'intoxication.

Ceci nous amène à une étude que nous n'avons pas ahordée jusqu'ici, celle des modifications qu'éprouve l'économie à la suite de l'administration de doses longtemps continues et progressives d'opium, à l'étude du morphinisme chronique, en un mot.

Morphinisme chronique. — Opiophagie. — L'usage prolongé de l'opium produit une sorte d'imprégnation de l'économie par le poison, une intoxication lente dont les effets s'accusent surtout chez les mangeurs ou chez les fumeurs d'opium. On sait que dans beaucoup de contrées de l'Orient, en Chine, dans l'Inde, dans la Perse, en Turquie, l'opium est d'un usage aussi répandu que l'est le tabac parmi nous. L'opiophagie, du reste, paraît même gagner l'Occident, surtout l'Angleterre, où elle tendrait de plus en plus à se répandre parmi la population ouvrière des comtés de Lincoln et de Norfolk (Hawkins).

Enfin, par l'extension qu'a prise la pratique des injections hypodermiques, le morphinisme chronique gagne tous les jours du terrain, soit que les sujets, une fois l'habitude de l'opium ainsi contractée, ne parviennent plus à s'en défaire, même après que la cause qui a fait instituer ia médication a cessé d'exister; soit que cette cause elle-même, par sa persistance, nécessite la continuation et l'accroissement graduel des doses du médicament. Cela est si vrai que dans la marche aussi bien que dans la symptomatologïe du cancer utérin, par exemple, ou de la tuberculose, ou du cancer de l'estomac, le clinicien doit faire la part et de la cachexie propre à l'affection, et du marasme que le traitement morphine prolongé auquel l'on a recours dans ces cas entraîne inévitablement à sa suite.

Sous le nom de morphinomanie ou manie morphinique, Levinstein a récemment étudié l'abus déplorable que bon nombre d'individus font de:» injections hypodermiques de morphine et qui, outre la cachexie, entraîne des troubles psychiques plus ou moins graves qui peuvent aller jusqu'à l'aliénation mentale. Cette intoxication produit chez ceux qui s'y livrent des sensations agréables, analogues à celles que développe l'alcool. La comparaison que Levinstein établit entre le morphinisme chronique et l'alcoolisme est aussi juste que frappante; et l'opiophage, ainsi que le buveur ne tarde pas à tomber dans une apathie profonde, dont il ne peut sortir momentanément que par l'absorption de nouvelles doses du poison. Il est aussi rapidement conduit à une perversion totale des facultés intellectuelles et affectives, conduisant à un véritable état maniaque souvent caractérisé par la prédominance des idées de suicide.

L'intoxication chronique par l'opium ou ses dérivés se traduit par des signes frappants et terribles : les individus deviennent d'une maigreur affreuse ; ils sont pâles, sans force musculaire, sans appétit, sans énergie,

La constipation est la règle ; parfois elle alterne avec des diarrhées dysentériformes. Les facultés intellectuelles s'éteignent en même temps que l< s forces physiques: la mémoire, le jugement, la volonté fléchissent; assez fréquemment surviennent des paralysies et l'individu succombe avant l'âge, enlevé soit par une complication cérébrale, soit par une maladie intercurrente dont son organisme délabré est incapable de faire les frais.

On voit que le caractère essentiel de l'empoisonnement chronique par l'opium, c'est le trouble apporté à la nutrition générale et l'amaigrissement progressif de l'individu: amaigrissement qui résulte d'une double cause : d'abord des troubles digestifs qu'entraîne l'intoxication , et en outre et surtout de la diminution qu'éprouve la sensibilité dans tous ses modes, d'où la paresse de l'appétit et la perte, pour ainsi dire totale, de la sensation de la faim. On a souvent écrit, depuis Bocker, que l'opium avait pour résultat de diminuer les combustions intra-organiques et que, par conséquent, il entrait dans la classe des médicaments dits d'épargne. Cette action restrictive exercée sur les actes de la nutrition intime est incontestable; mais elle n'est pas directe, elle ne résulte pas d'une influence immédiate du poison sur les éléments histologiques. Si les déperditions sont diminuées, si la chaleur dégagée, la quantité d'acide carbonique et durée éliminée diminuent dans le morphinisme, cela tient à l'engourdissement qu'il entraîne à sa suite, à la diminution de l'activité musculaire, sécrétante, etc. En effet, quand l'opium, au lieu de produire le sommeil, détermine chez les animaux des convulsions et de l'agitation, la production d'acide carbonique et d'urée, loin de s'abaisser, augmente (J. Bauer et V. Bœck).

Laborde et Calvet ont institué des expériences sur les animaux (chiens) auxquels ils injectaient des doses quotidiennes et croissantes de morphine pendant plusieurs semaines ; ils déterminèrent ainsi un amaigrissement excessif, de l'anorexie, une torpeur habituelle, une tendance au refroidissement, en un mot un ensemble de symptômes rappelant tout à fait le morphinisme chez l'homme.

La similitude que nous avons signalée plus haut entre l'alcoolisme et le morphinisme chronique se retrouve dans toute sa rigueur quand on essaye d'enrayer le mal et que Ton cherche à soustraire les opiophages à leur funeste habitude. Quand on prive brusquement un tel sujet du poison qui lui est devenu indispensable, il tombe dans un état des plus inquiétants. Il pâlit, devient blême et se sent tout à coup pris d'une étrange faiblesse is cause appréciable. Bientôt se manifestent de L'angoisse précordiale, de la tendance cà la syncope, au refroidissement périphérique, des sueurs froides, une insomnie invincible, et l'individu peut ainsi succomber dans le collapsus.

De la l'indication de ne pas brusquement supprimer l'opium chez les

n question, mais de diminuer graduellement la dose. C'est ainsi

que Ton s'y prend en Orient, où l'on mêle une quantité de plus eu plus

forte de cire à l'opium, pour les opiophages, de tabac pour les fumeurs

d'opium. Chez les individus trop nombreux aujourd'hui, qui s'intoxiquent à l'aide des injections hypodermiques, on substitue à la substance active des doses graduellement croissantes d'eau distillée. Cette méthode de sevrage graduel, si l'on peut ainsi s'exprimer, offre cependant de graves inconvénients, dont le principal est d'exposer le malade à reprendre invinciblement son ancienne habitude ; en outre, la simple diminution de la dose accoutumée su Hit parfois pour provoquer un collapsus aussi redoutable que la cessation soudaine et totale. Aussi Fleming, Levinstein, V. Boeck s'accordent-ils à recommander cette dernière pratique et suppriment-ils radicalement et d'un trait la morphine. Dans ces cas, quand le collapsus menace de s'établir, il faut le combattre à l'aide de vin généreux, d'excitants diffusibles ou bien encore d'un mélange d'acide phosphorique et de teinture de lupuline dont Fleming se loue beaucoup. La réapparition de l'appétit, du sommeil naturel, le retour de l'embonpoint sont d'excellent augure et, si le sujet renonce définitivement à l'opium, la guérison ne tarde pas à s'établir.

Voies d'élimination. — Un certain nombre d'expérimentateurs, Vassal, Fiandin, Cloetta pensaient que l'opium, une fois absorbé, était entièrement détruit dans les tissus, et que, par conséquent, on ne pouvait le retrouver ni dans le sang, ni dans les liquides sécrétés. Lassaigne, Orh'la, Bouchardat, Lefort montrèrent que cette opinion est erronée, et récemment Dragendorff et Kauzmann, à la suite de recherches très-précises, arrivèrent à établir que la morphine ne fait guère que traverser l'économie, et qu'elle s'élimine, à l'état de morphine, par les urines. Sans doute, toute la quantité de morphine absorbée ne se retrouve pas ainsi, mais une notable portion, et tout au moins faut-il admettre qu'une partie seulement de la morphine ingérée est détruite dans l'économie.

La morphine apparaît très-rapidement dans l'urine; chez l'homme, après une injection de 0ar,01 sous la peau, la morphine peut être déterminée dans l'urine pendant douze heures, au bout desquelles elle cesse d'être appréciable. Après l'injection de fortes doses, chez les chiens, la présence de la morphine dans les urines peut être constatée au delà de quatre-vingtquatre heures (Dragendorff).

Une petite partie de l'opium introduit paraît s'éliminer par les selles, surtout quand le médicament a été pris par la bouche (est-ce simplement un résidu non absorbé?). Cependant Dragendorff, après une injection souscutanée de morphine, a trouvé dans les fèces un alcaloïde donnant avec l'acide sulfurique seul une réaction violette et qui pourrait bien être de la morphine.

La présence de la morphine a été maintes fois constatée dans le sang, dans les organes, surtout dans le foie et dans les tissus; toutefois Dragendorff n'a jamais réussi à la retrouver dans la substance cérébrale.

Antidotes, contre-poison. Antagonisme de V opium et de la belladone. — Quand l'opium a été ingéré par la bouche, l'indication première et toute naturelle, dans les cas d'empoisonnement, consiste dans l'emploi d'un vomitif (ipécacuanha, tartre stibié, etc.). Cependant il peut arriver que ces

substances demeurent Impuissantes a provoquer le vomissement, l'insensibilité du sujet, et surtout celle de la muqueuse stomacale, étant trop grande pour réagir. Les vomitifs constituent du reste une arme à double tranchant et qui, par la dépression qu'ils déterminent, peuvent faciliter la dépression du collapsus. L'emploi de la pompe stomacale, qui vide mécaniquement l'estomac, est indiqué en pareille circonstance.

Il n'existe pas de véritable antidote de l'opium ou de la morphine, c'està-dire de substance capable de les neutraliser complètement ; cependant le tannin, en se combinant avec les alcaloïdes, forme des tannâtes qui, sans être insolubles ni inoffensifs, sont néanmoins absorbés avec plus de difficulté et de lenteur que les autres sels de morphine. Il est donc utile de recourir à l'emploi du tannin en nature, ou mieux du café, dont l'action tonique et vaso-motrice contrarie en outre les effets de l'opium. Une forte infusion de café ou de thé, l'éther, les excitants diffus; blés, rendront des services.

On a aussi proposé la saignée générale et les saig .e'es locales dans la période comateuse de l'empoisonnement par l'opium ; c'est une méthode qui semble offrir plus d'inconvénients que d'efficacité, et qui augmente encore les chances de collapsus ; il faut noter aussi que la saignée, en augmentant la faculté d'absorption de l'économie, expose à faire pénétrer dans la circulation les portions non absorbées du poison demeurées dans l'estomac (Taylor).

Il n'en est pas de même de ce que les Allemands appellent la transfusion dêplétoire, et qui consiste à retirer par la saignée une certaine quantité de sang vicié par la substance toxique et à la remplacer par la transfusion d'un sang normal et généreux. C'est une méthode séduisante et logique au point de vue théorique, et que l'on a préconisée, dans ces derniers temps, non-seulement pour les empoisonnements, mais pour les dyscrasies aiguës, telles que la fièvre typhoïde, le typhus, etc. Pour ce qui est de l'empoisonnement par l'opium, on n'y a pas encore recouru, et il serait désirable, ainsi que le fait remarquer Bœck, que des recherches expérimentales fussent instituées dans cette direction.

Quand le coma est établi, que le collapsus est imminent, que la circulation et la respiration fléchissent, il faut recourir à tous les moyens qui réveillent l'excitabilité réflexe des centres nerveux : tels sont les révulsifs cutanés énergiques, les douches, les allusions froides, l'urtication; l'excitation électrique de la peau et surtout celle des nerfs phréniques a pour effet de réveiller la fonction respiratoire prête à s'éteindre et on lui doit quelques succès (Bird, Yram, Van Ilolsbeck).

« L'antidote par excellence, dit le professeur Gublcr, parce qu'il est le plus sur et le plus inoffensif, est le sulfate de quinine; » et, à L'appui, il cite un cas d'empoisonnement par un gramme d'extrait gommeux thébaïque avec torpeur, coma, vomissements incessants; un gramme de sulfate de quinine, administré en lavement, dissipa rapidement cet état si grave.

Un point que nous ne saurions passer sous silence, c'est la fameuse question de l'antagonisme de l'opium et de la belladone, ou ce qui revient

()5i- OPIUM. — ACTION PHYSIOLOGIQUE.

au même, de la morphine et de l'atropine ; cette étude est intéressante, non-seulement au point de vue de la thérapeutique spéciale, mais encore au point de vue de la doctrine de l'antagonisme en général.

Dès le xvie siècle, au dire de Giacomini, Prosper Alpin et Nobel avaient remarqué que l'opium, comparé à la belladone, affaiblit l'action de cette dernière; plus tard Lippi publia plusieurs observations d'empoisonnements par la belladone guéris par le laudanum de Sydenham. Corrigan, Graves, Angelo Poma, Lindsey apportèrent des faits à l'appui de l'antagonisme de l'opium et de la belladone, dont on trouvera l'exposé dans la thèse de Constantin Paul sur Y antagonisme en pathologie et en thérapeutique. Le professeur Béhier, dans ses recherches sur la méthode hypodermique, se prononce nettement en faveur de l'antidotisme de l'opium par rapport à la belladone.

En 1865, Camus aborda le problème par la voie expérimentale : il empoisonnait des lapins et des moineaux à l'aide de morphine, puis leur injectait de l'atropine; d'après lui cette dernière injection, loin de guérir les animaux empoisonnés, en hâtait la mort ; il se prononce donc franchement contre l'antagonisme des deux substances. Mais on peut reprocher à «es expériences de Camus plusieurs défectuosités : il employait des doses décidément trop fortes pour les animaux en question ; en outre, il faisait suivre de trop près l'administration de l'atropine et celle de la morphine.

S. Weir Mitchell, W. Keen et G. R. Moorehouse étudièrent sur l'homme l'action combinée des injections hypodermiques de morphine et d'atropine. Leur conclusion fut que, pour ce qui est de l'action sur le cœur et le tube digestif, l'antagonisme des deux substances n'existe point; il existe au contraire quant à l'influence sur la pupille et, dans une certaine mesure, sur le cerveau. V. Graefe admet l'antagonisme complet en ce qui concerne l'action oculo-pupillaire ; l'atropine, selon lui, provoque une paralysie des muscles de l'accommodation aussi bien que de l'iris, la morphine, au contraire, un spasme de ces mêmes muscles. Il faut remarquer que c'est surtout sur l'action différente des deux substances sur la pupille que repose la doctrine de l'antagonisme.

Mais, même pour la pupille, l'antagonisme n'est pas complet ; chez les animaux, on parvient bien à élargir, par injection d'atropine, la papille préalablement rétrécie par la morphine ; mais la réciproque n'est pas vraie et la morphine est le plus souvent impuissante à dissiper la mydriase déterminée par l'atropine (Frohlich).

Denis, à la suite d'expériences pratiquées sur lui-même, et en employant de faibles doses, se prononce également contre l'antagonisme.

Il résulte des recherches de Frohlich, de Koning, de von Bezold, et surtout de celles de F. Harley, que l'action paralysante exercée par la morphine sur le cœur, sur les vaso-moteurs et sur la respiration, loin d'être neutralisée, est au contraire renforcée par l'atropine ; les effets des deux agents, au lieu de se contrarier, s'ajoutent, du moins pour ce qui a trait aux grandes fonctions de l'économie. Il y a donc lieu de soumettre à une critique sévère les observations nombreuses que l'on rencontre dans la