TRAITEMENT DE LA DIPHTÉRIE SÉROTHÉRAPIE ANTI-DIPHTÉRIQUE

Le traitement de la diphtérie est l’un des plus beaux chapitres de la thérapeulique médicale. Démontrée expérimentalement par von Behring en. 1893, c’est grâce à Roux que la sérothérapie antidiphtérique est “entrée dans la pratique courante.

Du 1% février au 24 juillet 1894, avec l'aide de ses collaborateurs Louis Martin et Chaillou, Roux soumit à l’action d'un sérum anti-toxique les petits diphtériques de l'hôpital des Enfants-Malades, et, prenant comme témoins les malades de l'hôpital Trousseau, démontra par une véritable

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expérience clinique l'efficacité remarquable de la nouvelle thérapeutique. Durant cette période, les enfants atteints d’une angine diphtérique avaient succombé dans la proportion de 32 pour 100 à l’hôpital Trousseau, de 12 pour 100 à l'hôpital des Enfants-Maladès ; les croups opérés avaient donné 49 pour 100 de mortalité aux Enfants-Malades, 86 pour 100 à Trousseau. Ces premiers résultats s’améliorèrent encore ultérieurement et la sérothérapie antidiphtérique mise en œuvre par Roux, dont les résultats ont été communiqués en août 1894 au Congrès de Budapest, fut seulement ensuite acceptée en Allemagne et dans les divers pays du monde.

Nous ne saurions cependant manquer de rappeler ici que, comme toute méthode nouvelle, la sérothérapie antidiphtérique a, dans les premiers temps surtout, mais récemment encore, trouvé quelques contradieteurs.

Kolle et Schlossberger se sont attachés à réfuter la plupart des objections élevées par Kassowitz, Gottstein, Rosenbach, Bourget, Grawitz, Grison, Rumpel, Esch, Reiche. Ils ont prêté une attention toute spéciale aux recherches de Bingel qui avait cru pouvoir accorder une efficacité réelle aux injections de sérum normal de cheval. La critique de ces derniers travaux est devenue superflue depuis que l’on sait, à présent, que la bonne foi de l’auteur avait été surprise et que le sérum soi-disant normal provenait de chevaux autrefois immunisés à la toxine diphtérique.

Actuellement l'injection de sérum antidiphtérique constitue la thérapeutique nécessaire de tous les cas de diphtérie; aucune contre-indication ne doit en interdire l’usage quand le clinicien a posé le diagnostic de diphtérie ; bien plus, l'efficacité de la méthode étant liée, comme nous l'indiquons plus loin, à la précocité de l'injection, il faut mettre en principe dès ces premières lignes que mieux vaut dans le doute pratiquer une injection inutile que différer un traitement dont la nécessité s'imposerait par la suite et risquerait alors d’être trop tardif.

Le sérum antidiphtérique. — Nous serons brefs sur les nolions concernant l’origine, la préparation, le titrage du sérum antidiphtérique, notions désormais classiques et que l’on retrouvera dans les articles généraux ou les monographies que nous avons citées. Nous insisterons au con-

traire sur quelques points mieux étudiés dans ces dernières années, notam-

ment la posologie du sérum, les voies d'introduction, les accidents sériques et leur degré d'importance au point de vue pratique.

Le sérum utilisé en France est préparé à l’Institut Pasteur par inoculation au cheval de doses croissantes de toxine très active, d'abord iodée, puis pure ou, selon la méthode très rapide de Park, de mélange sérum-toxine. Ces injections atteignent au total la dose de 1 litre 1/2 de toxine. La durée de .l’immunisation est de 3 mois environ; l’état d'immunité du cheval est entretenu ultérieurement par de nouvelles injections de toxine. Le cheval est saigné au bout de 5 semaines environ après la dernière injection de toxine. La saignée de 4 litres fournit 3 litres de sérum.

Qualités du sérum antidiphtérique. — Le sérum antidiphtérique, ainsi recueilli, est un sérum antitoxique. Louis Martin s’est préoccupé de préparer, d'autre part, un sérum bactéricide qui n’est utilisé que pour un

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traitement local. Le sérunx antitoxique, après la saignée, doit être Litré. Il possède en effet des propriétés qui méritent d’être dosées. ]

La première, dite pouvoir préventif, répond à l’action expérimentale d’un sérum qui protège un cobaye contre l'injection faite 12 heures plus tard d'une dose déterminée de toxine diphlérique. Ce pouvoir est dit de 1/50 000 quand 1/100 de €: c. de sérum protège un cobaye de 00 g Fa contre une dose de toxine qui tue le témoin en 56 ou 40 heures.

Le pouvoir préventif est donc représenté par le rapport entre le poids de l'animal et la plus petité quantité de sérum nécessaire à l’immunisation.

Le pouvoir antiltoxique est la propriété neutralisante du sérum vis-à-vis de la toxine diphlérique dans un mélange fait in vitro et injecté ensuite à l'animal. Cette appréciation du pouvoir antitoxique domine le dosage des sérums antiloxiques à l'étranger. L'unité de mesure antiloxique est la quantité de sérum nécessaire à neutraliser’ 100 unités toxiques, l'unité toxique étant la quantité de toxine nécessaire pour tuer un cobaye de 250 à oU0 grammes dans l’espace de 5 à 5 jours.

Dans l'impossibilité d'obtenir une toxine fixe, on a pris l'habitude dans les laboratoires d'essais de fixer ces unités toxiques avec l’aide préalable d’un sérum antitoxique étalon de titre sensiblement invariable et déterminé selon un procédé spécial par Ehrlich. A l’aide de cette antitoxine fixe on procède à l'évaluation de la dose mortelle dite L+ d’une toxine X. On reverra le détail de cette expérience dans l’article de Louis Martin (!). La dose de toxine L+, une fois déterminée, on essaye le sérum à apprécier en mélangeant dans un verre L+ avec 1 c. c. d’une solution de sérum au 1/200. Si le cobaye survit 4 jours, c’est que le sérum a plus de 200 unités. Pour rechercher 300, 500, 1000 unités, on fera des solutions de sérum au 1/300, au 1/500, au 1/1000. En pratique, les sérums de l’Institut Pasteur doivent contenir 250 unités au c.c. Un sérum très actif peut contenir jusqu’à 1000 unités au c. c.

Les deux pouvoirs préventif et antitoxique du sérum varient dans des proportions différentes sur un même cheval selon le moment où l'on pratique la saignée. Au point de vue clinique, l’un de nous, dans des recherches faites avec M. Marfan, a étudié l'efficacité comparée des sérums à pouvoir prévenlif ou à pouvoir anlitoxique élevé. Les constatations cliniques ont semblé montrer que la mesure de pouvoir anti-toXique ne permet pas d’apprécier rigoureusement l'efficacité thérapeutique et que le pouvoir préventif semble refléler pour une part importante la valeur curative d'un sérum antidiphtérique. Ces conclusions ont été confirmées par un travail de Cruveilhier; elles démontrent que le titrage de l’antitoxine, selon la méthode habituelle, ne suffit pas à rendre un compte exact de l'efficacité du sérum.

Dans la pratique, il convient de noter que le sérum délivré par l’Institut Pasteur à un pouvoir préventif toujours élevé,-supérieur à 100 000 et inscrit sur les flacons mis en circulation.

Les flacons de l’Institut Pasteur contiennent 10 ou 20 c. c., soit 2500 à

1. L. MarriN. Médicaments microbiens. Bibl. de Thérap. Gilbert et Carnot.

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5000 unités antitoxiques, notion importante pour la comparaison avec les sérums étrangers toujours chiffrés par unités anti-toxiques. Après dosage, le sérum pasteurisé par 4 chauffages à 58°, est conservé à la glacière pendant 3 mois pour réduire, ainsi que l’a montré l'expérience, son action toxique propre et atténuer les accidents sériques. Il conserve ses qualités thérapeutiques pendant 2 ans environ. Il importe, avant de l'utiliser, de constater que le Sérum est parfaitement limpide, les parcelles étrangères d’ailleurs stériles qu'il pourrait contenir, pourraient en effet devenir à l’occasion un élément d'irritalion locale et favoriser la production d’abcès chez des malades en état d'infection latente.

Action immunisante et action antitoxique du sérum datldipbte rique dans l'organisme humain. — Avant d'indiquer les modalités d'application pratique de la sérothérapie antidiphtérique, il importe de fixer les notions relatives à limmunilé passive conférée par le sérum antitoxique injecté dans l'organisme humain.

Dans ces dernières années la posologie du sérum antidiphtérique a subi de nombreuses variations, d’abord fondées sur les résultats cliniques, puis précisées par les recherches biologiques. Ces recherches ont permis d’apprécier la quantité de sérum nécessaire à neutraliser d’une part une intoxication ultérieure de l'organisme et d’autre part la dose de sérum capable de neutraliser la toxine diphtérique introduite simultanément ou antérieurement au sérum.

La première dose, ou dose immunisante, peut être relativement restreinte. Les recherches expérimentales, signalées plus haut et qui permettent de fixer le pouvoir préventif du sérum, l’avaient déjà démontré. La plupart des auteurs s'accordent pour estimer à 50 unités antitoxiques par kg de poids la quantité nécessaire pour immuniser l’homme à litre prévenuf. La dose curative, c’est-à-dire la quantité nécessaire pour enrayer le processus diphtérique, neutraliser l’intoxication déjà commencée et, tâche plus aisée, s’opposer aux lésions ultérieures, a été bien étudiée par divers auleurs.

F. Meyer avait constaté expérimentalement la possbilité de sauver des animaux infectés de diphtérie et qui succombaient malgré la dose habituelle de sérum, en doublant ou triplant ces doses. Sous l'influence de ces recherches el antérieurement déjà, dans les pays de langue anglaise, on utilisait couramment des doses de 20 à 40 000 unités antitoxiques, autrement dit de 80 à 160 c. c. du sérum de l’Institut Pasteur.

Dès 1909, l’un de nous avec Méry el Parturier, insistait sur l'intérêt de celle sérothérapie intensive (!).

Peu à peu dans nos services on en est arrivé à augmenter ou à répéter ces

doses de sérum jusqu’à pratiquer dans les formes longues ou compliquées .

de diphtérie, des injections atteignant au Lotal plus 4 500 c. c. de sérum. En réalité, d'après les recherches déjà anciennes de Cruveilhier et les travaux plus récents de Schick, Kassovilz et Busacchi (?), il est nécessaire de

1. MÉRY, WEILL-HALLÉ et PARTURIER. Bull. .méd. 1 mai 1909. ù 2. Zeitsch exp. Med. 1v, 1914, p 83. Les auteurs ont fondé sur la rechérele de la réaction de Schick, avant et après injection de dose variable de sérum, une méthode

expérimentale d’ appréciation sur l’nomme du pouvoir immunisant du sérum antidiphtérique.

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calculer la dose de sérum à injecter suivant le poids du patient. Il convient d'injecter 100 unités anti-toxiques par kg pour annuler l’effet d’une toxine injectée 24 heures après. En augmentant jusqu'à 250 ou 500 unités par kg l'action exercée sur la toxine imjectée simultanément se trouve un peu améliorée ; mais l'effet obtenu sur la toxine injectée ultérieurement n'est, en aucune facon, modifié, la dose des 100 unités étant à la fois nécessaire et suffisante pour l’immunisation dans ces conditions.

La dose maximum, au ‘delà de laquelle il semble impossible d'obtenir aucune amélioration de l’action antitoxique, est donc de 500 unités par kg.

Nous admettons donc comme démontré que la dose curative nécessaire de sérum antidiphtérique doit être de 500 unités par kg de poids.

Restent à préciser deux questions importantes touchant la voie d’introduction du sérum dans l’organisme et la répétition des injections sériques.

Dans nos services, la coutume s’est longtemps maintenue de pratiquer l'injection du sérum anti-diphtérique par la voie sous-cutanée. Cette pratique offre des inconvénients sérieux. L'injeclion sous-cutanée est douloureuse: elle est moins efficace que l'injection inlra-veineuse ou intra-musculaire., Nous ne parlerons pas de la voie intra-rachidienne essayée par quelques auteurs dans le but de lutter plus efficacement contre les acci- «lents nerveux {le la diphtérie et qui n'a donné aucun résultat supérieur aux autres modes d'introduction du sérum.

De nombreux travaux se sont préoccupés d'établir la supériorité de l’injection intra-veineuse. Cruveilhier, dans uue étude sur la valeur thérapeutique des injections de sérum dans la diphtérie suivant les doses et la voie de pénétration, conclut :

« La voie veineuse, qui nous a fait obtenir un gain constant sur tous les autres modes de pénétration de lantitoxine, est, dans la diphtérie comme au cours de la peste, le bon endroit pour l'antitoxine. »

Ces conclusions furent volontiers adoptées en Angleterre el en Amérique où la pratique de l’injection intra-veineuse devint assez courante. Plus tardivement les auteurs allemands fondèrent sur de nouvelles expériences des conclusions analogues.

Différents auteurs, Dünitz, Eckert, F. Meyer, Morgenroth, Alber ontinsisté également sur la supériorité de l’injection intra-veineuse. Les expériences de Dônitz et de Morgenroth ont démontré que la concentration du sang en antitoxine n'atteimt son maximum, après l’injection sous-cutanée, qu'au bout de ? ou 3 Jours. Ce délai serait réduit à 1/8 par l'injection intramusculaire.

La voie intra-veineuse n’abaisse pas sensiblement ce délai mais, dans une certaine proporlion toutefois, et cela suffit pour qu'on soit tenté de la recommander de préférence, dans les formes très graves de diphtérie. Dans ces formes où la maladie a déjà eu le temps d'évoluer, où les accidents Loxiques sont menaçants, il importe de neutraliser l'effet du poison circulant le plus rapidement possible el à cet égard la voie intra-veineuse s'impose sans conteste. |

D'autre part, Morgenroth et Lévy ont montré que la concentration du sérum enantitoxine, après injection intra-veineuse, faiblit déjà sensiblement

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à partir de la 8° heure. Au bout de 24 heures, la concentralion n’atteint “4 plus qu'un tiers de la concentration initiale, Par injection intra-musculaire, la concentration est la même au bout de 8 heures que par injection intra veineuse mais elle augmente pour atteindre son maximum en 24 à 48 heures. Il y aurait donc intérêt à associer ces deux modes d'injection (1. “Hi : à

Dans les cas usuels de gravité moyenne l'injection intra-musculaire a une rapidité d'action suffisante (‘). D'autre part, comme elle est d'application … relativement aisée et à linverse de l'injection inlra-veineuse toujours délicate chez les enfants et dangereuse dans certaines conditions (2); accessible même aux infirmières un peu exercées, c'est à celte forme d° ue quil

faut donner la préférence pour l'usage courant.

En résumé, l’injecüion initiale, dans tout traitement de diphtérie avérée. doit être une injection intra-musculaire. On la pratiquera de préférence de l'épaisseur de la fesse; au besoin on divisera la quantité totale du sérum à injecter, en deux moiliés, injectées chacune dans l'une des lesses. Celle manière de procéder est parfaitement indolore.

Il importe seulement d'opérer avec une asepsie rigoureuse ét avec un sérum tout à fait limpide pour éviter les inconvénients sérieux que. présen- nu Lerait un abcès qui se constituerait dans la profondeur des masses mUusCUu=. : k