B. DIABÈTE PANCRÉATIQUE CHEZ L’HOMME

Longtemps avant l’expérience de von iMering et MinkowsUi, des cliniciens avaient soulevé la question des rapports du diabète avec les lésions du pancréas. Dès 1788, la présence de calculs dans les conduits excréteurs du pancréas chez un diabétique fut signalée par Cawley. Dans une observation de Richard Bright publiée en i833, la glande était dure et cartilagineuse, et sa tète adhérente aux organes voisins. Il faut mentionner encore les cas de Frerichs (18G2) qui constata sur neuf autopsies de diabétiques, cinq atrophies avec dégénérescence graisseuse du pancréas, ceux de Fies et Ilartsen (1862) dans lesquels il s’agissait d’atrophies du pancréas, deux cas de von Recklingbausen consistant en une ectasie sacciforme du canal de Wirsung avec atrophie du pancréas, ceux de Iviebs et i\lunk (atrophie du pancréas), de Harnack, de Sylver (dégénérescence graisseuse), de Seegen (dégénérescence graisseuse, atrophie, calculs), de Cantani, etc. Cl. Bernard, dans ses leçons, signala aussi en passant deux cas d’auto|)sie de diabétiques dans lesquels le pancréas était excessivement petit et très atrophié.

170 RÔLfe bu PANCRRAS DANS LES ECHANGES

Il n'est donc pas étonnant que, dès celte époque, quelques pathologistes (Pink et lleidenhain, Lécorché entre autres) aient cru devoir admettre un lien de causalité entre les lésions destructives du pancréas et le diabète. D’autre part, la connaissance du nMe important que joue le pancréas dans la digestion des féculents semblait inviter à ce rapprochement. C’est ce qui explique pourquoi Bouchardat qui, en i846, avait étudié avec Sandras l’action du suc pancréatique sur les matières amylacées, écrivait ; « Je conjure les praticiens qui verront des malades atteints de diabète de ne point perdre de vue le pancréas qui joue le rôle principal dans la digestion des féculents».

Cependant beaucoup d’auteurs estimaient que les faits n’étaient pas encore suffisants pour étayer une théorie pancréatique du diabète. Mais en 1877, avec Lancereaux, le rapport causal entre le diabète et les altérations du pancréas devient moins hypothétique. Les faits accumulés par ce clinicien et son élève Lapierre tendaient effectivement à démontrer qu’une forme particulière de diabète (D. maigre), caractérisée par la brusquerie du début, la gravité des symptômes, la rapidité de l’évolution est liée à une altération du pahcréaSj généralement

DIABÈTE PANCRÉATIQUE CHEZ l’hOMMË 171

l’atrophie de la glande. Lapierre, dans sa thèse, dit qu’il a trouvé dans la littérature environ soixante cas de lésions diverses du pancréas chez des diabétiques, et que, sur quinze observations qu’il a réunies, les lésions étaient ainsi réparties : atrophie simple, 6 cas ; atrophie avec calculs, 6 cas ; tumeurs diverses, 3 cas. Laucereaux a insisté depuis sur le même sujet dans différentes publications et, dans son récent Traité des maladies du foie et du 'pancréas, il donne un grand nombre d’exemples de diabète dans les alîections les plus diverses du pancréas. On y voit notamment que les cas de diabète caractérisés par l’intensité de la glycosurie et la rapidité de l’évolution (D. maigre) se montrent : i“ dans l’alfection qu’il désigne sous le nom à’aplasie du pancréas (c’est-à-dire atropbie simple, sans modification appréciable des éléments glandulaires) ; a® dans l’atrophie avec sclérose et la stéatose de la glande ; 3“ dans la sclérose du pancréas consécutive à l'inllammation et à l’oblitération de ses canaux excréteurs (alfections qu’il désigne du nom de solénites : solénites scléreuses, solénites avec calculs ou lithiase pancréatique) ; 4® dans les tumeurs du pancréas, notamment l’épitbélioma de la tête de la glande qui obstrue les canaux excré-

leurs et produit la sclérose de tout le parenchyme.

Baumel fut aussi de bonne heure un des partisans les plus convaincus de la théorie pancréatique du diabète. Non seulement il apporta l'appoint de ses observations à l’édification de cette théorie pour la forme de diabète dite diabète maigre, mais encore il crut devoir lui donner une plus large extension et, généralisant le premier, il admit que tout diabète relève d’une altération de la fonction du pancréas, que cette altération résulte d’une lésion macroscopique ou microscopique, ou qu elle soit simplement d’ordre dynamique (action nerveuse ou circulatoire).

Après la découverte du diabète pancréatique expérimental, l’attention des pathologistes fut, comme cela se conçoit facilement, encore plus vivement attirée sur les modifications anatomiques que le pancréas peut présenter à l’autopsie des diabétiques, et des cas positifs très nombreux furent publiés par Saundb}', Lannois et Lemoine, Thiroloix, Leva, Eichhorst, Freyhan, Ilopi)e-Seyler, Fleiner, Scbabad, Williamson, Lau ritzen, May et d’autres. Mais, d’autre part aussi, des observations négatives furent relatées où les lésions pancréatiques manquaient

DIABÈTE PANCRÉATIQUE CHEZ l’hOWME 173

dans des cas de diabète grave (Lépine, Mollard, Sandmeyer), ou inversement le diabète dans des cas d’altérations pancréaliques très prononcées (Rosenihal).

Hansemann, qui a réuni et soumis à la critique tous les cas cliniques, arrive aux conclusions suivantes :

1° 11 existe indubitablement des cas de diabète sans altérations du pancréas ; ils ne sauraient infirmer les résultats positifs.

2° 11 existe des cas d’altérations du pancréas sans diabète. Tous sont explicables par une destruction incomplète de la glande (d’après les résultats de l’expérimentation chez le chien).

Dans cette catégorie rentrent toutes les affections circonscrites à une partie de la glande, telles que kystes et carcinomes. Dans les lésions diffuses du pancréas, l’inflammation parenchymateuse ne s’accompagne jamais, et la dégénérescence graisseuse presque jamais, du diabète, parce que ces affections n’arrivent point à supprimer complètement les fonctions de la glande. Dans la pancréatite aiguë qui peut aboutir à une nécrose de tout l’organe, le diabète est extrêmement rare (sur une centaine de cas de Fitz et Seitz, deux cas positifs seulement), ce qui tient à ce que la mort arrive trop vite pour

que la glycosurie ait le temps de se développer (*). Le diabète manque également dans 1 infiltiation carcinomateuse diffuse du pancréas, ce que Ilansemann croit pouvoir expliquer par une participation des cellules cancéreuses à la fonction de sécrétion interne des cellules glandulaires. Les protocoles d’autopsie de l’Institut pathologique de Berlin donnaient, pour un espace de dix années :

Diabète sans maladies du pancréas .... 8 cas

Diabète sans renseignements sur le pancréas G Diabète avec maladies du pancréas .... 4o Maladies du pancréas sans diabète .... ig

3° 11 existe de nombreux cas d’altérations du pancréas avec diabète. Les 4» cas positifs indiqués ci-dessus, se répartissaient ainsi :

Atrophies simples. . . . 3G cas Atrophies scléreuses, i . 3

Cas complexes i

J'armi 72 cas de diabète avec altération du pancréas, pris dans la littérature médicale, ceux qui étaient accompagnés d’une mention sur la

(') Remarquons d’ailleur.S que, chez le chien aussi, après l’extirpation du pancréas, une affection aiguè, telle que péritonite, gangrène du duodénum, met obstacle à l’apparition de la glycosurie.

DIABÈTE PANCRÉATIQUE CHEZ l’hOMME

nature des lésions, donnaient :

Lithiase i4 cas

Carcinome avec obstruction des conduits . . 5

Atrophie simple avec inflammation interstitielle 38 Autres altérations i5

Il est évident, d’après tout cela, que c’est l’atrophie simple du pancréas qui représente la lésion vraiment spéciOque du diabète pancréatique. Dans toutes les autres affections, le diabète peut apparaître ou manquer, cela dépend de l’étendue des lésions de la glande. Mais, dans l’atrophie, toute la glande est ratatinée et aplatie, son tissu est flasque, adhérent au tissu conjonctif circonvoisin ; ses acini sont petits et les cellules en sont atrophiées, tandis que le tissu conjonctif interstitiel est exubérant, et fibreux (sclérose péri-acineuse de Lépine, Lannois et Lemoine).

Des résultats semblables ont élé obtenus par Dieckhoff qui, analysant 53 cas de diabète pancréatique pris dans la littérature et dans ses propres observations, est arrivé au pourcentage suivant :

Pancréatite aiguë . . . . lo p. cent

Pancréatite chronique. , . 36

Carcinone y

Atrophie [^o

Kystes

D’après l’analyse microscopique du tissu pathologique, l’auleur ne saurait se prononcer sur la valeur de l’hypolhèse qui considère les amas cellulaires interlobulaires comme particulièrement en rapport avec la sécrétion interne de la glande. Toutefois, dans quelques cas sans diabète, les cellules de ces amas avaient disparu tandis qu’elles étaient conservées dans d’autres cas avec diabète. DieckholT croit pouvoir confirmer l’opinion de Lancereaux, que le diabète pancréatique chez l’homme est caractérisé par sa gravité et son évolution rapide (D. maigre), parce que la durée de la vie dans les cas obsservés par lui ne dépassait pas 20 mois. Cependant, dans quelques cas, l’évolution de la maladie fut beaucoup plus lente (11 ans dans une observation).

En réalité, sur cette dernière question, l’e.xpérience chez les animaux nous a montré que l’intensité du diabète et la durée de la survie dépendent du degré de suppression de la fonction pancréatique. Aussi est-on autorisé à se demander si ce n’est pas toujours le pancréas qui est en cause dans tous les cas de diabète chez l’homme, quelle qu’en soit la forme, grave ou légère, même quand la glande ne présente pas d’altérations manifestes (car on peut supposer,

DIABÈTE PANCRÉATIQUE CHEZ l’hOMME 177

dans ces derniers cas, que le trouble de la fonction pancréatique relève d’une cause Indirecte, par exemple de lésions nerveuses) . Mais on ne saurait répondre, pour le moment, à cette question. Il est certain, d’autre part, que le diabète peut être provoqué par des influences auxquelles la fonction pancréatique reste complètement étrangère (par exemple, le diabète pbloridzinique).

Relativement à la question de savoir si des altérations du pancréas se rencontreraient dans certains cas de diabète insipide, mes expériences rapportées plus haut sur la destruction du pancréas, chez le chien, montrent que c’est une possibilité à laquelle on doit songer, et des observations récentes de Mongour paraissent apporter à cette vue un commencement de confirmation clinique.

De toutes ces observations cliniques, il résulte avec une entière certitude que, dans l’organisme de l’homme, le pancréas remplit, pourl'évolution normale du sucre et les échanges de matières, un rôle absolument semblable à celui qu’il joue dans l’organisme des animaux, et que les troubles de sa fonction engendrent le diabète chez l’homme, comme le fait la suppression expérimentale de la glande chez le chien.

Hbbos — Physiologie horraale et pathologiqile du Pancréas 12

Quelle est cette nouvelle fonction du pancréas dont la suppression amène un trouble si grave des échanges nutritifs? Quelle est la cause du diabète j)ancréatique? Je ne crois pas, pour ma part, que l’on puisse répondre d’une manière formelle à cette question, et la pathogénie du diabète pancréatique, malgré les nombreux et remarquables travaux qu’elle a suscités, est encore, à mon avis, fort obscure. Aussi ne ferai-je qu’indiquer brièvement dans cet ouvrage les explications qui ont été proposées (*).

1. Hypothèse de l’auto-intoxication. — Le pancréas détruit-il une substance nuisible, dont l’accumulalion dans l’organisme après extirpation de la glande causerait le diabète par une intoxication de nature spéciale? Pour le vérifier V. Mering et Minkowski transfusèrent le sang d’un chien diabétique à un chien normal;

{<) De lecteur désireux de pénétrer plus avant dans l’étude de cette question, pourra trouver un exposé plus détaillé des didérentes théories qui ont été proposées, ainsi que leur critique, dans mon mémoire sur le diabète pancréatique (inséré dans mes Travaux de laho7'aloire), et dans mon article Diahele du Dictionnaire de Physiologie de Ch. Richet.

or ce dernier ne devint point diabétique. Mais, ainsi que ces auteurs le firent eux-mêmes remarquer, cette expérience n’écarte pas complètement l’hypothèse d’une auto-intoxication, car, chez l’animal normal, la substance nuisible, supposée fournie par le sang diabétique, avait pu être détruite par le pancréas. D’autre part, il résulte de certaines expériences de Lépine et de Kaufmann qu’il n’y a point dans l’organisme des animaux diabétiques, une accumulation de ferment diastasique. Le pouvoir saccharifiant du sang ne diffère pas de la normale. Si donc il se produit, après l’extirpation du pancréas, une accumulation d’une substance diabétogène dans l’organisme (et c’est une supposition qu’on aurait tort de rejeter définitivement, puisqu’elle n’a pas été réfutée d’une façon suffisamment rigoureuse), cette substance ne paraît point être le ferment qui saccharifie l’amidon. Dernièrement, TucUett a cherché à établir que le diabète pancréatique est dû à une auto-intoxication; mais les données qui lui servent de point de départ pour l’édification de sa théorie me paraissent inexactes, savoir la disparition de la glycosurie chez l’animal dépancréaté a|)rès ligature du canal thoracique, d’après Gaglio, et inversement l’apparition du diabète après ligature de ce cou-

duit chez un animal normal, d’après Biedl. Pas plus que M. Lépine, je ne suis parvenu à obtenir de pareils résultats. Aussi, je les liens, jusqu’à plus ample informé, comme très suspects.

2. Théories de la sécrétion interne. — L’hypothèse que le pancréas fournirait normalement, par une sécrétion interne, une substance nécessaire aux échanges et à l’évolution des matériaux sucrés dans l’organisme, est jusqu’à présent la plus plausible : c’est, du reste, celle qui a eu le plus de crédit. Mais ce n’est pourtant encore qu’une hypothèse; car aux expériences sur lesquelles est édifiée la théorie de la sécrétion interne du pancréas, il manque une contreépreuve. On peut et l’on doit, en effet, exiger de cette théorie qu’elle ne s’appuie pas seulement sur les phénomènes de déficit causés par l’extirpation du ])ancréas, mais bien aussi sur des expériences positives montrant en action ce produit su|)posé de la sécrétion interne de la glande. Or jusqu’ici, non seulement les tentatives d’extraction par les moyens chimiques d’un produit actif du tissu pancréatiqueontéchoué(Hugounencq et Doyon), mais encore on n’a point réussi à montrer que l’extrait brut du pancréas ait, par son introduction dans l’organisme diaheti(pie, un ellet atténuant sur la glycosurie. Les injec-

lions sous-cii (ailées ou inlra-veineuses d’extrails pancréatiques ne m’ont donné aucun résultat démonstratif, même lorsqu’elles étaient pratiquées à très fortes doses ('); aussi je considère comme n’apportant qu’un bien faible appoint à la théorie les quelques cas positifs d’atténuation de la glycosurie qui auraient été observés chez l’homme, pour des in jections qui ne contenaient assurément que des quantités minimes de substance active. On ne peut d’ailleurs injecter, chez l’homme, de grandes quantités d’extraits, en raison de leur toxicité (-).

(■) Résultat également négatif, lorsqu’on fait ingérer du pancréas à l’animal diabétique. On peut même observer, dans ces conditions, un accroissement notable de la glycosurie (Sandmeyer), parce que, en améliorant les processus digestils, on permet à l’organisme d’absorber une plus grande quantité de matériaux aptes à former du sucre.

Toxicité du tissu pancréatique. — Le suc pancréatique, en raison de son activité digérante, est très toxique. Il occasionne des phlegmons lorsqu’il se déverse dans le tissu cellulaire sous-cutané. La trypsine injectée dans le torrent circulatoire rend le sang incoagulable (Albertoni) Les extraits de pancréas sont également toxiques; mais leur activité diffère suivant leur mode de préparation. J’ai souvent constaié que les extraits glycérinés de la glande produisaient des abcès lorsqu’on les injectait sous la peau, et de la péritonite quand on les introduisait dans la cavi.té abdo-

La Ihéorie de la sécrétion interne étant, malgré ses lacunes, considérée comme bien fondée, on a, pour élucider le mécanisme d’action dans l’organisme de la substance hypothétique formée par le pancréas, proposé deux sortes d’interprétations fort ditférentes et diamétralement opposées par leur point de départ.

d) Théorie de Lépine. — Le produit de sécrétion interne du pancréas est un ferment dont la présence dans le sang est nécessaire pour la consommation du sucre dans l’organisme {ferment glycohjlique). M. Lépine est parti de ce

miDale. Mais, dans ces derniers temps, j’ai observé qu’en injectant dans ia cavité péritonéale, un extrait de pancréas préparé en broyant la glande fraîche dans une solution physiologique de chlorure de sodium et filtrant simplement à travers un linge, on évite le plus souvent la péritonite, et que, dans ces conditions, la mort est due à une intoxication spéciale. En commençant par de faibles doses et répétant les injections à intervalles espacés, on peut d’ailleurs immuniser l’animal contre cette action, et arriver à lui faire supporter de très fortes quantités d’extrait. On sait qu'en opérant ainsi, on a pu immuniser des animaux contre divers extraits d’organes pris à des animaux d’espèces différentes, et obtenir, de la part des immunisés, des sérums cyto-toxiques spécifiques. Ainsi M. Delezeune ayant injecté des extraits de foie de chien à des canards, a réussi facilement à avoir un sérum hépatotoxique pour le chien. Mais j’ai complètement échoué dans des expériences analogues avec le pancréas.

point de vue pathogénique, généralement accepté aujourd’hui, que l’hyperglycémie diabétique résulte d’une incapacité de l’organisme de consommer le sucre normalement formé, incapaciléqui, d’ailleurs, peut être considérée comme absolue ou relative, suivan t la gravité des cas. Or ce trouble provient de ce que l’organisme s’appauvrit en ferment glycolylique. La gravité du diabète après l’extirpation du pancréas, résulte de la suppression des sources principales de ce ferment. La théorie de M. Lépine est appuyée sur diverses expériences, notamment sur la comparaison de la glycolyse dans le sang normal et le sang diabétique, étudiée in vitro el en circulation artificielle. On lui a objecté que les expé* riences n’indiquaient pas d’une manière indubitable que le sang des chiens dépancréatés fût plus pauvre en ferment glycolylique que le sang normal. On a môme dit que le ferment glycolytique n existe pas dans le sang vivant circulant, et n’est qu’un jiroduit de la désintégration des leucocytes après la sortie de la veine, et que, par conséquent, la glycolyse in vitro représente un phénomène cadavérique (Arthus).

h) Théorie de Chauveau et Kaufmann. — Le fondement de cette théorie diffère totalement de la précédente. MM. Chauveau et Kaufmann

estiment, en effet, que l’hyperglj'cémie diabétique résulte toujours d’une exagération de la production du sucre, et non d’une diminution de la consommation de cette substance par les tissus, et ils pensent en avoir fourni la preuve en montrant que, chez les animaux rendus hyperglycémiques par l’extirpation du pancréas, la dilTérence de la teneur en sucre entre le sang artériel et le sang veineux a la même valeur que dans l’étal physiologique.

Dans cette théorie, le produit de sécrétion interne du pancréas agit sur le foie pour régler et modérer la formation du sucre. Le pancréas et le foie sont deux glandes couplées physiologiquement ; la première joue le rôle d’un frein pour Lautre. Après l’extirpation du pancréas, la formation du sucre par le foie s’exagère, d’où hyperglycémie.

Les premières expériences de ces auteurs les conduisirent à admettre que cette régulation s’opère d’une manière indirecte par l’intermédiaire du système nerveux. 11 exislerait, dans le svstèrne nerveux central, deux sortes de centres influant sur la glyco-formation hé[)alique d une façon antagoniste : un centre modérateur situé dans la moelle allongée et un centre excitateur situé dans la partie suj)érieure de la moelle ci;r-

vicale. Le produit de sécrétion interne du pancréas agirait sur ces deux centres en sens inverse, de manière à produire des effets cumulatifs de même nature sur la fonction glycogénique : it exciterait le centre modérateur et modérerait le centre excitateur. L’extirpation du pancréas, par conséquent^ en supprimant cette sécrétion, détruirait l’action frénatrice et exalterait l’action excitatrice des centres nerveux. D’où suractivité considérable de la glycoformation, entraînant l’hyperglycémie et la glycosurie.

Kaufmann dut, plus tard, modifier et compléter celte théorie. Il constata, en effet, que la section préalable des nerfs du foie (opération qui, par elle-même, n’exerce aucune modification durable de la glycémie) n'empêche pas la dépan créatisation de produire ses effets habituels : un animal à foie énervé devient diabétique après l’extirpation du pancréas. Dans ces conditions, il ne pouvait plus être question d’une intervention nécessaire des centres nerveux, et il fallait admettre que l’influence modératrice sur la glyco-formation, attribuée au pancréas, s’exerçait directement sur le foie sans concours du système nerveux.

Déplus, Kaufmann ajouta, aux notions déjà

acquises, celte autre conception, que le pancréas exerce, par son produit de sécrétion interne, une action frénatrice puissante sur la désintégration liistolytique des tissus, d’où, après l'extirpation de la glande, exagération de l’histolyse faisant passer dans le torrent circulatoire, une plus grande quantité de matériaux aptes à former du sucre en traversant le foie.

Pour Minkowski, la théorie ingénieuse, mais un peu compliquée, de Chauveau et Kaufmann, est édifiée sur une base peu solide ; car l’hypothèse que l’hyperglycémie diabétique relève d’une exagération de la production du sucre est difücilement acceptable. C’est aussi l’avis de beaucoup d’autres théoriciens du diabète. M. Kaufmann est d’ailleurs revenu depuis sur celte notion fondamentale, et paraît s’èlre rallié à la doctrine qui attribue le diabète au ralentissement de la consommation du sucre, car il déclare que, chez les animaux diabétiques, la glyco-forrnation conserve sensiblement sa valeur normale, avec une légère tendance à la diminution. Dès lors, la théorie de l’action frénatrice du pancréas sur le foie n’a plus aucun fondement (‘).

(') Ce n’est pas à dire cependant qu'il n’y ait aucune relation fonctionnelle entre le foie et le pancréas. Nous avons vu antérieurement qu’en l’absence du

c) Aulres théories. — V. Mering elMinkowski, dans leur premier travail, n’ont proposé aucune théorie pour élucider le mécanisme intime de la fonction pancréatique, bien qu’ils aient manifesté cette opinion que le pancréas fournirait à l’organisme quelque substance nécessaire à la consommalion du sucre. Dans ses travaux ultérieurs, Minkowski ne s’est point départi de cette réserve, et il termine ainsi une revue de la question : « L’hypothèse que le pancréas produit un ferment glycoly tique, c’est-à-dire un ferment qui attaque directement la molécule de sucre, n’est pas prouvée d’une manière certaine par les plus récentes communications de Lépine, mais aussi une telle hypothèse n’apparaît plus impossible dès que l’on place l’action du ferment non dans le sang, mais dans les tissus qui normalement sont le siège de l’oxydation du sucre. Cependant on peut songer encore à d’autres possibilités, comme, par exemple, que le pancréas n’agit pas avant tout sur la molécule de sucre, mais bien sur les organes qui consomment le sucre, soit directement, soit par l’intermédiaire du système nerveux ».

pancréas, le foie est incapable de constituer sa réserve de glycogène.

Plus récemment, M. Lépine a élé amené à modifier sa théorie suivant celte dernière conception, et il a précisé la fonction gl3'colytique du pancréas en disant que la sécrétion interne de celle glande ne produit vraisemblablement pas directement, mais favorise la glycolyse des tissus. Celte action favorisante a|)partiendrait aux produits de digestion tryptique élaborés, soit par le pancréas lui-même, soit dans l’inlimité des tissus par la trypsine pancréatique répandue dans le sang. Ainsi, on pourrait démontrer m vfiro, notamment avec les cellules de la levure de bière, que faction favorisante du pancréas sur la glycolyse est due aux produits de la digestion Iryptique des matières protéiques.

Tel est l’état actuel de ce difficile problème, dont la solution serait d’un immense intérêt en physiologie aussi bien qu’en pathologie, pour la comjiréhension des phénomènes intimes de la nutrition et de la pathogénie du diabète.