Zeitschrifl fiir Ibjtjiene, t. XV, p

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CHAULES RICHET

proiligieuse des toxines fabriquées par les mirrobes nous esl donné pur Text^mple Je cetle fameuse tuberculine dont le sofi a et*? si misérable» apn*s avoir provoqué tant d'espérances. Chez les individus tuberculeux, elle a été active et redoutable à la dose de 1/10 de milligramme ; or il est clair que la tuberculine est un produit très impur, ne contenant probablement pas plus de 10 ou 2<ï p. 10i> de la vraie substance active -

Contre ces terribles poisons microbiens, l'organisme n'est [>as désarmé, el tout d'abord il possède un procédé de défense spécial, commun à la plupart des infections : c'est la lièvre. — Il est remarquable de voir la fièvre manquer dans les intoxications minérales, alors qu'elle est la règle dans les infections microbiennes, Quoique je ne sois guère partisan des bypothèses, je serais tenté de dire que la fièvre est wn procédé de défense, autrement dit que ta fièvre est salutaire. Je ne puiï? pas malheureusement vous en donner la preuve, car les expériences» trop peu nombreuses encore, qu'on a faites sur les infections où Ton emi)èchait l'hyperthermie fébrile de se manifester, n'ont pas donné do résultats bien positifs ; mais je suis persuadé que par cette liyperlhermie T organisme peut se défendre jjIus activement contre les microbes; les atténuer, activer leur évolution, et» par conséquent, faciliter la g-uérison.

Toutes les fois que nous voyons un phénomène génér se produire, nous pouvons hardiment on conclure qu'il a soi utilité, La fièvre est commune à rhomme et aux animaux ; elle^ se produit dans la plupart des infections, et il est difficile de croire que ce phénomène morbide n*esl pas en même temps un phénomène salutaire.

Si Ton injocte à deslapins un stapbylo<'o<|ue pyogène doué d'un notable de^ré de virulence, on voit, au bout de quelques heures, certains lapins avoir de la fièvre, tandis que d*autres présentent uae diminution de la température normale. Ceux qui ont une légère hypothermie meurent fatalement, et il n'y a chance de survie que pour ceux qui présentent de la fièvre. Je sais bien que, de cette expérience, il n'est absolument pas

permis de conclure que la fièvre protège contre les intoxications, mais c'est tout de même une indication générale qu'il est bon de retenir. Pour ma part je suis convaincu qu'on démontrera bientôt l'efTet salutaire du processus fébrile dans les infections microbiennes.

Mais contre les poisons microbiens, l'organisme a un autre procédé de défense dont nous avons sommairement parlé dans la précédente leçon et sur lequel il nous faut maintenan t revenir. — Il s'agit de cette propriété extraordinaire que le sang possède de sécréter des anti-toxines qui neutralisent la toxine microbienne. En 1888, j'ai montré avec M. Héricourt que le sang des animaux vaccinés empêchait, quand il était transfusé à des animaux sensibles, l'évolution de la maladie ; c'était une expérience brute qui a été modifiée, et répétée, et remarquablement perfectionnée. C'est surtout avec le tétanos , produit comme on sait par un organisme microbien (bacille-^ de Nicolaier), qil'on a eu des résultats décisifs. MM. Roux e Vaillard, Behring et Kitasato, Cattani et Tizzoni, ont fait de belles expériences qui établissent bien ces trois faits essentiels : 1** chez l'animal vacciné, il se produit dans le sang une substance anti-toxique : 2'' cette substance antitoxique n'empêche pas le développement du microbe, mais elle détruit l'effet de son poison ; 3° par conséquent on peut sauver des animaux infectés en leur injectant cette antitoxine*.

Il faudrait plusieurs leçons pour vous donner le détail de ce phénomène ; nous n'en retiendrons que le principe général : à savoir que l'animal vacciné a fabriqué une substance chimique qui neutralise le poison fabriqué par le microbe. Nous retrouvons là cet antagonisme signalé depuis les premières

1. Une revue générale de ces faits a été donnée récemment par M. Romme : La sérothérapie et son bilan thérapeutique. Presse médicale^ 27 janv. 1894, n" 26. Dans le traitemen t de la diphthérie on a obtenu des résultats excellente». M. Roux vient de montrer qu'on abaisse la mortalité, qui était de 52 p. 100, à 24 p. 100. Il est clair que la sérothérapie est réservée à un brillant avenir.

CHARLES RICHEL

leçons entre Forganisme et ses ennemis, L* ennemi, c'est le parasite qui fait son poison; mais, à mesure qu'il le produit, l'organisme, pour se défendre, en fabrique un autre qui le neutralise.

D'autres moyens do défense, très efficaces aussi ^ concourent à maintenir nos organes dans un état de stabilitéi^ Nous allons rapidement ëoumérer ces différentes formes de" la défense.

La principale, c'est raccoutumance, ce qu'on a appela quelquefois le mithridatisme, car, d'après une légende, Mithridate s'était rendu insensible au poison efforce d'en fait usage. Or h meilleur exemple d'accoutumance nous est^ donné par la morphine; les faits qu*on peut invoquer sont. devenus d'une extrême banalité. Vous savez que les malheu-j reux qui ont contracté la funeste habitude, soit de fumer de] Topium, soit <ravaler du laudanum, soit de se faire des injec-j tions de morphine, arrivent à un état de tolérance presque' invraisemblable. On cite le cas d'un malade* qui prenait jusqu'à 9 grammes de morphine par jour; or il faul que vousl sachiez que la dose de 9 grammes serait largement suflisantej pour tuer 900 enfants. Chez les enfants raccoutumaace à laJ morptiine n'existe paset les petites doses produisentdes effets intenses; tandis que, chez les individus accoutumés, des doses colossales n*ont pas d'effets toxiques.

Les toxiques autres que la morphine donneot aussi des] effets d'accoutumance; Talcool par excmplt? agit bien plus puissamment chez les individus qui ont depuis longtemps renoncé k toutes boisson» alcooliques, que chez ceux qui en font un usage journalier. Le café, le thé, le tabac, l'élher, riodure de potassium, l'arsenic, tous ces poisons finissent par être bien tolérés par k^s individus qui en ont pris l'iiabitude.

Pour les poisons microbiens aussi, il existe probablement une sorte d'accoutumance, et, dans les maladies chroniques, il n'est pas douteux qu'une sorte de tolérance s'élabhsse pour les toxines sécrétées alors quotidiennement.

Mais une des formes les plus remarquables de Taccoutumance, c'est ce qu'on pourrait appeler Taccoutumance héréditaire; et celle accoutumance héréditaire constitue en réalité Vimmunité.

Rien n'est plus curieux à cet égard que de voir la résistance de certains animaux à certains poisons. Par exemple Tatropine qui, à dose faible, produit des accidents assez graves chez l'homme, est à peu près inoffensive chez les animaux, et cela surtout chez les animaux herbivores, comme si pour ce poison végétal ils avaient, à la suite d'une longue série d'ancêtres, acquis une immunité relative.

En général les animaux, soit herbivores, soit carnivores, sont rebelles à l'empoisonnement par Tatropine, et je mentionnerai à ce propos, en passant, une expérience que j'ai faite il y a deux ans, pour juger si à ce point de vue le singe se rapprochait du genre humain. Or j'ai constaté, non sans quelque surprise, qu'à ce point de vue le singe était plus près de l'animal que de l'homme. Une dose de 18 centigrammes d'atropine donnée à un petit singe de 4 kilogrammes n*a pu amener la mort. C'est peut-être là un argument nouveau qu'on donnera pour établir une réparation plus complète entre l'homme et le singe.

Cette immunité des animaux pour certains poisons doit nous frapper d'autant plus qu'elle s'adresse presque exclusivement aux poisons végétaux , et spécialement aux alcaloïdes.

Pour les poisons minéraux les différencesde sensibilité des espèces animales diverses sont très faibles. Le mercure, l'arsenic, les sels de potassium, sont toxiques également pour les vertébrés et les invertébrés, les herbivores et les carnivores, les hommes et les animaux. Alors on ne peut s'empêcher de penser que celte immunité contre les poisons végétaux est sans doute un effet d'hérédité et d'atavisme. En ingérant des plantes vénéneuses, les animaux s'y seraient peu à peu accoutumés. Ne voyez-vous pas là un véritable phénomène de dé-

mO CUARLKS RICHET.

fense? en somme la meilleure défense n'esl-cile pas rinaplltude

à éprouver les effets d*un poison?

J'ai cru trouver, en éludianl TacLion des sels métalliques sur la fermeutalion lactique, que los métaux usuels étaient moins toxiques que les métaux rares de même famille; par exemple, le nickel est plus toxique que le fer; le cadmium est plus toxique que le zinc, et le thalHum plus que le plomb. Il semble que les microbes aient uue sorte d'accoutumance contre les sels métalliques communs dans la Nature.

C*est ici qu'il y aurait lieu de mentionner les faits relatifs à la résiî^tancc de certain^- animaux venimeux à leur propre venin'. Mais sur ce point la science n'est pas fixée encore, malgré quelques intéressantes expériences. Do même je n*oserais affirmer que le hérisson soit absolument rebelle à Tempoisonnement par le venin de la vipère.

L'immnuilé contre les poisons microbiens peut donc être regardée comme de Varroutmnanre acquise. Mais, quelque întéressanlc r[ue soit cette hypolhese, ce n'est qu'une liypothèse, et les expériences ne sont pas encore suffisamment positives pour que je vous en entretienne.

Le dernier procédé de défense dont j'ai à vous parler, c'est la défense par Vf'limiuatînH. En o(ret, des qu'une substance toxique est introduite dans le sang, il y a un etlort de la nature pour réliminer. Tout ce qui est étranger à la constitu- . lion normale du sang est rapidement rejeté par les émonc- ^Ê toires naturels, même quand il s'agit de substances qui, en ^ apparence, ressemblent le plus aux tissus normaux de Torga* nisme. Ainsi, comme Claude Berxaiu» Fa montré il y a long* temps, si Ton injecte une solution albumineuse, on voit, au bout de quelques minutes, que latbumine injectée est élimi*

» i. Voyei Phisalix et Bertrand, Bail. Sf>e, fiiol., 1894, n» «.

FONCTIONS lïK DÉFENSE.

née par l'urine, et cependant la ressemblance est bien grande entre Talbumine de l'œuf et la serine du sang.

L'élimination des substances est une question non pas seulcmonî dr qualitt^ mais encore de quantité. Les éléments normaux <lusang, s'ils sont en excrs, sont rapidement rejetés par le sang. Comme Fa encore montré Claude Behnard, dès que la quantité de sucre dépasse le cliifTre de 3 grammes par litre, il y a glycosurie. On peut concevoir les tissus comme étant dans un certain état d'équilibre, et tendant au maintien de cet équilibre, qui est l'état normah Que ce soit par suite des propriétés endosmaliques du rein ou des autres organes d'excrétion, au point de vue de la biologie générale, cela nous importe peu, puisque, en somme, b» résultat esl le même; c'est toujours la défense de l'individu contre les poisons.

La rapidité avec laquelle se fait cette élimination défensive est vraiment étonnante. Si l'on a ingéré une perle d'étlier, on sent parfaitement le moment précis où se lait la rupture de Fenveloppe gélatineuse qui contenait Téther, cl, presque au même moment» Thaleine se charge d'éther. C'est que le sang chargé d'ëther s*csl, au niveau du poumon, débarrassé de cetle substance gazeuse dès qu'elle a pénétré tlans la circulation. En faisant une injection d'étherilans la veine d'un chien j on con^i^ie, presque au même instanl^ Todeur deFéther dans les produits de la respiration. Que prouve cette expérience, sinon que Turganisme élimine rapidement ce qui est étranger à sa constitution normale?

Une expérience analogue prouve la rapidité de Péliminatîon par Furine. Sur des individus atteints d'exstrophie de la vessie, on a constaté qne les poisons apparaissaient au bout d'un temps très court, deux ou trois minutes à peine, dans Furine qui venait sourdre à la surface de la vessie. J'ai constaté souvent le même phénomène en injectant du sucre dans le sang des chiens. La polyurie due à Fexcrétion dn sucre injecté se prodnîsait presque en me'^me temps que la première

CHARLES RICHET

injection, el, dans coUe urioe lr6s aqueuse, on retrouvait, dès le début, de grandes quanlîles de sucre.

Quelles que soient les subslan<'es solubles qu'on injecte dans le sang, elles se retrouvent dans les excrétions, si bien qu'au bout de quelques jours, il n*en reste plus de trace dans le sang* D'aprfes les expériences que M. Joskpiî Rotx* a faites dans mon laboratoire, au bout de 48 heures environ il ne reste plus trace de Tiodure de polassium qu'on a ing^éré.

Ainsi, s'il s*agit d'un poison gazeux, réiimiuation se fait aussitôt par le poumon: s'il s'agit d'un poison soluble^ Télimination se fait aussitôt (jar l'urine.

Nous devons dire cependanl qujl y a tles exceptions à Télimi nation prompte et complète. (Certains sels métalliques, les sels de mercure, de plomb, d argent, d'or, de platine, entrent en des combinaisons stables avec le saug et les tissus^ si bien que, par le fini de la diurèse un de la respiralion, nulle élimination ne peut se faire. Mais, il faut bien le dire, ce sont là des cas rares, et le plus souvent les poisons solubles ne déterminent pas la coagulation des matières albuminoîdes. A vrai dire, ces sels métalliques sont tous des caustiques, et presque toujours leur causticité détermine, au moment de leur ingestion, des accidents de vomissement suffisatits pour leur expulsion. D'ailleurs, n'est-il pas évident que, si parfaits que soient les procédés de défense, ils ne peuvent suffire à tous les cas, et que, dans cerlaines circonstances, la [iré voyance de la Nature doit vire vaincue?

Les poisons fabriqués parles microbes sont aussi éliminés parTurine, On retrouve, dans toutes les maladies infectieuses, des ptomaïnes microbiennes qui s'accumulent dans les liquides urinaircs. Les belles observations de M. BorcHAiiD ont montré que les urines des malades avaient des propriétés toxiques dont les urines normales étaient dépourvues. De sorte que. dans les maladies, réliminalion se fait comme dans les

J. J* Roix, Êtiminathn rf«f.f iodures, — TraiaitTdu Lfifimatoire, t. II, p, ^iiM

intoxications accidenlelles, et assure l'intégrité de Torganisme.

Tout, dans la fonction de nos tissus, tend à les maintenir dans un état de stabilité. Que Ton introduise dans Testomac une solulion alcaline, la production d'acide augmentera, et, au bout de quelque temps, Testomac aura repris son acidité normale en supprimant sa production d'acide.

En étudiant les phénomènes thermiques, nous avonsparlé souvent de la régulation, de l'équilibre, de la tendance à la stabilité. Cela est vrai aussi au point de vue de Télat chimique de l'organisme. Le sang, ce milieu intérieur, tend à la stabilité, et il se débarrasse aussitôt, soit des substances étrangères, soit des substances normales introduites en excès.

Pour nous résumer, nous dirons que l'organisme lutte contre les poisons, d'abord en ne leur offrant, comme surface d'absorption, que la muqueuse digestive et la muqueuse aérienne, surfaces protégées par le goût et par l'odorat, qui nous inspirent de l'aversion pour tout ce qui dans la nature est toxique.

Dans une seconde phase, si le poison a pénétré, il est expulsé par le vomissement ou la toux.

S'il a pénétré dans l'intestin, il provoque la diarrhée et uue élimination diarrhéique rapide.

S'il a pénétré dans le sang, il est éliminé avec les produits de sécrétion.

Si enfin les microbes ont fabriqué dans Tintestin ou dans le sang des poisons dangereux, l'organisme parvient à en triompher, en fabriquant des substances anti-toxiques qui neutralisent les ptomuïnes ou leucomaïnes microbiennes, et déterminent leur élimination par des sécrétions intestinales diarrhéiques ou par des urines plus abondantes.

C'est par tous ces moyens qu'est maintenue l'intégrité de l'organisme au milieu des actions chimiques innombrables qui pourraient lui être funestes.

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Les poisons intérieurs.

Les poisons que nous avons étudiés précédemment, minéraux^ végétaux ou microbiens, ne sont que des accidents dans la vie d'un organisme ; ils sont fortuits et pathologiques; tandis que les poisons intérieurs sont un phéiiomône normal et perpétuel, une condition même de rexistence. — Coustammeni le fonclionoement chimique de nos tissus et de nos humeurs entraîne la formation de produits de déchet qui doivent, sous peine de graves accidents, être éliminés au fur et à mesure de leur pruduclion.

Vu microbe qui végète dans un bouillon de culture fournît une série de générations successives ; mais bientôt cette fécondité s*épuise, et l'espèce finît par mourir, non pas certes parce qu*il y a épuisement des matières nutritives contenues dans le bouillon, mais parce qu'il s'est produit des éléments toxiques qui déterminent la mort des dernières générations.

De même, si des hommes restaient pendant longtemps enfermés dans un espace clos, ils finiraient par s*asplryxier et s'empoisonner, même en supposant qu'on leur donne une quantité suftîsante d'oxygène et d^alîments.

Il y a donc une absolue nécessité à rélimination perpétuelle des produits de nutrition et de dénutrition. C'est encore, si Ton veut, un phénomène de régulation. Mais la régulation et la défense sont connexes, puisque, comme nous Tavons souvent vu dans le cours de cette étude, la défense de rorganisme consiste précisément dans Téquilibre et le maintien de son étal stable. Donc» en examinant comment Torganisme peut régler le départ des substances toxiques qu'il fabrique, nous poursuivons l'étude des moyens de défense.

Il y a deux formes à la défense contre les poisons intérieurs : y élimination, la destruction.

Voyons d'abord l'élimination.

C'est surtout l'acide carbonique qu'il s'agit de rejeter au dehors, car l'individu en fabrique des quantités considérables. Un homme adulte produit à peu près 900 grammes d'acide carbonique par jour, et il faut se débarrasser de celte énorme quantité, car l'acide carbonique est un poison.

Notons d'abord que ce n*est pas un poison très redoutable. Si la quantité d'oxygène reste la même, on peut respirer impunément, au moins pendant quelques heures, des mélanges contenant 20 p. 100 de CO^ Au delà de celte dose l'acide carbonique n'est pas inoifensif, car alors il y a rétention dans le sang et par conséquent non-élimination. — M. Gréhant a fait respirer pendant longtemps des lapins dans des milieux contenant 40 p. 100 de CO', et il les maintenait ainsi dans un état d'anesthésie complète ^ Avec M. Langlois j'ai fait respirer des mélanges contenant de l'oxygène et de Tacide carbonique en volume égal, et les chiens dans ces conditions continuaient à vivre deux heures, et même davantage.

Par conséquent, si l'acide carbonique est un poison, ce n'est pas un poison très redoutable, puisqu'on peut faire respirer des mélanges contenant 50 p. 100 de CO^, et puisque le sang contient quelquefois 40 et 50 p. 100 de ce gaz. £t ici nous saisissons sur le fait un des moyens les plus puissants que l'organisme mette en usage pour se défendre. En effet il semble avoir pour but de rendre peu offensifs les poisons qu'il a lui-même fabriqués, les transformant en poisons presque innocents. L'acide carbonique est un de ces poisons innocents: certes finalement il doit être éliminé, mais il peut sans grand dommage s'amasser dans le sang en assez notable quantité.

• 1. Voyez Gréhant, «« les Poisons de l'air >», 1892, p. 97.

536 CHAULES RICHET.

L'élimination de Facide carbonique est, dans une certaine mesure, confiée à la volonté. Aussi bien peut-on jusqu'à un

certain point diminuer ou accélérer le rytlime respiratoire, et par r.onséqueiil diminuer ou accélérer rexcrétioa du gaz carbonique. Mais cotte inOuence de la volonté ne peut aller très loin. Si Ton restreint sa respiration tlo manière à lu ralentir aulanl que possible, on peut rester pendant 10 à 15 miaules fi un taux d*excrétion de gaz carbonique bien inférieur au taux normal: mais, au bout de ce temps, on est forcé de revenir à une respiration plus active, et la compensation s'établit si bien que» finalement, malgré les plus énergiques eiïorts de volonté» on est forcé d'exhaler tout I*acide carbonique '.

Nous pouvons donc considérer comme démontré que l'élimination de Tacide carbonique n'est pas soumise à l'înlluence do la volonté : l;i Nature n a p.is voulu que cette fonction fondamentale fût livrée à notre arbitraire, et ce sont des appareils automatiques qui sont chargés de pourvoir à Texcrétion du gaz carbonique.

Sans qu'il soit besoin d'insister sur cette donnée physîo* logique étémontaire, bien démontrée aujourd'hui, c'est le bulbe qui est chargé de la régulation, et les centres psychiques n*y prennent sans doute aucune part. Ce qui règle le rythme respiratoire, c'est la quantité d'acide carbonique qui circule dans le sang irriguant le bnlbe, en supposant» bien entendu, que la quantité d'oxygène soit toujours suflisante.

En laissant do côté Tîntluence passagère de la volonté, la régulation se faitdans les conditions normales, d'une manière parfrule. M. Haniuot el moi nous avons pu constater qu'en injectiïut de l'acide carbonique ga/.enx daiis le rectum, oix retrouve presque aussitôt dans l'exhalation pulmonaire un excès d'acide carbonique» précisément égal à la quantité injectée en lavement. Chaque fois qu'on fait un eiïort mus-

l. Voyez Hahriot et Cii. Eiciiet, ^ Travaux du Laboratoire •% i. J, p, 508.

culairc, on produit la combustion d*une certaine quantité de carbone. L'acide carbonique, qui est alors en excès dans le sang, va déterminer une accélération du rythme respiratoire et de la ventilation pulmonaire; de sorte que le plus léger mouvement augmente quelque peu Tamplitude de nos inspirations. Il n^est peut-être pas de phénomène plus remarquable dans toute la physiologie que ce parallélisme entre la contraction de nos muscles et la respiration. Chaque mouvement musculaire amène une respiration plus active, dont Tciret est précisément d'éliminer les produits delà combustion musculaire.

Ce mécanisme est tellement parfait que, pour apprécier rintensité des combustions organiques, il n*est presque pas besoin d'en faire la mesure chimique : il suffit de bien mesurer la ventilation pulmonaire, car la ventilation est exactement proportionnelle à Tintensité des combustions, grâce au jeu irréprochable de l'automatisme bulbaire.

Y a-t-il par le poumon exhalation de substances toxiques autres que l'acide carbonique? MM. Brown-Séquard et d'Arsonvâl l'ont pensé. En plaçant une série de lapins disposés de manière que le dernier de la série recevait les produits d'exhalation des sept autres, ils ont vu mourir ce dernier lapin, qui aurait été empoisonné par les exhalations pulmonaires dos sept premiers. Mais presque tous les physiologistes ont contredit cette expérience, et en dernier lieu M. Râler*, qui pense qu'il s'agit d'une intoxication par l'acide carbonique lui-même, mal absorbé par les flacons laveurs. Cependant, comme il faut toujours se méfier des négations, je n'oserais en toute certitude déclarer qu'il n'y a pas de produits toxiques dans les exhalations pulmonaires. Je l'oserais d'autant moins que M. d'Arsonval, répétant avec son ingéniosité habituelle cette expérience importante, de manière à répondre aux critiques qui avaient été formulées, a cru constater nettement la présence de produits volatils très toxiques ^