CHAPITRE V

ANAPHYLAXIE

ILétaitadmis qu’un poison, une (oxine, introduits dans l'organisme d'un animal à doses progressivement croissantes arrivaient à créer chez ce dernier une grande résistance, autrement dit l’immunité. Or, en 1902, Ch. Richet a montré que cette règle comportait des exceptions. Il a observé que certaines catégories de poisons (actinocongestine notamment), loin d'immuniser, rendaient au contraire l'animal plus sensible que jamais à son action, au point de le faire succomber rapidement avec une dose infinitésimale, incapable de le tuer lors de la première injection. Cet état particulier d’hypersensibilité, il l'a nommé anaphylaxie (ava-pukasseuv, contre-protéger).

Cette découverte a été Le point de départ de fravaux innombrables, qui permirent de comprendre une foule de phénomènes restés inexplicables dans le domaine de Ia bactériologie et de la biologie.

Manifestationsexpérimentales de l'anaphylaxie. — Expériences de MM. Richet et Portier sur l'actino-congestine. — Ch. Richet et Portier, étudiant l’actino-congestine (précipité alcoolique de macération aqueuse de tentacules d’aclinies), ont établique l'injection chez le chien de 0s",08 de cette substance par kilogramme d'animal provoque de l'abattement, de ladiarrhée avec ténesme, puis un affaiblissement progressif, de l'hypothermie aboutissant à la mort en trois joursenviron. Ils avaient noté l'absence complète de troubles nerveux.

Or à une dose moindre (08,05 par kilogramme), les symptômes sont plus légers, et, au boutde dix à douze jours, quoiquetrès amaigri, l'animal se rétablit complètement, au point qu'il ne peut être distingué d’un animal normal.

Cepenidant si, trois semaines après la première injection, on lui inocule une dose vingt fois moindre que la dose initiale (0aæ,0025 dixièmes de milligramme), il présente immédiatement des troubles graves (vomissements, dyspnée intense, hypotension artérielle, dépression dusystème nerveux, paraplégie, etc.), quipeuvent entrainer rapidement la mort.

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Ch. Richet et Portier notèrent expressément que ces symptôme différaient totalement de ceux que l'animal présentait lors de la première injection, même à dose mortelle. Ces troubles n’apparaissent pas quand la deuxième injection suit de près la première; pour qu'ils se produisent, il faut comme une période d'incubation de deux à trois semaines, et c’est vers la sixième semaine que l'état d'hypersensibilité atteint son maximum.

Enfin le sérum d'un chien sensibilisé par une première injection, injecté à un chien neuf, provoque immédiatement des troubles ilentiques.

Ch. Richet et Portier, répétant ces expériences avec d’autres substances, obtinrent des résultats analogues avec divers poisons extraits du corps de moules, huîtres, crevettes, etc., la mytilo-congestine, la crépitine.

Expériences et phénomène d'Arthus. — Ch. Richet et Portier avaient opéré sur des substances naturellement toxiques. Arthus, dans unesérie de nouvellesexpériences, montra quedes phénomènes d'hypersensibilité pouvaient être obtenus avec des produits dénués de toute toxicité, notamment des albumines et BATHGNÉEEMENL Le sérum de cheval.

On peut injecter inpunément au lapin, sous la peau ou dans le péritoine, de fortes doses de sérum de cheval (10 à 12 centimètres cubes, par exemple) sans provoquer le moindre trouble.

Mais si on pratique chez cet animal, tous les quatre à cinq jours, des injections de 5 centimètres cubes du même sérum, on observe tout d'abordune réaction locale, minime : un peu d’æœdème se développe au point de la dernière inoculation ; après la troisième ou quatrième injection, la réaction augmente d'intensité, au point de provoquer un ædème pseudo-phlegmoneux (stérile à l’ensemencement), et au bout de la cinquième ou sixième injection, il se produit de la gangrène et de la nécrose aseptique.

C'est l’ensemble de ces troubles particuliers que l'on caractérise actuellement sous le nom de phénomène d'Arthus.

Si, chezun lapin qui a reçu sous la peau six à huit injections s semblables, on pratique une injection intraveineuse de 2 centimètres cubes du même sérum, des phénomènes nerveux (dyspnée, paraplégie, coma, etc.) se déclarent immédiatemment : l'animal succombe rapidement ; s’il se remet, il devient cachectique et meurt eu quatre à cinq semaines.

Phénomène de Theobald Smith. — A ces faits, Th, Smith ajouta les donnéessuivantes : il constata que les cobayes ayant servi au dosage du sérum antidiphlérique, inoculés par conséquent avec

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le mélange toxine-sérum, étaient très sensibles à l'injection souscutanée ou intrapéritonéale d’une nouvelle dose de sérum; en effet, la plupart succombent rapidement après cette dernière, même quand la dose est minime. Dans ces expériences, il est à remarquer que l'état d’anaphylaxie est créé par une seule injection de sérum de cheval, en raison sans doute de l'injection concomitante de {oxine diphtérique. | Les travaux d'Otto, de Rosenau et d'Anderson, de Besredka ont confirmé ces notions ; ils ont montré en outre que ces troubles sont bien spécifiques pour le sérum ducheval,car, si à la deuxième injection le cobaye reçoit un sérum d'espèces étrangères (sérum de bœuf, de mouton, par exemple), ils ne se produisent pas. De plus, la réaction apparaît d’autantplus rapidement que la dose initiale de sérum est plus faible : avec D 200 de centimètre cube, on sensibilise Le cobaye beaucoup mieux qu'avec 1 centimètre cube. Enfin, pour que l'état anaphylactique apparaisse, une période d’incubation est nécessaire; on l’éstime en général à dix ou douze jours.

Besredka enfin a montré que l'injection intracérébrale était le meilleur procédé pour mettre en évidence l’anaphylaxie du cobaye au sérum.

Soit, par exemple, un cobaye neuf, qui a reçu sous la peau 1/100 de centimètre cube de sérum de cheval; quinze jours après, on lui injecte sous la dure-mère ou dans le cerveau 1/20 de centimètre cube du même sérum ; il est pris immédiatement des troubles classiques : toux, dyspnée, soubresauts, convulsions, puis apnée, et il meurt en trois à cinq minutes. Un cobaye neuf peut POURGÈIEE impunément dans le cerveau 0cc,5 de sérum.

Des phénomènes anaphylactiques identiques peuvent être obtenus dans les mêmes conditions avec différentessubstances : albumine du blanc d'œuf, lait, peptone, sxerme (expériences de Minet et Leclercq, chez lecobaye, avec le sperme humain).

Manifestations anaphylactiques chez lPhomme. — Anaphylaxie sérique. — Depuis un certain nombre d'années, on s’est mis à étudier les troubles survenant après les injections des sérums utilisés en sérothérapie. Ils diffèrent suivant la voie d'introduction.

Injections sous-cutanées. — Un sujet qui a reçu une injection sous-cutanée de sérum thérapeutique quelconque n’en éprouve habituellement aucun dommage : parfois cependant, dans 14 ou 15 p. 100 des cas, suivant Weill-Hallé et Lemaire, vers le huitième ou dixième jour, apparaissent les accidents dits sériques caractérisés par des érythèmes ortiés, ou l’érythème marg'né aberrant de Marfan, desarthralgies diverses, troubles accompagnés ou non de fièvre.

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À côté de ces faits, Von Pirquet etSchick ont décrit, sous le nom de maludie du sérum, des phénomènes qui surviennent après une réinjection de sérum, pratiquée au moins sept à huit jours aprèsla première. En ce cas, lesaccidents surviennent sans période d’incubation, immédiatement ou quelques heures après la deuxième injection ; ils consistent en une réaction localé assez marquée, avec rougeur, tuméfaction, suivie d'une éruption ortiée ‘prurigineuse. Celle-ci se généralise rapidement, s’accompagnant de bouffissure de la face, des paupières, de la langue. Il peut se produire dela toux, de l’angoisse précordiale, de l’albuminurie ; le plus souvent la température s'élève à 38° ou 390. Ces troubles ne durent pas plus de vingt-quatre à quarante-huit heures.

Les ganglions afférents au territoire inoculé s'engorgent fréquemn-

ment. Siles injections sont encore répétées, on finit par observer au point d’inoculation un œdème pseudo-phlegmoneux et même de la gangrène et de la nécrose. Von Pirquet et Schick, Marian ont assimilé, à juste titre, ces accidents au phénomène d'Arthus, décrit chez le lapin.

Injections intraveineuses. —- Si la deuxième injection est pratiquée dans les veines, il n'existe pas de réaction locale, mais on constate immédiatement après, parfois même pendant l'injection, une rougeur généralisée, voire même de la cyanose ; les yeux sont exorbités; l'angoisse précordiale est intense ; parfois un état syncopal se déclare ; ces accidents durent dix minutes à un quart d'heure et disparaissent.

Injections intrarachidiennes . — Les réinjections intrarachidiennes de sérum pratiquées chez les malades atteints de méningite cérébro-spinale provoquent parfois des accidents de deux catégories.

En certains cas, il se produit une véritable méningite sérique.

En effet, trois à quatre heures après une nouvelle injection de sérum, la céphalée s'accroît et, avec elle, la rachialgie ; les signes méningés augmentent. La température s'élève à 399 ou 390,5. Ces phénomènes disparaissent au bout de douze heures, mais se reproduisent régulièrement et s'exagèrent même de plus en plus à chaque nouvelle intervention. Ils cessent, au contraire, si l'on cesse la sérothérapie. Cette constatation fournit donc la preuve la plus évidente que la réaction méningée en question est provoquée par l'introduction du sérum dans la cavité rachidienne (Sicard et Salin).

De plus, le liquide céphalo-rachidien devient jaunâtre, de teinte ambrée, due à de petites hémorragies capillaires provenant de la méningite. Chez certains sujets, il devient même louche, trouble ; le microscope révèle une polynucléose plus ou moins marquée,

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mais les polynucléaires sont dans un état d'intégrité parfaite.

Pour Hutinel et Darré, cette réaction locale, qui reste cantonnée à la méninge, est due, selon toute vraisemblance, à un véritable phénomène d’Arthus.

Dans une deuxième catégorie de faits, on assiste au tableau clinique, décrit plus haut, de lanaphylaxie proprement dite. Les symptômes éclosent en général très rapidement, parfois même pendant la réinjection. [Issontsouvent bénins, mais peuvent, en certains cas, prendre une intensité marquée, capable d'entraîner la mort (Hutinel et Darré). Cette gravité tient à ce que le sérum est mis en contact direct avec l’axe nerveux, rappelant un peu les expériences de Besredka sur l'introduction sous-dure-mérienne du sérum chez le cobaye.

Anaphylaxie à la tuberculine et à la malléine. — Von Pirquet, à la suite deses observations sur la maladie du sérum, avait rapporté à un trouble de même nature les réactions vaccinales aortives que l’on constate chez les sujets en état d'immunité vaccinale, et décrites jusqu'alors sous le nom de fausse vaccine. IL établit le même rapprochement avec les réactions générales, mais passagères, que provoque une injection de tuberculine chez les tuberculeux. Il les interpréta comme des réactions anaphylactiques. C'est alors que, dans un but diagnostique, il réalisa l’anaphylaxie tuberculeuse locale, en provoquant la cuti-réaction, bientôt suivie de l'ophtalmo-réaction (Calmette) et plus tard de l'intradermo-réaction (Mantoux).

Ces phénomènes seront décrits lors de l'étude du bacille de la tuberculose ; ils relèvent de l’anaphylaxie à la tuberculine.

Il en est de même de la réaction à la malléine chez les animaux morveux {Voy. Morve).

Anaphylaxie au liquide de kyste hydatique. — Chautfard et Boidin ont rapporté avec juste raison à l’anaphylaxie les accidents que l’on observe à la suite de l'issue du liquide hydatique hors du kyste, lors d’une ponction exploratrice ou d’une opération chirurgicale sur ce kyste. Ces accidents se caractérisent par un malaise subit avecangoisse, prurit, attaques épileptiformes et même mort rapide par collapsus cardiaque. Et cependant, expérimentalement, le liquide hydatique n’est pas toxique, mais une première injection inoffensive sensibilise l'animal, qui présente des accidents anaphylactiques lors d’une deuxième injection intracérébrale pratiquée quinze jours après.

Anaphylaxie alimentaire. — MHutinel a montré que, chez le nourrisson, le lait de vache provoque parfois des accidents (vomis-

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sements, diarrhée, refroidissement, poulsfiliforme, éruptionsortiées); il les attribue à l’anaphylaxie.

Les œufs (particulièrement le jaune d'œuf) duene lieu à des troubles de même nature (Lesné). Il en est de même de la viande de veau ou de porc.

L'ingestion de poissons, crustacés, mollusques el notamment de moules, détermine souvent des troubles identiques qu’on rapporte à la même cause.

Enfin les graisses seraient responsables de phénomènes de même nalure.

Mécanisme de l’'anaphylaxie. — Le mécanisme de l’anaphylaxie a été envisagé de différentes façons par les auteurs.

Théorie de Gh. Richet. — Ch. Richet, se basant sur ce fait que l’anaphylaxie ne se produit qu'après une période d’incubation, affirme que ce phénomène ne peut être dû qu'à l'accumulation d'un poison dans l'organisme. Il estime qu'il se prépare dans l'organisme une substance nouvelle, non toxique par elle-même, mais pouvant devenir très toxique en présence d’une nouvelle dose du produit inoculé. Cette substance nouvelle se rencontre dans le sang, Car l'injection à un animal neuf du sérum d’animal anaphylactisé sensibilise le premier, comme s’il avait recu préalablement une injection du produit sensibilisant ; une seconde injection de ce dernier déchaîne les accidents dits anaphylactiques. Il nomme cette substance la toxogénine. Lors d’une deuxième injection du produit sensibilisant, ce dernier se combine avec la toxogénine pour former une autre substance de nature différente, l’upotoxine, très toxique, poison du système nerveux, et donnant lieu à une symptomatologie spéciale, celle du choc anaphylactique.

Achard et Flandin ont montré dans la suite que cette apotoxine de Richet siégeait au niveau des centres nerveux : les extraits de bulbe d’un cobaye mort de choc anaphylactique, injectés dans le cerveau de cobayes neufs, produisent chez ces derniers des accidents rappelant le choc anaphylactique.

Théorie de von Pirquet et Schick. — D'après von Pirquet el Schick, l'injection du produit sensibilisant (le sérum de cheval dans leurs expériences) agit en qualité d’antigène et détermine la formation d'anticorps. Lors d’une deuxième injection de sérum de cheval, pratiquée douze jours après la première, il se produit une combinaison brusque entre l’antigène et l’anticorps, d’où résulteraient Le choc anaphylactique et les accidents qui le caractérisent.

Théorie de Besredka. — D'après Besredka, la première injection d'antigène détermine dans l'organisme la production d’un

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anticorps qui se développe en dix à douze jours ; il le nomme sensibilisine, correspondant à la toxogénine de Ch. Richet. Cette sensibilisine se fixe, au fur et à mesure de sa formation, sur la cellule nerveuse. Ge serait au niveau de cette dernière que la rencontre de l’antigène et de la sensibilisine s’opérerait pour déterminer le choc ,anaphylactique. Cette hypothèse expliquerait la sévérité de l'injection intracérébrale, et aussi ce fait que la narcose par l’éther, le chloroforme empêche l’anaphylaxie de se produire, en annihilant les fonctions réceptrices de la cellule nerveuse vis-à-vis des poisons.

Mais Les phénomènes se passeraient d’une façon plus complexe, Pour expliquer que les faibles doses d’antigène sont plus anaphylactisantes que les fortes doses, Besredka admet que la sensibilisine. dans ce dernier cas, est neutralisée par une antisensibilisine ; pour lui, tout sérum de cheval contiendrait deux substances : la première, qu'il nomme sensibilisinogène, thermostabile, et donnant naissance à la sensibilisine; la seconde, antisensibilisine, thermolabile. Et ce serait la rencontre subite de la sensibilisine et de l’antisensibilisine au niveau de la cellule nerveuse qui provoquerait le choc auquel on assiste lors de l'injection intracérébrale.

Théorie de M. Nicolle. — M. Nicolle admet que l'injection d’un antigène quelconque détermine dans l'organisme la production de deux sortes d'anticorps, les uns coagulants, les autres « décoagulants » ou lytiques. Et suivant que les premiers ou les seconds prédominent, coagulines ou lysines, on assiste à la production de phénomènes d’immunité ou d’hypersensibilité. Dans l’anaphylaxie, les lysines agiraient directement, sans l’aide préalable des coagulines et opéreraient la dissolution brutale des cellules, microtes, toxines ou albumines agissant en qualité de corps sensibilisants. Les phénomènes anaphylactiques seraient analogues à ceux que déterminent les « poisons de Vaughan », c’est-à-dire les poisons contenus au sein des albuminoïdes et des cellules les plus diverses, et obtenus en les traitant par l’action de la soude en solution alcoolique.

Pour M. Nicolle, l’anti-anaphylaxie, qui sera étudiée plus:-loin, résulterait de la baisse du pouvoir lytique du sérum.

Théorie de Vaughan. — Vaughan.et Wichler, partant de leurs expériences sur l’albumine de l’œuf, pensent que la première injection d'ovalbumine (blanc d'œuf, au cobaye développe dans l’organisme la production d’un ferment (zymogène). Lors de la deuxième injection, ce ferment mettrait en liberté, comme le fait l'alcool sodique dans les expériences précitées, et par dédoublement ou elivage de la molécule d’albumine, un produit toxique ayant une affinité particulière pour le système nerveux. de

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- Théorie de Biedl et Kraus. — Bield et Kraus, frappés par l’analogie des troubles constatés dans l’anaphylaxie avec ceux que détermine une injection de peptone chez le chien (chute brusque de la tension artérielle et incoagulabilité du sang), pensent que le sérum d'animal sensibilisé possède le pouvoir de transformer la substance sensibilisante en un produitnouveau, quiserait une peptone ou une variété de peptone. Cette substance provoquerait une vasodilatation périphérique et de l’hypotension artérielle : le rôle du système nerveux central serait nul. |

Nombre d’autres théories ont été proposées ; mais on ne saurait s'étendre outre mesure sur ce sujet, dont nous avons exposé les interprétations principales. TL

Spécificité del'anaphylaxie. — La question de la spécificité de l’anaphylaxie a soulevé de nombreuses discussions. Pour les uns, Ch. Richet entre autres, cette spécificité est absolue. On constate en effet que le sérum de cheval anaphylactise le cobaye uniquement pour le sérum de cheval. Un à même tiré un parti élégant de cette spécificité dans les expertises de médecine légale.

Yamanouchi a vu que le cobaye anaphylactisé au sérum humain ou au sérum de chimpanzé ne réagit pas au sérum du singe inférieur.

Pour d’autres (Rosenau et Anderson), la spécificité serait relative, des cobayes préparés avec du sérum de vache réagissant dans une certaine mesure au sérum de cheval et de mouton (Bruynoghe).

D'une facon générale, une substance albuminoïde anaphylactise surtout et parfois exclusivement vis-à-vis de la même substance prise comme antigène, ou du moins vis-à-vis de substances très rapprochées. | br: . 2

Pour Arthus, l’anaphylaxie serait dénuée de spécificité, car. un cobaye anaphylactisé au sérum de cheval, inoculé avec de l’ovalbumine, subit le choc anaphylactique ; la réciproque serait vraie.

Anti-anaphylaxie. — Rosenau et Anderson, Besredka ont montré qu'on pouvait empêcher l’anaphylaxie sérique chez. un animal, en injectant des doses massives (5 centimètres cubes) et répétées tous les six jours. Aprèstrois à quatre injections semblables, l'injection d’épreuve, dite déchainante, n’est suivie d'aucun trouble anaphylactique.

Plus tard, reprenant la question sur une autre base, Besredka injecte dans le péritoine d’un cobaye sensibilisé au sérum de cheval une dose non mortelle du même sérum, soit à 1/50 à1/100 de centimètre cube; puis, une ou deux heures après, dans le cerveau, une dose qui devrait le tuer sûrement, soit 1/8 de centimètre cube : le choc anaphylactique ne se produit pas.

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On obtient ainsi sûrement l’anti-anaphylaxie, c'est-à-dire l’immunité contre les accidents anaphylactiques. Cette immunité s'établit plus ou moins rapidement suivant le point où l’on porte le produit destiné à vacciner. Chez le cobaye, elle est, en général, obtenue. quatre heures après l'injection sous la peau, une à deux heures après l'injection dans le péritoine ou par la voie rachidienne; elle est parfois instantanée quand on opère par voie veineuse. |

Dans les expériences précédentes, les doses employées ne permettent d'obtenir la préservation que contre une ou deux doses mortelles de sérum. Pour préserver contre un nombre plus considérable de ces dernières, Besredka a imaginé le procédé des vacrinations Subintrantes.

Au lieu d’une seule injection de sérum dans les veines, on en pratique deux, trois, voire même quatre, à {rois ou cinq minutes d’intervalle,en augmentant chaque fois la dose de sérum. Un cobaye anaphylactisé peut ainsi recevoir impunément, tout d’abord, 4/40 de centimètre cube (dose non mortelle), puis 1/10 de centimètre cube (dose deux fois mortelle, la dose mortelle étant de 1/20 de centimètre cube), puis 1/4 de centimètre cube, puis 1 centimètre cube (dose vingt fois mortelle). Besredka est arrivé ainsi à faire supporter au cobaye des doses cent ou mille fois mortelles.

Aussi recommande-t-il d'employer ce procédé en thérapeutique humaine, quand on peut craindre les accidents d’anaphylaxie sérique, surtout quandle sérum curateur doit être introduit dans la cavité rachidienne.

On peut alors injecter préventivement le sérum sous la peau, quatre heures avant l'injection thérapeutique, ou bien deux heures avant quand on opère la vaccination dans le rachis. Si on veut effectuer cette dernière par voie veineuse, Besredka conseille d’injecter 1/4 de centimètre cube, puis, dix minutes après, 1 centimètre cube, et, quinze minutes après, on peut impunément faire l'injection thérapeutique dans la cavité rachidienne.