ET DE QUELQUES AUTRES OBSERVATIONS

L'étude de beaucoup la plus importante des effets locaux des pommades à l’insuline est celle effectuée par le Professeur portugais Silverio F, Gomès Da Costa, directeur de l’Institut d’Oncologie de la Faculté de Médecine de Lisbonne. Cet auteur étudiant quelques problèmes du métabolisme des tissus néoplasiques, observa :

a) l’action de l’insuline sur quelques careinômes cutanés ulcérés ;

b) le pouvoir d’action des rayons X sur des carcinômes cutanés ulcérés, après application préalable d’insuline, suivi d’un essai de traitement de cas radiorésistants ;

c) l’action de l'insuline sur des lésions précancéreuses de la peau (ulcères hyperkeratosiques et radiodermites).

A) Action de l'insuline sur les cancers de la peau

Le métabolisme du tissu cancéreux, métabolisme relativement autonome par le pouvoir de sélection et d'activité qu’il présente vis-à-vis des substances nutritives, possède on le sait aujourd’hui, des particularités spéciales en rapport avec les hydrates de carbone, les protéines et les graisses. Parmi ces trois catégories d’aliments, ce sont les hydrates de carbone qui ont été le mieux étudiés à ce point de vue. Les premières observations sur ce sujet ont été faites par Rondoni qui a remarqué une

augmentation de l’activité de croissance des tumeurs après l’injection du sucre à des souris sarcomateuses, ou par l’administration d’une diète riche en hydrates de carbone à des souris cancérisées par le goudron. Ces travaux ont été confirmés par Van Ness, Van Alstyne et Beebe, Haaland et Beebe, Handel et Tadenuma, Cramer et Lochhead, Russel et Woglom, Freud et Kaminer, T. Hotta et Horina, Joannovics, ete. De tous ces travaux, on peut conclure que, in vivo, les sucres favorisent le développement des tumeurs, Seulement, d’après Sugiura et Benedict, la eroissance des néoplasies ne serait pas influencée par le pourcentage en hydrates de carbone des diètes. Toutefois, les relations entre le métabolisme des cellules néoplasiques et les hydrates de carbone n’ont été bien mises en évidence et même mesurées qu'après les travaux fondamentaux de Warburg et de ses collaborateurs, Minami, Posener, Negelein, Wind, Okamoto, ete. On sait aujourd’hui d’après Warburg, que dans certaines conditions, la consommation de glucose par les tissus cancéreux peut être soixante-dix fois plus grande que par la plupart des tissus normaux. Cette consommation n’est pas imputable aux phénomènes d’oxydation. Elle est due presque exclusivement à un mécanisme différent, c’est-à-dire à des phénomènes de glycolyse. Les observations de Warburg ont été confirmées en général (par Baker, Dickens et Gallimore, et par Bauer et Nyiri en ce qui concerne les cancers des animaux, ete.). On discute seulement sa spécificité à l’égard du cancer (Roffo, Murphy et Hawkins, ete.), ou à l'égard des néoplasies de l’espèce humaine (Ganssler, Louros, ete.), et de quelques tissus normaux, tels que la rétine (Pentimalli) et les leucocytes (Baker).

Le problème des relations entre le métabolisme général des cancers et les hydrates de carbone peut encore être étudié en déterminant une carence en hydrates de carbone chez les animaux cancérisés ou chez les cancéreux, et en recherchant si l’activité de prolifération du tissu cancéreux est diminuée ou même inhibée par cette carence. Toutefois, pour étudier le problème sous cet aspect, il faut provoquer une diminution spécifique de la glycémie, sans que cette diminution soit accompagnée de dénutrition générale de l’organisme. En effet, quand le pourcentage en hydrates de carbone de l’alimentation est très réduit, l’organisme réagit toujours dès qu'il ne peut rétablir l’équilibre nécessaire, en fabriquant par ses propres moyens ces hydrates de carbone. On comprend que la dénutrition générale d’un organisme puisse provoquer une diminution relative des processus de développement d’une néoplasie, et toutes les expériences conduites de cette façon sont peu probantes. L'observation rapportée par Guelpa, chez un malade atteint de cancer inopérable, est aussi dans ce cas.

La découverte de l’insuline a permis des recherches dans ce sens, puisque cette substance peut déterminer une carence relative de l’organisme en hydrates de carbone sans dénutrition concomitante. Les tentatives d’application de l’insuline dans le cancer peuvent encore être

justifiées par d’autres raisons. On sait, par exemple, que le métabolisme des cancéreux présente des analogies avec le métabolisme des diabétiques (Kellu, Silberstein, Freud et Revesz, Reding, Roffo, Braunstem, Sthulern, etc.). On trouve chez les cancéreux des troubles fonctionnels semblables à ceux qu’on trouve chez les diabétiques et, en outre, Endersen, comparant les effets provoqués par le radium et par l'insuline, à trouvé des analogies dans l’ensemble des actions que ces substances déterminent dans l'organisme.

L'action de l’insuline sur les cancers a été étudiée sur des tumeurs expérimentales par de nombreux auteurs; mais les résultats obtenus ne sont pas concordants. Selon Watermann et Hirsch-Hoffmann, l'insuline aurait seulement une action inhibitrice sur le développement des néoplasies; Silberstein, Freud et Revesz, Reiïss et Poos, ont obtenu non seulement une inhibition du développement mais, dans quelques cas, une régression complète des néoplasies expérimentales. Pour Cioffari et Piccaluga, l’insuline n’aurait une action inhibitrice que si son application a été faite au début de l’évolution de la tumeur. Kato n’a observé par l’application de l’insuline qu’une diminution des dimensions des métastases. Par contre, d’après Bauer, Nyiri et Boivin, l'insuline n'aurait aucune action sur le développement des néoplasies. Witzleben, Munzner et Rupp ont observé seulement une apparition plus tardive des tumeurs chez les animaux soumis à l’application de l’insuline pendant la période précancéreuse, contrairement à Handel et Tadenuma, de Barral et Cade, qui ont conclu de leurs expériences que l’insuline accélère l’évolution de la croissance des tumeurs. Finalement, Koyasako et Yagi ont observé une inhibition ou une accélération, selon les espèces cancérisées et selon les méthode de cancérisation employées.

Il convient de préciser que, dans toutes les expériences de ces auteurs, l’insuline à été toujours administrée aux animaux par voie interne, c’est-à-dire par injection.

Dans les observations dont nous résumons aujourd’hui les résultats préliminaires, nous avons étudié l’action de l’insuline sur des tumeurs malignes de l’espèce humaine, par l’application locale de cette substance sur des cancers ulcérés de la peau. Nous avons pensé que l’application locale de l’insuline déterminerait l’utilisation des hydrates de carbone par les cellules cancéreuses grâce à un mécanisme différent de celui qui leur est habituel. Sous l’action locale de l’insuline, les cellules cancéreuses métaboliseraient les sucres non pas par glycolyse mais en suivant le procédé normal d’utilisation des hydrates de carbone sous l’action de cette substance. On peut encore penser que, si les cellules cancéreuses ont besoin pour leur développement d’une grande quantité

d’hydrates de carbone, l’insuline déterminant une carence de ces composés, les cellules cancéreuses se trouveraient par l’application de cette substance en de mauvaises conditions pour le développement du processus néoplasique. L'application topique de l'insuline avec les doses essayées ne détermine aucune réaction générale de l'organisme, ainsi que le montrent les déterminations de la glycémie dont nous parlerons encore. L’insuline n'’exerce qu’une action purement locale sur les cellules néoplasiques. L'action inhibitrice de l'insuline sur le développement des néoplasies (quel que soit le mécanisme du phénomène) ayant été observée par la plupart des auteurs, l'hypothèse que l'insuline appliquée localement pourrait empêcher le développement de la néoplasie et créer localement aussi des conditions déterminant sa régression nous semble permise. Cette hypothèse serait encore justifiée par les observations qui ont été faites par Roffo, en étudiant l’action de l'insuline sur des cultures de cellules cancéreuses in vitro.

Nous avons étudié l’action locale de l’insuline sur des cancers de la peau (dont quelques-uns étaient des récidives de cancers traités par le radium ou par les rayons X), chez douze malades atteints de cancers plano-cellulaires, de cancers baso-cellulaires et de cancers développés aux dépens des glandes cutanées. Dans nos premières observations, nous avons employé l’insuline Schering-Kahlbaum, et dernièrement les insulines Toronto, A.-B. Wellcome, Leo, Lily, Boots-Brand et Byla. L'application locale a été faite deux fois par jour, le matin et l’aprèsmidi. Après avoir désinfecté l’ulcération cancéreuse (s’il en était besoin) avec la pommade de Rivanol, on laissait tomber l’insuline goutte à soutte, de façon à ce que toute l’ulcération en fût baignée. Dès que la superficie de l’ulcère était sèche, on la couvrait d’un pansement stérile sur lequel on laissait tomber encore quelques gouttes d’insuline.

L'application locale d’insuline détermine toujours, même dans les cas de récidive après application du radium ou des rayons X, une cicatrisation rapide de l’ulcère cancéreux qui commence par la périphérie, et limite de plus en plus l’étendue de l’ulcération. Dans quelques cas, l’épithélisation de la surface peut se faire en trois, quatre semaines dans des ulcérations de 1, 1,5 à 2 centimètres de diamètre.

Ces résultats, qui nous semblent déjà intéressants, ne sont pas suffisants en ce qui concerne le processus cancéreux. En effet, un ulcère néoplasique peut se recouvrir d’épithélium par l’application locale d'insuline ; mais il fallait reconnaître si le tissu cancéreux était complètement disparu ou s’il continuait sa prolifération sous la cicatrice. Dans ce but, nous avons fait dans les trois premiers cas l’exérèse de toute la région de la peau où la néoplasie s'était développée, en employant le

bistouri électrique. L'examen microscopique de la peau a montré que l'insuline employée localement avait provoqué une régression certaine du tissu cancéreux, bien nette surtout à la périphérie, c’est-à-dire dans les régions qui correspondaient aux bords primitifs de l’ulcération. Dans toutes les préparations des différents cas que nous avons observés jusqu'’aujourd’hui, l’épithélium de néoformation, qui couvre l’ulcération après l'application d'insuline, se continue directement avec l’épithélium pavimenteux stratifié de la peau saine des environs. Le tissu néoplasique des bords de l’ulcération disparaît complètement.

Dans les trois premiers cas que nous avons observés il restait toujours un peu de tissu cancéreux sous la cicatrice de néoformation. Mais, si on compare l’extension primitive de la lésion avec l’extension de la partie de la préparation microscopique (faite dans toute l’étendue de l’ulcération) où l’on peut observer encore du tissu cancéreux, nous sommes amenés à conclure que certainement une grande partie du tissu néoplasique est disparue. Cette disparition partielle du tissu néoplasique était bien nette dans les premiers cas, surtout l’un où la régression du tissu cancéreux à atteint les 3/5 de l'étendue totale de l’ulcération primitive.

Dans quelques autres observations, l’application locale d'insuline et la cicatrisation de l’uleère néoplasique n’ont pas été suivies de l’ablation de la région de la peau où le processus cancéreux s'était développé. Nous avons voulu étudier si, quelque temps après la cicatrisation complète, l’épithélium de néoformation de la cicatrice ne participe pas, lui aussi, du processus cancéreux, avec formation d’une nouvelle ulcération.

L'action cicatrisante des solutions d'insuline employées ne peut être attribuée à la réaction (ph) du solvant de l’insuline, puisque, par exemple, dans le cas de l’insuline Schering-Kahlbaum, ce solvant pris seul n’a aucune action, ainsi que l’a montré son application locale dans les mêmes cas qui ont été depuis cicatrisés par l’emploi de l'insuline. De même, les différentes solutions d'insuline que nous avons employées dans ces observations ont des ph différents, et toutefois l’action cicatrisante sur les cancers ulcérés de la peau a été la même.

De trois cas que nous résumons aujourd’hui comme démonstration des résultats obtenus, le premier se rapporte à un malade (inseription 4.628 de l’Institut portugais d’Oncologie) chez lequel l’application d’insuline a commencé le 25 janvier 1931. Il s'agissait d’un malade qui présentait à la paupière inférieure gauche (fig. 1) un carcinome planocellulaire (analyse 2.025 de l’Institut portugais d’Oncologie) ulcéré, irrégulièrement circulaire, de 2 centimètres de diamètre, datant de trois mois. Deux mois après le début de l’application locale d'insuline,

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toute la région primitivement occupée par l’ulcère cancéreux était cicatrisée. L'’épithélium de néoformation de la cicatrice se présentait en continuation directe avec l’épithélium de la peau voisine. Les rebords de l’ulcération primitive, qui se présentaient en relief, étaient complètement disparus. La cicatrice se présentait avec un aspect complètement lisse, tout à fait identique à celui de la peau de la paupière saine de de l’autre côté. Deux mois après la cicatrisation de cette première ulcération cancéreuse, la cicatrice correspondante se présentait encore avec le même aspect, mais 3-4 mm. en dehors de la cicatrisation primitive, deux nouvelles ulcérations s'étaient formées. Des ulcérations ont été cicatrisées aussi par l’application de l'insuline.

Aujourd'hui, six mois après cette nouvelle cicatrisation, toute la région primitivement lésée se maintient complètement cicatrisée (fig. 2).

Le deuxième cas se rapporte à un malade (inseription 5.386 de l’Institut portugais d’Oncologie) qui présentait le 23 avril 1931 un carcinome plano-cellulaire (analyse 2.444 de l’T.P.0.) ulcéré, de l’aile droite du nez, irrégulièrement cireulaire, de 1 em. 5 de diamètre, d'évolution très rapide. L'application locale d'insuline, le matin et le soir, a commencé le 3 mai 1931. Un mois et demi après le début de l’application, cette ulcération était complètement cicatrisée. Pendant l’application de l’insuline sur cette ulcération, de nouveaux ulcères s’étant rapidement formés en dehors de l’ulcère primitif, nous avons encore essayé sur ces nouvelles ulcérations la même application, ainsi que l’application de pommade d'insuline Fornet, qui nous a été aimablement offerte pour ces observations, par M. Fornet. Trois semaines plus tard, toutes les régions atteintes étaient cicatrisées. Le 25 août 1931, la cicatrisation se maintient encore parfaite.

Dans le dernier cas que nous rapportons maintenant, il s’agit d’un malade (inscription 5.958 de l’.P.0.) qui présentait le 21 juillet 1931 un cancer baso-cellulaire (analyse de l’I.P.0.) de la peau de la commissure interne de l'œil gauche et de la peau voisine de la partie correspondante du nez (fig. 3), récidive d’un cancer opéré. Le malade a commencé l’application de la pommade à l'insuline Fornet le 26 juillet 1931. Vingt jours plus tard, la cicatrisation était complète et telle elle se maintient encore. La figure 4 montre l’aspect de la cicatrice dix jours après la fin de la cicatrisation.

Les résultats que nous venons de résumer nous semblent déjà intéressants, même au point de vue pratique, mais il est encore trop tôt pour parler de guérison des cancers ulcérés de la peau par l'application locale d'insuline. À

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B) Action des rayons X après applications d’Insuline

Après avoir montré que l'insuline appliquée localement sur des cancers ulcérés de la peau, détermine la cicatrisation de l’uleère néoplasique, Gomès Da Costa a publié en collaboration, avec F. Gentil, l’observation d’une malade atteinte d’un careinome inopérable du sein, ulcéré avec lymphangite et nodules cutanés. Chez cette femme, l’empioi des rayons X après application locale de pommade à l’insuline deux fois par jour pendant plusieurs semaines, a déterminé une réaction très violente de la peau de la région et de la glande mammaire cancéreuse. Celle-ci s’est éliminée totalement sous forme d’escarre, bien que les doses de rayons X fussent assez faibles. L’auteur a interprété ce fait comme une radiosensibilisation du tissu néoplasique, provoquée par l’application locale et préalable d'insuline. Il entreprit alors une série d’expériences sur l’animal pour vérifier l’existence de cette radiosensibilisation et pour étudier les conditions qui en déterminent l’apparition ainsi que la possibilité de son application au traitement des carcinomes cutanés.

Cette étude expérimentale a été faite sur des lapins. Dans une première série d’expérience, on a épilé la peau de la région latérale et de la partie postérieure des cuisse des animaux sur une étendue de 6 em. X 3 em. Les animaux furent divisés en cinq lots. Chez les animaux du premier lot, on a frictionné la région épilée de l’une des cuisses avec la solution d'insuline Schering-Kahlbaum; la partie correspondante de l’autre cuisse a été frictionnée de la même façon, mais avec de l’eau. Les animaux du deuxième lot ont été frictionnés selon la même technique avec de la pommade à l’insuline Fornet, en conservant toujours l’autre cuisse comme témoin. Les animaux du troisième lot ont été frictionnés avec le solvant de l’insuline Schering-Kahlbaum, qui contient de l’acide chlorydrique, du dextrose et du tricresol. Les animaux du quatrième lot ont reçu une injection d'insuline à la dose quotidienne de 0,1 cc. Les cuisses ont été de même frictionnées avec de l’eau. Enfin, le cinquième lot a été conservé comme témoin. Un mois après le début de ces applications, on a soumis aux rayons X les cuisses des animaux dans les régions qui avaient été épilées. Nous avons essayé dans tous les cas des doses de rayons X différentes : 1.200, 1600, 2.400 et 3.200 r. C 80 kv 10 mA, distance du foyer-peau 30 mm., couche hémiréductive 2 mm.; aluminium sans filtre, temps respectivement : 22, 30, 30, 45 minutes et 1 heure. Dans nos conditions d’expérience, les trois premières doses se sont montrées peu actives. Tout au plus a-t-on constaté, 6 à 8 jours après l’application des rayons X sur les épilations, des desquamations furfuracées, et des pigmentations toujours légères.